Resumo bioquímica II - Metabolismo de Ácidos Nucleicos II

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Bioquímica II - Metabolismo de Ácidos Nucléicos - Pirimidinas
● No metabolismo de pirimidinas são utilizados os mesmos elementos precursores das
bases puricas, ou seja, nitrogênio vindo das proteínas (metabolismo de aminoácidos
- doado por glutamina, glutamato, aspartato e entre outros), o O2 e CO2 são vindos
pela respiração celular e vitamina B9 (ácido fólico). A diferença entre eles é que nas
purinas tem-se a formação do IMP e nas pirimidinas se forma o OMP ou
orotidilato/orotato como intermediário principal, é ele quem se liga ao PRPP e formar
o nucleotídeo pirimidínico. Depois de formado somente muda o anel para
transformar nas bases necessárias e na sua degradação ocorre a quebra do anel
liberando amônia (NH3), CO2 e aminoácidos que serão reutilizados no corpo. - o
excesso de amônia é liberado pelo corpo em forma de ureia -
● Os intermediários principais serão:
1. Nucleotídeos: Uridilato ou uridina monofosfato (UMP); Citidilato ou citidina
monofosfato (CMP); Orotidilato ou orotidina monofosfato (OMP) e Timidilato ou
timidina monofosfato (TMP)
2. Nucleosídeos: Uridina; Citidina; Orotidina e Timidina. (Obs: da uritidina até a
orotidina todos são ribonucleosídeos apenas a timidina é
desoxiribonucleosídeo).
Todos no mesmo esquema que as purinas, o nucleotídeo perde ao
fosfato e se torna nucleosídeo, este perde a ribose e se torna as bases
pirimidicas.
3. Bases pirimídicas: Uracilo; Citosina; Orotato e Timina.
As pirimidinas podem ser sintetizadas de novo, mas no caso delas a
incorporação da ribose-5-fosfato na base só ocorre após a formação da
primeira base pirimidica, que é o orotato.
● O orotato vem da carbamoil fosfato, que é o intermediário principal do ciclo da ureia,
e é formado por glutamina, aspartato, CO2, 2ATP, H2O, NAD e libera glutamato,
2ADP, 2Pi e NADH. Tudo acontece da seguinte forma: Um grupamento amino
presente no organismo (pode ter vindo de uma transaminação ou da degradação de
outras moléculas) se une ao CO2 (também já presente no organismo podendo ter
vindo da respiração celular, via das pentoses fosfatos, etc) e essa união sofre a ação
sistólica da enzima carbamoil-fosfato sintetase II que forma a carbamoil-fosfato
sintetase. A carbamoil-fosfato se une ao aspartato (Também doador de NH3) e
forma o carbamoi aspartato (sob a ação da aspartato carbamoil transferase), este
sofre uma oxiredução e se transforma em ácido orótico (orotato) e é ele quem se
une ao PRPP. O PRPP utilizado aqui tem a mesma formação que o das bases
puricas.
● O orotato + PRPP sob a ação da transferase de fosforibosilo forma o orotidilato
(primeiro nucleotídeo pirimidínico). O OMP tem uma carboxila no carbono 6 e ao
perdê-la (descarboxilação) por OH se transforma-se em uridilato (UMP), a formação
do UMP para UDP/UTP são fosforilados pelas cinases de nucleosídeos. Por uma
aminação no carbono 4 do uracilo (adição de amina vindo do glutamato) forma-se a
citidina (CTP) e por uma metilação (adição de metil advinda de uma vitamina, do
ácido fólico) no carbono 5 do UDP forma-se o timidilato (TMP).
● A timina está presente somente no DNA então precisa de estabilidade, por isso ela é
oxidada para formar a desoxirribose, quem faz isso é a redutase dos nucleosídeos
difosfatados e ela reconhece o UDP (UMP fosforilado por cinases) e reduz ele
perdendo o oxigênio e deixando o hidrogênio, a reação também é catalisada por
hormônios tireoidianos (tirodoxina). A desoxirribose perde um fosfato (passa de
2-dUDP para 2-dUMP) para ser reconhecida pela enzima sintase de timidilato e ser
transformada em TMP. (Nessa reação também entra o folato que é oxidado e doa o
metil para o TMP).
● As drogas antimetabólicas agem inibindo as enzimas e uma delas é a 5-Fluor
Uracila que inibe a síntase de timedilato formando menos bases nitrogenadas de
timina e interrompendo a síntese do DNA/RNA. Outra é a metotrexato que inibe a
redutase dihidrofolato inibindo o folato e não se tem a potenciação do timedilato para
doar a metila do TMP. (É a mais utilizada para agir contra a proliferação do câncer).
● A degradação das pirimidínicas é degradado por meio de reação de oxirredução,
cisão, clivagem, hidrólise, fosforilases e liberam CO2 que é utilizada em outras rotas
metabólicas, amônia (NH3) que vai pro metabolismo de proteínas ou reutilizada para
novos nucleotídeos e quando em excesso é excretada na forma de ureia.
● A via de salvação de nucleotídeos e bases pirimidínicas ocorre por meio do orotato
unido ao PRPP, as cinases de nucleosídeos pirimidínicos também podem salvar e a
fosforibosiltransferase salva o uracilo transformando-o em UMP.
● A doença relacionada ao metabolismo de pirimidinas é a acidúria orótica que é a
deficiência de uridina monofosfato sintetase que provoca o excesso de ácido orótico
no organismo, por causa do acumulo, gerar anemia megaloblástica, nefropatia e
entre outros. O tratamento é feito por suplementação oral.
Referências Bibliográficas
NELSON, L. David; COX, M. Michael. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 6ª
Edição. Porto Alegre: Artmed, 2014.