Doença de Crohn e Colite Ulcerativa

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APG 13- “Era para proteger... mais prejudica”
1. Compreender a fisiopatologia e as manifestações clínicas das principais doenças intestinais autoimunes (Doença de Crohn e Colite ulcerativa).
· Definição da Doença Intestinal Inflamatória.
A doença inflamatória intestinal (DII) é um termo genérico para descrever uma condição inflamatória crônica do trato digestivo. Resultante da ativação imune inadequada da mucosa.
A doença inflamatória intestinal (DII) é composta por duas doenças principais: colite ulcerosa e doença de Crohn. A colite ulcerosa afeta o cólon, enquanto a doença de Crohn pode envolver qualquer componente do trato gastrointestinal, da boca à área perianal.
Causas:
– Motilidade anormal do intestino delgado durante o jejum, contrações exageradas depois da ingestão de alimentos gordurosos ou em resposta ao estresse;
– Hipersensibilidade dos receptores nervosos da parede intestinal à falta de oxigênio, distensão, conteúdo fecal, infecção e às alterações psicológicas;
– Níveis elevados de neurotransmissores (como a serotonina, por exemplo) no sangue e no intestino grosso;
– Infecções e processos inflamatórios;
– Depressão e ansiedade.
· Diferenciação da doença de Crohn e colite ulcerativa.
Doença de Crohn (DC) 
É uma doença inflamatória transmural e recidivante que pode acometer qualquer segmento do tubo digestório, da boca ao ânus, caracterizada por inflamação distintas descontínua dos segmentos digestivos acometidos, com formas de manifestações em cada indivíduo (luminal, penetrante ou fistulizante).É também considerada uma doença sistêmica, pois apresenta manifestações extraintestinais que podem ou não estar ligadas à atividade da doença digestiva.
A DC é considerada idiopática, pois não se identificou até o momento um agente patológico específico. Não há dúvida de que a predisposição genética e os dados epidemiológicos são mais consistentes e relacionados com doença poligênica
Colite ulcerativa  
A  colite ulcerativa é uma condição inflamatória crônica caracterizada por episódios de inflamação recidivantes e remitentes limitados à camada mucosa do cólon. Quase invariavelmente, envolve o reto, e a extensão geralmente envolve as porções mais proximais do cólon de forma contínua. Diferentes termos foram usados para descrever o grau de envolvimento :
· A proctite ulcerativa refere-se à doença limitada ao reto (dentro de 18 cm da borda anal, distal à junção retossigmóide)
· A proctosigmoidite ulcerativa refere-se à doença limitada ao reto e cólon sigmóide e não envolve o cólon descendente
· A colite do lado esquerdo é definida como uma doença que se estende além do reto, desde o cólon sigmóide e tão proximalmente quanto a flexura esplênica
· A colite extensa refere-se à doença que se estende proximal à flexura esplênica.
· A distinção entre colite ulcerativa e doença de Crohn baseia-se em grande parte na distribuição do local afetado e na expressão morfológica da doença. A colite ulcerativa é limitada ao cólon e ao reto e estende -se apenas à mucosa e à submucosa. Em contraste, a doença de Crohn, pode comprometer qualquer trecho do trato GI e é tipicamente transmural.
· Epidemiologia 
· A retocolite ulcerativa (RCU) e a doença de Crohn (DC) são doenças inflamatórias crônicas idiopáticas e heterogêneas, comuns também entre crianças e adolescentes, constituindo cerca de 25% dos casos de doença inflamatória intestinal (DII). 
· Tem havido aumento na incidência da DC, enquanto a RCU permanece estável. Explica-se este fato, pelo menos em parte, pela tendência geral do pediatra em ter alto índice de suspeição em pacientes com dor abdominal crônica, ou história familiar positiva para DII. 
· No adulto, a DC apresenta distribuição bimodal em relação à idade: maior pico entre 20 e 40 anos, e menor de 60 a 80 anos. Predisposição familiar é, sem dúvida, o fator de risco mais importante para o desenvolvimento da DC.
· Pensa-se que a Dll seja o resultado de uma inter-relação entre um ou mais fatores ambientais em indivíduos geneticamente predispostos. Estudos epidemiológicos sugerem que a DC seja mais encontrada em países industrializados e que seja rara nos em desenvolvimento.
· Foram relatadas pequenas diferenças na incidência de DII por sexo. Há uma leve predominância do sexo feminino na doença de Crohn de início na idade adulta, o que sugere que fatores hormonais podem desempenhar um papel na expressão da doença. Em contraste, pode haver uma leve predominância do sexo masculino na colite ulcerosa .
· Etiologia e fisiopatologia
A(s) causa(s) de DII permanece(m) incerta(s). No entanto, a maioria dos pesquisadores acredita que os resultados da DII resultam de uma combinação de interações errantes do hospedeiro com microbiota intestinal, disfunção epitelial intestinal e respostas imunes da mucosa aberrantes.
Predisposição genética.
 Há muito se suspeitava de que a DII tivesse bases genéticas. Os parentes de primeiro grau dos pacientes com diagnóstico de DII têm incidência 30 a 100 vezes maior desta doença.
· No caso da doença de Crohn, um estudo recente encontrou índice de concordância de 27% entre gêmeos monozigóticos e 2% nos gêmeos dizigóticos. 
· Nos pacientes com colite ulcerativa, estudos demonstraram que esse componente genético não era tão claro, embora ainda encontrado. 
*Essas relações indicam claramente que a predisposição genética desempenhe um papel importante na patogênese da DII. Entretanto, o padrão hereditário não é o mendeliano clássico e, por esta razão, a DII não pode ser atribuída a um único gene. 
· Alguns genes implicados estão reconhecidamente associados e provavelmente contribuem para o desenvolvimento dessa doença. Isso inclui as associações com os genes dos antígenos leucocitários humanos (HLA).
· Evidências crescentes também sugerem que a doença de Crohn e a colite ulcerativa estejam associadas a anormalidades graves da imunidade da mucosa. 
· Análises moleculares de ligação das famílias acometidas identificaram NOD2 (domínio de oligomerização vinculado a nucleotídeos 2) como um gene de suscetibilidade na doença de Crohn.
· O NOD2 codifica uma proteína que se liga a peptideoglicanos bacterianos intracelulares e subsequentemente ativa NF-kB. As mutações da NOD2 associadas à doença de Crohn podem reduzir a atividade desta proteína, resultando na persistência dos microrganismos intracelulares e no prolongamento das respostas imunes. 
· A identificação do gene CARD15 (Caspase recruitment domain-containing protein 15), em 2001, redirecionou a atenção para o importante papel da imunidade inata na DC. A proteína CARD15 induz apoptose e a ativação da via de sinalização do fator de transcrição nuclear kappa beta (NF -kB). O NF -kB desempenha função importante na manutenção da homeostas da mucosa e também age como mediador nas respostas específicas a patógenos.
Fatores de estilo de vida
Tabagismo  - O  tabagismo é um fator de risco para a doença de Crohn, mas não para a colite ulcerosa. Embora a base para essa dicotomia ainda não tenha sido resolvida, a nicotina e / ou os subprodutos do fumo podem afetar diretamente as respostas imunológicas da mucosa, o tônus ​​do músculo liso, a permeabilidade intestinal e a microvasculatura.
Atividade física  -  A atividade física tem sido associada a uma redução no risco de doença de Crohn, mas não de colite ulcerativa.
Fatores dietéticos  -  Dados de estudos epidemiológicos sugerem que fatores dietéticos podem desempenhar um papel no risco de desenvolver DII.
· Fibra - A alta ingestão de fibra dietética, particularmente de frutas e vegetais crucíferos, foi associada a uma redução no risco de doença de Crohn, mas não de colite ulcerativa.
· Gorduras - O aumento da ingestão alimentar de gordura total, gordura animal e ácidos graxos poliinsaturados foi correlacionado com um aumento na incidência de colite ulcerosa e doença de Crohn e recaída em pacientes com colite ulcerosa  Além disso, uma maior ingestão de ácidos graxos ômega-3 e uma menor ingestão de ácidos graxos ômega-6 foi associada a um menor risco de desenvolver a doença de Crohn· Vitamina D - Os dados sugerem que a ingestão de vitamina D está inversamente associada ao risco de doença de Crohn e que a deficiência de vitamina D é comum entre pacientes com DII.
· Apendicectomia - A relação entre apendicectomia e DII depende se o diagnóstico é doença de Crohn ou colite ulcerativa:
•Doença de Crohn - Alguns estudos sugeriram que o risco de doença de Crohn aumenta após a apendicectomia . 
•Colite ulcerativa - Os dados sugerem que a apendicectomia pode diminuir o risco de desenvolver colite ulcerosa, enquanto o mecanismo do efeito protetor é desconhecido.
Diversas observações reforçam o papel das respostas de imunidade da mucosa na patogenia de DII . Algumas dessas são: 
• As células T auxiliares são ativadas na doença de Crohn e a resposta é polarizada no tipo TH1 
• Certos polimorfismos do receptor IL-23, que está envolvido no desenvolvimento e manutenção das células TH17, conferem reduções acentuadas no risco tanto da doença de Crohn quanto da colite ulcerativa .
A microbiota possui um papel na evolução da DII é a seguinte: 
• Conforme mencionado, a ligação com o NOD2 aponta para o envolvimento de micróbios na causa da doença de Crohn 
• A presença de anticorpos contra a proteína bacteriana flagelina é mais comum em pacientes com a doença de Crohn do que nos que possuem doenças variantes associadas ao NOD2, formação 
de estreitamentos, perfuração e envolvimento do intestino delgado. Em contrapartida, os anticorpos 
antiflagelina são raros em pacientes com colite ulcerativa 
Outros fatores - Em muitos pacientes, existe aumento na permeabilidade epitelial na mucosa, o que pode favorecer estimulação da resposta imunitária. O uso de anti-inflamatórios não esteroides pode desencadear surtos de atividade da doença, provavelmente por alterações na permeabilidade da mucosa intestinal. Apendicectomia precoce está associada a menor incidência de colite 
ulcerativa. Tabagismo parece exercer papel protetor contra a colite ulcerativa, mas está associado a maior risco para doença de Crohn. 
Em síntese, o denominador comum na doença inflamatória intestinal parecem ser modificações na microbiota intestinal e alterações na barreira epitelial da mucosa, que induzem resposta 
imunitária exagerada e destrutiva, tudo isso em indivíduo geneticamente suscetível. A via efetora final é a resposta inflamatória, que promove destruição tecidual e perda da função absortiva das células epiteliais, em um ciclo vicioso. 
· As características microscópicas da doença de Crohn ativa incluem:
· Neutrófilos abundantes que se infiltram e danificam o epitélio da cripta. Aglomerações de neutrófilos dentro de uma cripta são chamados de abcesso de cripta e muitas vezes são associados à destruição da cripta. 
· A ulceração é comum na doença de Crohn e pode haver transição abrupta entre mucosa ulcerada e normal. 
· Ciclos repetidos de destruição e regeneração levam a uma distorção da arquitetura da mucosa; as criptas normalmente retas e paralelas assumem estranhas formas de ramificação e orientações incomuns em relação umas às outras.
· A metaplasia epitelial, outra consequência da lesão recidivante crônica, frequentemente assume a forma de glândulas gástricas de aparência antral (metaplasia pseudopilórica).
· A metaplasia de células de Paneth também pode ocorrer no cólon esquerdo, onde as células de Paneth normalmente estão ausentes. 
· *Essas alterações arquitetônicas e metaplásicas podem persistir mesmo quando a inflamação ativa desaparece. 
· Atrofia da mucosa, com perda de criptas, pode ocorrer após anos da doença. 
· Granulomas não caseosos , uma característica da doença de Crohn, são encontrados em aproximadamente 35% dos casos e podem surgir em áreas de doença ativa ou regiões não envolvidas em qualquer camada da parede intestinal . Granulomas também podem ser encontrados nos linfonodos mesentéricos. Granulomas cutâneos formam nódulos que são chamados (erroneamente) de doença de Crohn metastática. A ausência de granulomas não exclui o diagnóstico de doença de Crohn.
· Características histológicas da doença mucosal na colite ulcerativa são semelhantes às da doença de Crohn colônica e incluem:
· Infiltrados inflamatórios, abcessos das criptas, distorção da cripta e metaplasia epitelial. No entanto, as lesões salteadas estão ausentes e a inflamação em geral está limitada à mucosa e submucosa superficial.
· Em casos graves, a lesão da mucosa pode ser acompanhada por úlceras que se estendem mais profundamente para a submucosa, mas a muscular própria raramente é envolvida. 
· Fibrose da submucosa, atrofia da mucosa e arquitetura distorcida da mucosa permanecem como resíduos de doença curada, mas o padrão histológico também pode reverter para quase normal após remissão prolongada. 
· Granulomas não estão presentes.
.
· Manifestações clínicas 
Doença de Crohn
A evolução clínica da doença de Crohn é variável e, em muitos casos, ocorrem períodos de exacerbações e remissões com sintomas relacionados com a localização das lesões. 
· Os sinais e sintomas principais, que dependem do segmento intestinal afetado, incluem diarreia, dor abdominal, emagrecimento, distúrbios hidreletrolíticos, malestar e febre baixa. 
· Como a doença de Crohn afeta mais gravemente a camada submucosa que a mucosa, os pacientes têm menos diarreia sanguinolenta que os portadores de colite ulcerativa.
· A ulceração da pele perianal é comum, em grande parte devido à gravidade da diarreia. 
· A superfície absortiva do intestino pode ser destruída e os pacientes têm deficiências nutricionais relacionadas com o segmento intestinal especificamente afetado. 
· Quando a doença de Crohn ocorre na infância, as duas manifestações clínicas principais podem ser atraso do crescimento e desnutrição significativa. 
 As complicações da doença de Crohn incluem formação de fístulas, abscessos abdominais e obstrução intestinal. As fístulas são passagens tubulares que formam conexões entre outras áreas, inclusive bexiga, vagina, uretra e pele. As fístulas perineais que se originam do íleo são relativamente comuns. As fístulas entre segmentos do sistema digestório podem causar má absorção, síndromes de proliferação bacteriana excessiva e diarreia. Além disso, essas fístulas podem ser infectadas e resultar na formação de abscessos.
Colite ulcerativa 
Pacientes com colite ulcerosa geralmente apresentam diarreia, que pode estar associada a sangue. As evacuações são frequentes e de pequeno volume como resultado da inflamação retal. 
Os sintomas associados incluem dor abdominal em cólica, urgência, tenesmo e incontinência . Pacientes com doença principalmente distal podem ter prisão de ventre acompanhada de secreção freqüente de sangue e muco.
A gravidade dos sintomas pode variar de doença leve com quatro ou menos fezes por dia com ou sem sangue a doença grave com mais de 10 fezes por dia com cólicas intensas e sangramento contínuo.
Os pacientes podem apresentar sintomas sistêmicos, incluindo febre, fadiga e perda de peso. Os pacientes também podem ter dispneia e palpitações devido à anemia secundária à deficiência de ferro decorrente da perda de sangue, anemia de doença crônica ou anemia hemolítica autoimune. A presença e a gravidade dos sintomas sistêmicos dependem da gravidade clínica da doença intestinal. 
O exame físico costuma ser normal, especialmente em pacientes com doença leve. Pacientes com colite ulcerativa moderada a grave podem apresentar sensibilidade abdominal à palpação, febre, hipotensão, taquicardia e palidez. O exame retal pode revelar evidências de sangue. Pacientes com sintomas de diarreia prolongada podem apresentar evidência de perda de massa muscular, perda de gordura subcutânea e edema periférico devido à perda de peso e desnutrição.
 Gravidade da doença  -  A gravidade da doença é importante para orientar o manejo clínico e pode prever resultados em longo prazo. Ela pode ser medida objetivamente por meio de um índice clínico de atividade da doença. A classificação de Montreal de gravidade da colite ulcerosa é um índice que estratifica agravidade da colite ulcerosa em leve, moderada e grave com base na frequência e gravidade da diarreia e na presença de sintomas sistêmicos e anormalidades laboratoriais .
· Leve - Pacientes com doença clínica leve têm quatro ou menos fezes por dia com ou sem sangue, nenhum sinal de toxicidade sistêmica e uma velocidade de hemossedimentação (VHS) normal. Dor em cólica leve, tenesmo e períodos de constipação também são comuns, mas dor abdominal intensa, sangramento abundante, febre e perda de peso não fazem parte do espectro da doença leve.
· Moderada - Os pacientes com doença clínica moderada apresentam fezes com sangue amolecidas e freqüentes (> 4 por dia), anemia leve que não requer transfusões de sangue e dor abdominal que não é intensa. Os pacientes apresentam sinais mínimos de toxicidade sistêmica, incluindo febre baixa. A nutrição adequada geralmente é mantida e a perda de peso não está associada a doença clínica moderada.
· Grave - Os pacientes com uma apresentação clínica grave geralmente têm fezes com sangue e moles frequentes (≥6 por dia) com cólicas graves e evidência de toxicidade sistêmica, conforme demonstrado por febre (temperatura ≥37,5 ° C), taquicardia (HR ≥90 batimentos / minuto ), anemia (hemoglobina <10,5 g / dL) ou uma ESR elevada (≥30 mm / hora). Os pacientes podem apresentar rápida perda de peso.
Manisfestações extraintestinais
Hepatobiliares -> Colangite Esclerosante Primária (CEP) , tem maior incidência na colite do que na doença de Crohn. 
Dilatações + estenoses da árvore biliar
Osteoarticulares -> Artralgia; Artrite periférica (atividade); Espondilite (independente).
Dermatológicas -> Eritema nodoso (atividade); Pioderma grangrenoso (independente).
Oculares -> Uveíte (independente); Episclerite e conjuntivite (atividade).
Renais -> Litíase
Hematológica -> Hipercoagulabilidade (fenômenos tromboembólicos)
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