Resumo bioquímica II - Metabolismo de ácidos nucleicos - Purinas

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Bioquímica II - Metabolismo de ácidos nucleicos - Purinas
● Os produtos de degradação dos nucleotídeos são fosfato - é absorvido e reutilizado
em reações bioquímicas, síntese de novo e outras - monossacarídeos - reutilizados
no metabolismo de carboidratos como energia - e bases nitrogenadas - síntese de
novo degradadas em precursores e sintetizadas de compostos ricos em nitrogênio
que são excretados ou sintetizar novos nucleotídeos.
● As bases purínicas são metabolizadas em ácidos úrico e as bases pirimidinas são
transformadas em produtos solúveis: CO2, amônia (NH3) e alanina (C3H7NO2)
Todos os elementos, CO2, NH3 e C3H7NO2 são utilizados nas próximas
sínteses de novos nucleotídeos e aminoácidos. O metabolismo das bases
são rotas que se convergem, os elementos não se perdem porque são
reutilizados
As bases nitrogenadas (purinas) em excesso são transformadas em ácido
úrico, esse ác. úrico é transportado até os rins e se une a ureia, que é
produto de degradação dos aminoácidos. Mesmo que o ácido esteja presente
na urina a concentração de ureia é em maior quantidade pois as bases
nitrogenadas não costumam ser “perdidas”, elas são utilizadas em outras
cadeias metabólicas, dentre elas a degradação de aminoácidos, então, as
bases que sobram dessas cadeias é que serão transformadas em ácido
úrico.
● O metabolismo de purinas (bases no geral) envolve a produção e utilização de
energia, já que ATP, GTP e entre outros estão presentes e são necessários. O anel
das purinas (imidazólico) possui o nitrogênio vindo das proteínas (metabolismo de
aminoácidos - doado por glutamina, glutamato, aspartato e entre outros), o O2 e CO2
são vindos pela respiração celular e vitamina B9 (ácido fólico) - (o O2 vem
diretamente pelo CO2, são relacionados).
● As bases púricas derivam da hipoxantina (a hipoxantina é a base nitrogenada
reutilizada). Os nucleosídeos são os intermediários metabólicos para a formação das
bases nitrogenadas. O nucleosídeo possui a base e a ribose, tirando a ribose se
forma a base purinicas. Tudo começa com o nucleotídeo, que podem ser o IMP (ou
inosinato/inosina monofosfato), o XMP (xantinilato/xantosina monofosfato), o GMP
(guanilato/guanosina monofosfato) e o AMP (adenilato/adenosina monofosfato), se
transformando em nucleosídeo (perdendo um fosfato e ficando com a base e a
ribose), IMP se transforma em inosina; XMP -> xantosina; GMP -> guanosina e AMP
-> adenosina, o nucleosídeo perde a ribose e se transforma na base púrica, inosina
vira hipoxantina; xantosina -> xantina; guanosina -> guanina e adenosina -> adenina.
O IMP vem da via pentose-fosfato e é ele quem dá origem às outras bases, ele forma
a hipoxantina e alterando a conformação do anel dela se formam as outras bases.
● Para sintetizar o IMP precisa da via das pentoses fosfato, essa via é anaeróbia que
oxida a glicose (glicose-6-fosfato especificamente) sem necessidade de O2 e tem
como produto o CO2, 2NADPH e a ribose-5-fosfato.
● A ribose-5-fosfato é o intermediário para a síntese do 5-fosforibosil-1-pirofosfato ou
PRPP, a ribose-5-fosfato sofre uma fosforilação pela enzima sintase de PRPP, com o
recebimento de dois fosfatos pela enzima, a ribose-5-fosfato vira uma molécula com
três fosfatos e uma ribose, ou seja, se torna o PRPP. Com o PRPP pronto, outros
elementos próximos como glutamina (em forma de glutamato), alanina, nitrogênios na
região, o nucleotídeo se forma, IMP. Isso tudo ocorre no citosol da célula.
Para a formação do IMP o PRPP (trifosfatado) perde os dois fosfatos que
ganhou. Antes de tudo, o PRPP precisa desses dois fosfatos porque somente
ele sendo trifosfatado é que se ativa uma enzima chamada amidotransferase
do fosforibosil, essa enzima só reconhece ambiente trifosfatado, ou seja, o
PRPP é seu substrato.
● A formação do AMP e GMP ocorre da seguinte forma: modificação do anel. No
AMP o que ocorre é uma aminação, troca-se a dupla ligação com o oxigênio no
carbono 6 do anel por uma amina (NH2) formando o AMP, quem doa essa amina é
o aspartato que sai da reação como fumarato. Já no GMP o anel sofre uma
oxidação no carbono 2 (essa oxidação dependendo do NAD+) e se torna um
derivado xantínico, o XMP. Depois esse mesmo carbono 2 sofre uma aminação
trocando a dupla ligação com o oxigênio por uma amina que veio da glutamina,
essa sai como glutamato. (a hipoxantina está diretamente ligada à formação do
GMP porém por uma rota menos conveniente ela pode se tornar AMP).
A síntese do AMP para formar em ADP e ATP passa por acrescentação de
fosfato, essa adição são feitas por enzimas a cinase de nucleosídeos
monofosfatados (reconhecem o AMP) e a cinase de nucleosídeos
difosfatados (reconhecem substratos difosfatados)
● Na degradação o anel não é quebrado, ele é reestruturado (sem perda do anel)
para conseguir ser eliminado. Ele é alterado porque na sua forma “normal” não é
solúvel então precisa ser transformado em ácido úrico para ser eliminado na urina.
Os níveis anormais de ácido úrico no sangue podem conduzir a doenças
inflamatórias, como a gota, imunológicas, metabólicas e dano renal (pedra nos rins
e insuficiência renal). A hipoxantina pode ser reestruturada para se transformar em
ácido úrico, isso acontece por meio da ação da enzima xantina oxidase que oxida
a reação transformando em xantina e depois em ácido úrico .
O alopurinol é um fármaco análogo à xantina e hipoxantina (estrutura
semelhante) que engana a enzima xantina oxidase e inibe-a e a
formação do ácido úrico não acontece, esse é um dos tratamentos
utilizados na gota.
Os nucleotídeos de guanina geram guanosina e xantina e os de
adenina geram adenosina, inosina e hipoxantina.
● A biossíntese de novo é regulada pela ação dos seus produtos finais, ou seja,
AMP, IMP e GMP. Os nucleosídeos são salvos por cinases de nucleosídeos e as
bases são salvas por transferases de fosforibosil (PRPP re-sintetizado), essa é
uma forma do organismo de não perder metabólitos e poupar energia. Alguns
fármacos, como o 6-mercaptopurina, podem inibir a ação dessas enzimas fazendo
com que a produção das purinas diminua.
● As doenças relacionadas ao metabolismo das purinas são raras porém os
exemplos são: gota (sedimentação do ácido úrico nas articulações), síndrome de
LeschNyhan (mutação ligada ao cromossomo x e deficiência da enzima
hipoxantina guanina fosforilboxiltransferase que aumenta a produção de purinas e
alto nível de ácido úrico plasmático) e deficiência de mioadenilato desaminase.
Referências Bibliográficas
NELSON, L. David; COX, M. Michael. Princípios de Bioquímica de Lehninger. 6ª
Edição. Porto Alegre: Artmed, 2014.