Distúrbios Neoplásico do Fígado FISIOPATO II

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Distúrbios Neoplásico do Fígado 
• Neoplasias benignas: pode não estar atrelada as 
demais doenças 
• Neoplasia malignas: não são tão comuns, pois 
todos os cenários (hepatites, hipertensão portal, 
doenças de acúmulo, doenças gordurosa alcoólica 
e não alcoólica e neoplasia benignas) tem a 
capacidade de evoluir como doença precursora do 
hepatocarcinoma, porém a cirrose é um destino 
comum de todos os cenários sendo mais 
acometida que o câncer, em outras palavras “o 
paciente morre antes de conseguir evoluir para 
neoplasia maligna) 
• Todas as doenças relacionadas ao fígado têm 
como evolução a insuficiência hepática aguda (26 
dias) ou a crônica 
Neoplasias Benignas 
1. Hiperplasia Nodular Focal 
2. Hemangioma 
3. Adenoma Hepatocelular 
Hiperplasia Nodular Focal 
• 2° tumor sólido benigno hepático mais frequente 
(0,3-0,6% da população) 
• Mulheres, 3ª e 4ª décadas de vida, sem relação 
com o uso de anticoncepcional oral. 
• Assintomático, a maioria dos casos é identificado 
incidentalmente e os pacientes são submetidos a 
acompanhamento regular 
Patogênese: 
• Mutação no ANGPT1 levando ao aumento da 
angiopietina 1, que por sua vez estimula a 
proliferação de hepatócitos e consequentemente 
estimula a hiperperfusão e artérias anômalas são 
criadas aumentando o fluxo sanguíneo nos 
sinusoides – clico vicioso proliferativo 
• Aumento dessas artérias podem gerar dor e 
modificar função 
• Não existe evidências de malignização, também 
não há risco de hemorragia 
Principal importância 
• Descoberta de forma acidental 
• Distinção radiológica com adenoma hepatocelular 
e com carcinoma hepatocelular fibrolamelar (este 
pode mostrar cicatriz central) 
 
Caso clínico 
Paciente do sexo feminino, 35 anos, em pré-operatório de 
colecistectomia videolaparoscópica, realizou 
ultrassonografia de abdome que identificou lesão nodular 
hepática, também visível à laparoscopia. Encaminhada 
para atendimento ambulatorial, assintomática, sem 
alterações ao exame físico. Ressonância magnética (RM) 
de abdome com contraste mostrou formação nodular 
expansiva hipervascular hepática (9,5 x 6,7cm) no 
segmento IVA/VIII do fígado, com área central 
hipocontrastante sugestiva de cicatriz, compatível com 
HNF telangiectásica. Foi optado por conduta expectante. 
Nódulo subcapsular, bem 
demarcado com cicatriz 
estrelada central, tamanho 
grande devido a hiperplasia 
(aumento do número de 
hepatócitos) 
Hepatócitos circundados 
por septos fibrosos que 
contêm ramos de artéria 
Hiperplasia fibromuscular, 
com um estreitamento 
excêntrico ou concêntrico 
da luz. O parênquima 
entre septos é constituído 
por hepatócitos normais, 
separados por espessas 
placas sinusoidais. 
 
 
Hemangioma 
• Tumor hepático benigno primário mais comum 
• Origem: vasos sanguíneos do fígado → os 
hemangiomas cavernosos, tumores de vasos 
sanguíneos idênticos aos que ocorrem em outras 
partes – má formação de vasos sanguíneos 
• Afeta de 5% a 10% da população 
• 75% e 80% dos casos são mulheres, 3ª e 5ª 
décadas de vida - 10% podem estar relacionados 
à gravidez (modificação hormonal) ou 
contraceptivos orais 
• Achado incidental, encontrado em 1% das 
autópsias de rotina e 20% das autópsias com 
extensa investigação 
Patogênese 
• Malformações vasculares de origem congênita 
• Associado à síndrome de hiperplasia nodular focal 
múltipla 
• Nenhum risco conhecido de transformação 
maligna – único risco é seu crescimento 
exacerbado podendo gerar dor 
Caso Clínico 
Paciente do sexo feminino, 31 anos de idade, 
apresentando quadro de abdome agudo. Não havia 
histórico de doença abdominal subjacente. A paciente 
encontrava-se em uso de anticoncepcional oral. Ao exame 
físico, constatou-se abdome tenso, doloroso à palpação 
superficial e profunda nas regiões do epigástrio e 
hipocôndrio direito. A análise laboratorial revelou discreta 
redução do hematócrito (34%) e da hemoglobina (11 g/dl). 
Realizou-se ultrassonografia (US) do abdome, que 
demonstrou aumento de volume do lobo esquerdo 
hepático, com ecotextura difusamente heterogênea, à 
custa de áreas hipo e hiperecoicas mal definidas de 
permeio. Realizou-se, também, tomografia 
computadorizada (TC) de abdome, que evidenciou áreas 
hipo e hiperdensas, por vezes alcançando densidade de 40 
UH, sem realce pelo meio de contraste, interessando a 
quase totalidade do lobo hepático esquerdo, compatível 
com hematoma agudo 
 
 
 
 
 
 
Características Morfológicas 
• Significado clínico: não confundir com tumores 
metastáticos 
• Únicos (pequenos ou grandes) ou múltiplos 
• Nódulos vinhosos, bem delimitados, 
subcapsulares 
• Vasos sanguíneos permeados por traves 
colagênicas 
Caso Clínico 2 
Recém-nascido, sexo masculino, 24 dias • Trazido ao 
Serviço de Urgência por vómitos em jato não biliosos pós-
prandiais com dois dias de evolução. Pela suspeita de 
estenose hipertrófica do piloro (EHP), realizou ecografia 
 
 
abdominal que revelou alterações ecográficas compatíveis 
com EHP.US à identificou-se hepatomegalia com 
ecoestrutura heterogénea por múltiplas formações 
nodulares hipoecogénicas, dispersas por todos os lobos 
hepáticos, tendo sido colocadas as hipóteses de 
hemangioma hepático infantil, metastização hepática ou 
outro tumor primitivo. Da avaliação destaca-se: enzimas 
hepáticas, provas de coagulação, função tiroideia e alfa-
fetoproteína dentro dos valores de referência. A 
ressonância magnética abdominal revelou múltiplas 
formações hepáticas de dimensões variadas, hipointensas 
em T1 e hiperintensas em T2, com comportamento 
dinâmico hipervascular, compatíveis com hemangioma 
infantil multifocal. No 4º dia de internamento, após 
ecocardiograma e eletrocardiograma sem alterações, 
iniciou terapêutica com propranolol em dose crescente 
até 2,8 mg/Kg/dia, com boa tolerância. Ecografias às 8, 17 
e 24 semanas de tratamento com propranolol, confirmam 
hemangioma hepático multifocal em regressão 
Adenoma Hepático ou Hepatocelular 
• 3° tumor benigno hepático 
• Neoplasia benigna de hepatócitos que surge no 
fígado não cirrótico – é um benigno “in situ” 
• Mulheres em idade fértil (entre 20 e 40 anos): 
Associação com estrógenos (associação com uso 
de anticoncepcional oral) 
• Homens: anabolizantes 
• Assintomático e acidentalmente diagnosticado 
devido a exames de imagem realizados para uma 
indicação não relacionada 
• Lesões sintomáticas: dor abdominal: risco de 
ruptura e hemorragia aumenta com o tamanho 
• Potencial de malignização 
• Fatores prognósticos 
• O risco de transformação maligna é maior em: 
o Homens 
o Tumores maiores 
o Adenoma hepatocelular - β catenina (HA-
B) 
Etiopatogenia 
(1) Adenoma associado a mutações no gene HNF1α: 
que ocorrem em aproximadamente 35 a 40% dos 
adenomas, associando-se a padrão morfológico 
peculiar, com extensa esteatose. 
(2) Adenoma hepatocelular associado a mutações no 
gene da β- catenina: Mutações que levam a 
ativação da via WNT/β-catenina são vistas em a 
15% dos adenomas – via mais agressiva 
(3) Adenoma hepatocelular inflamatório: Cerca de 
50% dos adenomas são permeados por grande 
 
número de leucócitos, predominando linfócitos, 
além de acentuada dilatação dos sinusoides e 
artérias de parede espessa. Alterações na 
expressão de IL-6 são encontradas em 
aproximadamente dois terços desses casos. 
(4) Outros adenomas. Cerca de 10% dos adenomas 
hepatocelulares não exibem perfil morfológico ou 
molecular dos tipos anteriores 
Características morfológicas 
• Nódulo solitário, 
subcapsular e bem 
delimitado 
• Medindo entre 5 e 15 
cm de diâmetro. 
• Áreas de hemorragia 
são frequente 
• Nas glicogenoses são 
múltiplos 
 
 
Adenoma hepatocelular 
associada a mutação 
TCF1/HNF1α – associado 
aos fatores de risco da 
esteatose (glicogenólise) 
Imuno-histoquímica revela 
negatividade das célulasneoplásicas para L-FABP 
 
 
Adenoma hepatocelular 
associada a mutação AR β-
catenina: arquitetura 
pseudoacinar 
Hepatócitos começam a formar 
como se fosse um “acino” 
porém sem uma arquitetura 
definida - polimorfismo 
Ausência dos cordões de 
hepatócitos 
 
Adenoma 
hepatocelular 
inflamatório: 
Dilatação 
sinusoidal e 
inflamação 
 
• D e C: padrão inflamatória 
• A: padrão HNF1α 
• B: padrão β-catenina – lâmina cheia de 
pleomorfismo e atipia ficando mais perto de uma 
neoplasia maligna 
Neoplasias Malignas 
• Hepatocarcinoma 
• Colangiocarcinoma 
• Hepatoblastoma 
Hepatocarcinoma 
• Carcinoma Hepatocelular 
Incidência: 
• 5,4% de todos os cânceres 
• 30-40 anos- em quase 50% dos casos, o tumor 
aparece na ausência de cirrose. 
• Masculino (3:1 a 8:1) 
• Pacientes cirróticos (90%) 
Fatores de risco: 
• Cirrose hepática por hepatite B ou C 
• Cirrose por álcool ou por outras causas 
• Hepatite B e C – C é mais agressivo e afeta 
diretamente os hepatócitos o B é equivalente ao 
álcool em níveis epidemiológicos 
 
 
Obs: Hepatocarcinoma pode aparecer como uma massa 
sólida única ou multifocal – quanto menor e mais 
localizado (único) melhor para o tratamento 
• Em estudo recente feito no Brasil com 1.405 casos 
de CHC, a infecção crônica pelo VHC esteve 
presente em 54% dos casos, infecção pelo VHB em 
16% e etilismo em 14% dos pacientes 
 
Aflatoxinas (AFs) são um grupo de toxinas fúngicas de 
baixo peso molecular que ameaçam a segurança alimentar 
mundial ao contaminar cerca de 25% das safras mundiais. 
Entre os AFs, a aflatoxina B1 (AFB1) é o carcinógeno mais 
potente presente na natureza e é produzida 
principalmente pelo fungo filamentoso de solo 
onipresente Aspergillus flavus3. AFs são agudamente 
tóxicos, carcinogênicos, mutagênicos, teratogênicos e 
imunossupressores, e são classificados como carcinógenos 
do grupo 1 em humanos. Dos 550.000–600.000 novos 
casos de câncer de fígado em todo o mundo a cada ano, 
estima-se que 25.200–155.000 podem ser atribuídos à 
exposição à FA. Devido à sua alta toxicidade e 
carcinogenicidade, mais de 120 países estabeleceram 
limites máximos de AFs em alimentos (4 ~ 30 ppb) e 
rações (20 ~ 300 ppb) 
• Esteato hepatite, Tirosinemia, hemocromatose e 
deficiência de α - antitripsina têm forte associação 
com maior risco de CHC. 
Doença Precursora 
• Displasia não encontrada (devido ao tamanho do 
órgão) necessariamente no interior de um 
macronódulo, só pode ser identificada 
histologicamente: 
1. Displasia de grandes células: caracterizada por 
aumento do tamanho celular, pleomorfismo e 
hipercromasia nuclear, com multinucleação dos 
hepatócitos. A lesão é comum em fígados 
 
cirróticos, sendo polêmica a sua natureza pré-
neoplásica ou paraplásica (ocorre junto de 
neoplasias, mas não participa diretamente do 
processo de transformação) 
2. Displasia de Pequenas Células: que se apresenta 
como pequena expansão nodular não delimitada 
por cápsula fibrosa, constituída por hepatócitos 
pequenos com citoplasma escasso, também só 
identificada histologicamente. O fato de células 
muito parecidas entre si crescerem com aspecto 
nodular sugere proliferação de natureza clonal e, 
portanto, é mais provável que seja lesão pré-
neoplásica. 
Clínica: 
• Dor em hipocôndrio Direito 
• Emagrecimento 
• Anorexia 
• Icterícia 
• Aumento de volume do Fígado 
• Metástase em linfonodos supraclaviculares 
Outros Achados: 
• Alfa fetoproteína* (> 20ng/ml)- principalmente 
em casos malignos 
• Antigeno carcinoembrionário (CEA) 
• Alfa 1-anKtripsina 
• Ferritina 
• Glicoproteína alfa ácida 
• Alfa fetoproteína: produzida pelas células 
hepáticas imaturas do feto, seus níveis estão 
elevados logo após o nascimento, diminuindo 
progressivamente até atingir níveis da idade 
adulta por volta de um ano de idade. 
 
 
 
• Os hepatócitos ao redor da massa estão em 
processo de inflamação também devido a uma 
cirrose, hepatite que é um fator de predisposição 
• Classificada como uma massa “exofiticas” que 
consegue ir para a superfície do órgão, mas 
geralmente é fatal antes disso ocorrer 
Microscopicamente: 
Carcinoma hepatocelular 
bem diferenciado 
apresentando distorções 
de estruturas normais: 
lâminas de hepatócitos 
são marcadamente 
alargadas e estruturas 
“pseudoacinares” 
frequentes (setas) 
 
Divisão cirúrgica: Proposta por Eggel 
a) Nodular, formado por nódulos solitários ou 
múltiplos, bem delimitados 
b) Maciço, com padrão que envolve um lobo 
hepático inteiro, ou que atinge as proporções de 
um lobo. O tumor não tem limites bem definidos e 
acompanha-se de metástases intra-hepáticas 
pequenas 
c) Difuso, representado por numerosos pequenos 
focos circundados por tecido fibroso e espalhados 
por todo o fígado, sendo difícil a sua distinção com 
nódulos cirróticos. A forma nodular é a mais 
comum (65%), seguida da maciça (23%) e da 
difusa (12%). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Colangiocarcinoma 
• São adenocarcinomas que se originam dos 
colangiócitos que revestem os ductos biliares intra 
e extra-hepáticos. 
• O segundo tumor maligno primário 
• Uma neoplasia maligna da árvore biliar, ocorrendo 
nos ductos biliares dentro e fora do :gado. 
• Ele é responsável por 7,6% das mortes por câncer 
em todo o mundo e por 3% das mortes por câncer 
nos Estados Unidos 
Incidência: 
• > 50 anos 
• Homens / Hispânicos 
• Incidental 
• Icterícia por obstrução das vias biliares 
• 6 meses a 5 anos 
Etiopatogenia 
• Inflamação crônica e colestase, que 
presumivelmente promovem a ocorrência de 
mutações somáticas ou de alterações epigenéticas 
em colangiócitos 
• Infestação por vermes do fígado (particularmente 
as espécies Opisthorchis e Clonorchis) 
• Doença inflamatória crônica dos grandes ductos 
biliares, como a colangite esclerosante primária, 
hepatolitiase e doença hepática fibropolicística 
• Hepatites B e C e doenças hepáticas gordurosas 
não alcoólicas 
• Todos os fatores de risco para colangiocarcinomas 
causam colestase crônica e inflamação das vias 
biliares, o que provavelmente promove o 
aparecimento de mutações nos colangiócitos. 
• Alterações genéticas consistentes à mutações 
ativadoras nos oncogenes KRAS e BRAF e 
mutações de perda de função no gene supressor 
de tumor TP53. 
Alterações genéticas: 
• Regulação do ciclo celular; 
• Dano ao DNA e instabilidade genômica ( TP53 
,CDKN2A , CCND1 , ATM , ROBO2 , BRCA1 e 
BRAC2) 
• Amplificação MYC 
• Regulação epigenética incluindo metabolismo 
NADPH (IDH1 e IDH2 ) 
• Ubiquitinação ( BaP1 ) 
• SWI-SNF complexo ( PBRM1 , ARID1A , ARID1B , 
ARID2 , SMARCA2 , SMARCA4 e SMARCAD1) 
• Histona (des) metilação ( MLL2 , MML3 , KMT2C , 
KDM4A , KDM5D , KDM6A e KDM6B) 
• Sinalização de quinase ( KRAS , ERBB1–3 , BRAF , 
PIK3CA , PTEN , STK11 ,SMAD4 e FGFR1–3 ) 
• Desregulação imunológica (sinalização JAK – 
STAT3); 
• Fusões FGFR2 e PRKCA – PRKCB 
• Via WNT – CTNNB1 ( APC ) 
• Amplificações METLL13; 
• Sinalização Notch desregulada 
 
 
As lesões são divididas: 
• Periférico: a lesão é nodular, esbranquiçada e 
firme, podendo ser volumosa, por isso chamada 
de “tipo formador de massa”. 
• Centrais (tumor de Klatskin): costumam ser 
menores, pois causam sintomas obstrutivos mais 
rapidamente, e seu padrão de crescimento é 
tipicamente do “tipo infiltrativo periductal”. As 
lesões dos ductos biliares extra-hepáticos são em 
sua maior parte similares aos tumores centrais. 
• B, Glândulas malignas invasivas em um estroma 
reativo e esclerótico. 
• C, Invasão perineural por glândulas malignas, 
formando um padrão circular ao redor do nervo 
central retido. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Hepatoblastoma 
• Tumor hepático mais comum no início da 
infância. 
• Ele raramente ocorre acima dos 3 anos de idade. 
• sua incidência, que está aumentando, é de um a 
dois em 1 milhãode nascimentos. 
• As causas do hepatoblastoma ainda são 
desconhecidas, porém segundo relatos 
encontrados nas pesquisas relacionam essa 
doença com hepatite, maus hábitos na gestação 
como tabagismo e uso de álcool. 
• O baixo peso ao nascer, em média com o peso de 
654g, com tempo de gestação 23 a 29 semanas. 
• Síndromes Familiares (Polipose Adenomatosa 
Familiar, deficiência de Alfa1-antritripsina) 
• Tratamento para infertilidade, pré-eclâmpsia 
materna, fumo, metais pesados 
Causas de óbito: 
• Ruptura da massa neoplásica 
• Insuficiência hepática 10-20% - metástases 
linfáticas e hematogênicas (pulmões, cérebro, 
coração e ossos) 
Classificação e Estadiamento: 
• PRETEXT - grau de envolvimento anatômico e a 
ressecabilidade do tumor 
• POSTEXT - extensão da doença após a 
quimioterapia 
• Histologia 
• Presença de metástase 
• Níveis de alfafetoproteína (> 1000 ng/ml) ao 
diagnóstico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Característica Histológicas: 
• 56% - Epitelial: composto por pequenas células 
fetais poligonais ou células embrionárias menores 
formando ácinos, túbulos ou estruturas papilares 
que lembram vagamente o desenvolvimento 
hepático. 
o Fetal (bom prognóstico) 
o Embrionário 
o Pequenas células (prognóstico ruim) 
• 44% - Epitelial/Mesenquimal: componente 
osteóide e cartilaginoso 
Epitelial à composto por pequenas células fetais 
poligonais ou células embrionárias menores formando 
ácinos, túbulos ou estruturas papilares que lembram 
vagamente o desenvolvimento hepático 
 
Epitelial / Mesenquimal