Doenças Inflamatórias Intestinais (DII - D. Crohn e Retocolite ulcerativa)

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DOENÇAS INTESTINAIS INFLAMATÓRIAS: 
 DOENÇA DE CROHN X RETOCOLITE ULCERATIVA 
 
 
A expressão “Doença Intestinal Inflamatória” (DII) aplica-se a duas doenças 
intestinais crônicas e idiopáticas: a Doença de Crohn (DC) e a Retocolite 
Ulcerativa (RCU). Ambas devem ser diferenciadas das demais doenças que 
também promovem inflamação dos intestinos, como infecções, diverticulite, 
apendicite, enterite por radiação, medicamentos ou toxinas, e vasculite 
intestinal. 
 
É um distúrbio na regulação da imunidade da mucosa intestinal, que justifica o 
surgimento de um processo inflamatório espontâneo provavelmente 
direcionado contra os germes da microbiota fisiológica 
DISBIOSE (proteção x danos) + REDUÇÃO DA BIODIVERSIDADE DA FLORA 
+ SUPERCRESCIMENTO DE BACTÉRIAS PATOGÊNICAS → citocinas pró-
inflamatórias → hiper-responsividade de células T na parede intestinal → 
Inflamação perpetuada 
O principal fator de risco comprovado para ambas as DII é uma história familiar 
positiva 
São descritos dois picos de incidência: entre 15-40 anos (principal) e entre 50-
80 anos. A importância da influência genética é ainda corroborada pelo fato de 
síndromes como Turner e Wiskott-Aldrich se associarem a uma incidência 
aumentada de DII 
O uso de AINEs frequentemente é relacionado com a reagudização das DII ou 
surgimento de doença refrataria 
As DII tem relação direta com a industrialização – nos países industrializados e 
mais ricos a incidência é mais alta 
 
→FATORES DE RISCO DAS DII: 
-Áreas urbanas > áreas rurais 
-Classes altas > classes baixas 
-Amamentação materna protege contra DII 
-Infecções bacterianas gastrointestinais aumentam o risco em 2-3x (Acredita-se 
que uma infecção bacteriana possa ser o gatilho para o desenvolvimento de 
RCU). 
-Dietas ricas em proteína animal, açúcar, adoçantes, óleos vegetais, 
emulsificantes, plásticos 
-HF familiar 
 
→MECANISMOS INFLAMATÓRIAS DAS DII: 
 
-Susceptibilidade genética: compartilha vários genes com outras doenças, 
como AR( TNFAIP3), Psoríase (IL23R), Espondilite anquilosante (IL23R), DM1, 
Asma, LES 
Vários grupos de genes associados com a doença → Genes que regulam 
estresse metabólica e reticulo endoplasmático → Regulam atividade secretória 
em resposta ao microbioma, a imunidade e a autofagia, além de imunidade 
adaptativa que faz a balança entre citocinas inflamatórias etc. 
-Gatilhos ambientais: Estresse psicológico (gatilho para desenvolvimento e 
para crise), cigarro (previne RCU, mas causa Crohn), AINEs, Anticoncepcionais 
(Crohn), ATB, dieta ocidental, vida na cidade em apartamento (superhigiene) 
-Resposta imune: Alterações das LTCD4, que não estão inibindo a inflamação 
intestinal, pq a produção de IL10 e IL35 ta cagada. Dai migra linfócitos B e 
macrófagos pro intestino, gerando inflamação transmural (Th1), lesão 
superficial da mucosa (Th2) e recrutamento de neutrófilos (Th17). Essa cascata 
inflamatória exacerbada é perpetuada (elas promovem fibrogenese e produção 
de colágeno, causando dano crônico). 
-Microbioma, antígenos e adjuvantes intestinais: DII causa uma resposta 
imune anormal às bactérias da microbiota nos pacientes com suscetibilidade 
genética. Causa também redução da diversidade do gênero Firmicutes e da 
população de Bacterioides, Lactobacillus, Ruminococcus e Bifidobacterium 
RCU ativa: aumento de Lactobacillus na flora, cursa com alteração das cepas 
produtas de butirato (o butirato tem ações antiinflamatórias, antioxidantes, 
anticarcinogenica – hometoase celular dos colonócitos) 
 
 
A diferenciação entre RCU e DC é feita por critérios clínicos, radiológicos, 
endoscópicos e histológicos. 
-Laboratorial: Calprotectina fecal (valores elevados nas fezes de pcts com DII 
ativa 
 
 
 
RETOCOLITE ULCERATIVA: 
 
1) A RCU é uma doença EXCLUSIVA do Cólon; 
2) A RCU é uma doença EXCLUSIVA da Mucosa; 
3) A RCU é tipicamente “ascendente” e uniforme. 
A RCU é uma doença intestinal caracterizada pelo surgimento inexplicado 
(idiopático) de lesões inflamatórias que ascendem de maneira uniforme 
(homogênea) pela mucosa do cólon – do reto até o ceco 
 
 
→EPIDEMIOLOGIA: 
-Etnicidade: Judeus > brancos não judeus > hispânicos > asiáticos 
-O Tabagismismo pode prevenir RCU 
-Anticoncepcionais não aumentam o risco 
-Apendicetomia é protetor 
-Uso de ATB no 1º ano de vida aumenta o risco 
 
 
A extensão dessas lesões pode variar: 
-40% a 50% dos pacientes a doença se restringe a mucosa do reto(proctite) ou 
atinge o sigmoide (proctosigmoidite) 
-30% a 40% dos pacientes as lesões podem se extender ate a flexura 
esplênica (colite esq.) 
-20% a 30% dos pacientes vai além da flexura esplênica (pancolite) 
 
 
 
 
→MANIFESTAÇÕES CLINICAS: 
-Diarreia invasiva (sangue, muco e pus) 
-Dor abdominal (Leves cólicas abdominais baixas) 
-Febre 
-Crescente urgência para defecar (Tenesmo - refletindo a diminuição da 
complacência do reto inflamado) 
*A intensidade e o padrão dos sintomas estão relacionados com a extensão da 
doença 
*Quando o processo está confinado ao retossigmoide, as fezes estão normais 
ou endurecidas, podendo haver constipação. Foi demonstrado que quando a 
inflamação se restringe ao lado esquerdo do cólon, ocorre um alentecimento na 
peristalse do cólon direito, o que explicaria esta constipação. 
*Se o processo for mais difuso, estendendo-se de forma proximal, as fezes 
tornam-se amolecidas, e sobrevém diarreia, cólicas intensas e tenesmo 
 
→Sintomas de acordo com a extensão: 
E1: Tenesmo, urgência, sangue fresco ou muco com sangue (com ou sem 
fezes). Também pode ter constipação por lentificação do transito intestinal 
E2/E3: Diarreia sanguinolenta, acleração do transito intestinal, dor abdominal 
vaga, febre, perda de peso, anorexia, fadiga e náusea 
 
*Megacólon tóxico: 
-Complicação muito grave – diâmetro transverso acima de 6cm, com perda das 
austrações em pacientes com crise grave de RCU 
-Sintomas de toxemia: diarreia severa, febre, sonolência, perda de peso, 
hipoalbuminemia, dor abdominal, distensão, toxemia 
-Pode ser causada por distúrbios hidroeletrolíticos e uso de opiáceos 
-50% melhora com terapia clinica, 50% precisará de colectomia de urgência 
 
 
 
→Classificação de acordo com a localização: 
 
 
 
 
 
 
 
 
→Classificação de acordo com o Grau de Atividade (Classifcação de Mayo): 
 
 
 
→DIAGNÓSTICO: 
1) Imagem (endoscopia, RX, TC, RM) 
2) Laboratorial 
3) Clínica 
4) Histologia 
Retossigmoideoscopia com biópsia (Segundo o Medcurso) 
 
1) Exame de Imagem – Endoscopia da RCU: 
-Avalia a atividade e geralmente é feita antes de iniciar o tratamento 
(Importante fazer antes, porque o tratamento é dado de acordo com a 
inflamação, e não com os sintomas) 
-O reto é comprometido em 95% das vezes, e o íleo apenas em 5% (o íleo 
pode acabar sendo acometido por refluxo de secreção do cólon através da 
válvula íleo cecal, quando ocorre pancolite – back wash ileitis) 
 
Outros exames de imagem são pouco úteis para RCU. A TC pode mostrar 
espessamento da mucosa do cólon e da densidade da parede 
Enema opaco (RX contrastado – estuda forma e função do IG) pode mostrar 
perda das haustrações do cólon 
(Perda das haustraçoes ae) 
 
 
 
 
→Grau de acometimento da mucosa: 
 
 
 
2) →Exames Laboratoriais: 
-Em doença ativa: aumento dos marcadores de fase aguda (VHS/PCR) 
-Anemia ferropriva 
-Aumento de plaquetas 
-Hipoalbuminemia 
-Calprotectina fecal 
-Leucocitose 
-Biomarcadores inflamatórios (p-ANCA presente em 70% dos pcts com RCU) 
-Considerar pesquisa de clostridium e CMV (diagnóstico diferencial das 
exacerbações) 
*na RCU de longa duração pode ocorrer displasia epitelial, que tem forte 
associação com o desenvolvimento de neoplasia maligna do cólon como 
complicação tardia 
3) Clínica da RCU: 
E1: Tenesmo, urgência, sangue fresco ou muco com sangue (com ou sem 
fezes). Também pode ter constipação por lentificação do transitointestinal 
E2/E3: Diarreia sanguinolenta, acleração do transito intestinal, dor abdominal 
vaga, febre, perda de peso, anorexia, fadiga e náusea 
 
4) Histologia da RCU: 
-Geralmente inespecífica 
-RCU: Distorção das criptas – reduzidas em números, com agregados linfoides, 
criptite 
-Pode ser feita imunohistoquimica para diagnosticar CMV 
 
→UMAS FOTO AE: 
 
 
 
 
DOENÇA DE CROHN: 
 
A doença de Crohn é também conhecida como enterite regional 
 
→EPIDEMIOLOGIA: 
-Idade de inicio: 20-40y, segundo pico 70-90y 
-Etnicidade: afro-americanos 
-Cigarro causa a doença (diferente da RCU que ele é fator protetor) 
-Anticoncepcional aumenta o risco (diferente da RCU que não aumenta) 
-Apendicectomia não protege (na RCU protege) 
-Uso de ATB no 1º ano de vida aumenta o risco 
 
 
→DIFERENÇAS DA DOENÇA DE CROHN E DA RCU: 
-A DC pode acometer qualquer parte do tubo digestivo, desde a boca até o 
ânus 
-A Doença de Crohn não afeta o TGI de forma homogênea→ alterações 
microscópicas frequentemente são encontradas a distancia das alterações 
macroscópicas 
-Na DC pode haver acometimento macroscópico em diferentes locais ao 
mesmo tempo, isto é, separados por trechos de mucosa normal (a DC se 
caracteriza por um acometimento descontínuo e focal) 
-Na DC, as alterações patológicas inflamatórias são tipicamente transmurais → 
Isso explica o espessamento da parede intestinal, com estreitamento do lúmen 
(formação de estenoses), e também explica a potencialidade para formação de 
fístulas para o mesentério e órgãos contíguos 
 
A doença de Crohn geralmente se inicia com a formação de ulceras aftosas 
(normalmente sobre a placa de peyer no ID ou sobre aglomerados linfoides no 
colon) 
 
 
Essas ulcerações aftoides podem evoluir de duas maneiras: 
1) extensão lateral de forma linear, retilínea: quando várias úlceras 
progredindo retilineamente se encontram, geralmente passam a separar 
áreas de mucosa normal, num aspecto de “pedras de calçamento” 
 
2) aprofundamento através das camadas da parede intestinal, resultando 
em fístulas para o mesentério e órgãos vizinhos 
 
Na DC os aglomerados linfoides são comuns em todas as camadas da 
mucosa, submucosa e serosa. 
Do ponto de vista macroscópico, a porção distal do íleo e o cólon ascendente 
são os mais comprometidos 
 
-10-20% dos pacientes apresentam acometimento exclusivo do cólon (colite de 
Crohn ou colite granulomatosa). 
-20% dos pacientes têm doença limitada ao intestino delgado (ileíte de Crohn, 
também chamada de “enterite regional” 
-Uma pequena porcentagem (5%) tem comprometimento predominante na 
cavidade oral (úlceras aftoides) ou mucosa gastroduodenal 
 
Uma das alterações macroscópicas mais características da DC é invasão da 
serosa por tecido adiposo 
Olhando a superfície externa de uma alça intestinal, também é possível notar a 
presença de pequenos nódulos esbranquiçados, conhecidos como “semente 
de milho”, que indicam a presença de granulomas na serosa, um achado 
específico da DC 
 
 
→MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: 
-Diarreia crônica invasiva, associada a dor abdominal 
-Sintomas gerais como febre, anorexia e perda de peso 
-Massa palpável no QID (alça intestinal edemaciada ou abscesso intestinal) 
-Doença perineal 
Evidentemente, os sintomas da DC variam em função de sua localização no 
trato gastrointestinal 
 
(90% dos casos tu alcança o local da lesão através da colonoscopia) 
 
→FENÓTIPOS DA DOENÇA DE CROHN: 
Três fenótipos principais: Estenosante (obstruções), Penetrante (fístulas) e 
Inflamatório. Pode ser perianal também 
 
→Doença de Crohn Estenosante: 
-Estágios inicias: edema da parede do intestino e espasmos → causam 
sintomas intermitentes e dor após alimentação 
-Evolução: estenoses fibróticas → Sintomas mais graves e persistentes 
No início tem diarreia, depois passa a ter constipação por causa da estenose 
que causa oclusão crônica do intestino 
Mesmo nos estágios inicias podem ocorrer episódios de oclusão causados pela 
inflamação e espasmo ou por alimentos mal dieridos e medicamentos (ex: 
Mesalazina) 
 
 
→Doença de Crohn Penetrante: 
-Inflamação severa da região ileocecal pode causar espessamento local, 
microperfurações e formar fístulas com o intestino, pele ou bexiga – ou mesmo 
abscesso mesentérico 
-Fístulas enterovesicais: disúria, ITU de repetição, pneumatúria ou fecalúria 
-Fístulas enterocutaneas: sair merda por cicatrizes cirúrgicas 
-Fístulas enterovaginais: dispareunia, secreção vaginal fedendo. Raras – 
quando ocorre geralmente é em quem já fez histerectomia 
 
→Doença de Crohn Inflamatória (Jejunoileíte): 
-Doença inflamatória extensa: pode causar redução da capacidade digestiva e 
de absorção, causando esteatorréia e mal-absorção, oque gera deficiências 
nutricionais (anemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, coagulopatias por falta 
de vitamina K, nefrolitíase 
Pode ser necessário repor os nutrientes em déficit, como ferro EV, vitamina D, 
cálcio, vitamina B12, zinco 
-3 possíveis causas para a diarréia: proliferação bacteriana exacerbada no ID, 
diarreia por ácidos biliares ou intestino tão inflamado que não absorve a água. 
 
 
→Doença de Crohn Perianal / Colite: 
-Colite isolada: febre baixa, mal-estar, diarreia, cólicas, sangramento. Pode 
causar megacólon tóxico, mas é raro 
-Pode ocorrer estenoses, gerando obstrução do cólon 
-Doença perianal: incontinência, estenoses anais, fístulas anais, abscessos 
periretais 
Nem todos os pacientes com fístulas perianais vão apresentar inflamação 
detectável na colonoscopia 
 
 
 
→DIAGNÓSTICO DA DOENÇA DE CROHN: 
 
1) Imagem (endoscopia, RX, TC, RM) 
2) Laboratorial 
3) Clínica 
4) Histologia 
Retossigmoideoscopia com biópsia (Segundo o Medcurso) 
 
1) Endoscopia da Doença de Crohn: 
-Geralmente não acomete o reto 
-Lesões: úlceras aftoides, fístulas, lesões salteadas como pedras de 
calçamento 
-Colonoscopia permite exame e biópsia dessas lesões, estenoses e do íleo 
terminal 
-A EDA permite analisar o TGI alto 
As estenoses podem ser dilatadas com balões 
Cápsula endoscópica permite analisar mucosa do intestino delgado (considerar 
risco de possível retenção da capsula) 
 
 
 
Exames de Imagem: 
-Entero TC/RM: permite avaliar captação de contraste da mucosa, 
espessamentos, inflamações (é a primeira linha para diagnóstico de DC de 
intestino delgado e complicações_ 
-TC de rotina: serve para complicações extraintestinais 
-RM pelve: pode ser usada para avaliar lesões pélvicas, como abscessos e 
fístulas anais 
 
2) Laboratorial: 
-Em doença ativa: aumento dos marcadores de fase aguda (VHS/PCR) 
-Anemia ferropriva 
-Aumento de plaquetas 
-Hipoalbuminemia 
-Calprotectina fecal 
-Leucocitose 
-Considerar pesquisa de Clostridium e CMV – diagnóstico diferencial e 
exacerbações 
 
3) Clínica da Doença de Crohn: Depende do fenótipo. Ta la em cima n vou 
escrever dnv 
 
 
4) Histologia da Doença de Crohn: 
-Geralmente inespecífica 
-DC: Ulcerações aftóides, com abscessos crípticos focais, granulomas não-
caseosos 
-Pode ser feita imunohistoquímica para diagnosticar CMV 
 
 
 
 
 
 
→UMAS FOTOS AE: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
→MANIFESTAÇÕES EXTRAINTESTINAIS: 
-Artrite 
-Estomatite aftosa 
-Uveite 
-Eritema nodoso 
-Espondilite anquilosante 
-Psoríase 
-Pioderma gangrenoso 
-Hidradenite supurtiva 
-CEP 
-Osteoporose 
-Colelitiase 
-Nefrolitiase 
-Anemia 
-Depressao 
-Ansiedade 
-TEP/TVP 
 
 
 
 
 
-Artrite: 
São soro negativas (ausência de fator reumatoide) 
Mais comum: espondiloartrite, seguido de espondilite anquilosante – dor lombar 
inflamatória 
Pode também ser periférica artrite reumatoide like – artrite simétrica não 
deformante 
 
-Colangite esclerosante primária: 
Dilatações e estenoses da arvore biliar intra e extra-hepática 
Mais presente na RCU 
Exames: CPRE (padrão ouro, porem invasivo), CPRM 
Aumenta risco de CCR em 5x e colangiocarcinomaem 160-1500x 
 
 
 
 
→TRATAMENTO: 
Como se tratam de patologias idiopáticas, não existe uma terapia específica, 
haja vista que não conhecemos sua exata etiologia 
O objetivo do tratamento é: resolução do sangramento retal e sem diarreia, 
resolução dos sintomas clínicos de inflamação e cicatrização das ulcerações 
-Sintomas clínicos: avaliar a cada 3 meses até a resolução, depois a cada 6 
meses 
-Cicatrização das ulceras: avaliar a cada 3-6 mses 
 
O Step Up é usado nos casos mais leves 
 
O Step Down é usados nos casos mais graves 
 
As principais drogas úteis para o controle geral do processo inflamatório 
associado a essas doenças são: 
1) derivados do ácido 5-aminosalicílico (5-ASA): 
-Induzem remissão e manutenção na RCU. No Crohn tem papel limitado 
-Bloqueiam TNF e IL1 localmente 
-Liberada no cólon 
-Oral + tópico é superior do que somente oral ou somente tópico para RCU 
E1/E2 
-Supositório: RCU E1 (chega até o reto proximal) 
-Enema: RCU E2 (chega até a flexura esplênica) 
-EA: NIA com 5ASA oral, diarreia paradoxal com sulfassalazina oral 
 
2) glicocorticoides: 
-Muito eficazes na crise aguda e para alivio de sintomas. Ruins a longo prazo 
-Iniciar com dose moderada e ir reduizindo gradativamente 
-EA: DM, obesidade, osteoporese, HAS, infecções, aumenta risco de 
complicações cirúrgicas 
 
3) imunomoduladores: 
-Tiopurinas (azatioprina-RCU + DC, ou metotrexato-DC) 
-Resposta lenta, usado para manutenção 
-EA: dor epigástrica e vômitos, pancitopenia, infecções, linfoma (tiopurinas), 
fibrose hepática (MTX) 
 
4) agentes “biológicos”: 
Biológico: Anti TNF: 
-RCU: cortiço-dependente, colite aguda severa 
-DC: cortiço dependente, marcadores de gravidade (doença extensa, 
envolvimento do duodeno, doença anorretal, jovens com risco de retardo no 
crescimento por uso de corticoide) 
-Principais: Infliximab e Adalimumabe 
-Combo: Tiopurina + Anti TNF é melhor que monoterapia 
-EA: linfoma, psoríase, TBC, infecções 
 
 
 
Biológico: Anti Integrina: 
-Ação mais lenta 
-Aprovado para RCU 
-Não precisa combo 
-EA: poucos. Mais seguro que os Anti TNF 
 
Biológico: Anti IL12/23: 
-Aprovado: Ustekinumab 
-Ação rápida para DC e RCU 
-Não precisa combo 
-EA: poucos. Mais seguro que os Anti TNF 
 
Pequena molécula: Inibidor JAK1: 
-Aprovado: Tofacitinib oral 
-Rápido e potente – usado para RCU grave 
-EA: TEP, dislipidemia, herpes zoster 
 
DAQUI PRA BAIXO NÃO TEVE NA AULA 
→Tratamento Especifico: 
Proctite ulcerativa leve: clisteres e supositórios de 5-ASA, budesonida ou 
hidrocortisona. Após a remissão, fazer a manutenção com salicilatos orais. 
Proctosigmoidite: mesalazina ou corticóides tópicos com associação de um 
aminossalicilato oral. Em casos graves, faz-se necessário o uso do corticóide 
sistêmico oral. 
Colites extensas: 
LEVES: usa-se um aminossalicilato oral associado a um 5-ASA para 
manutenção. 
 GRAVES: necessitam de internação, sendo indicado corticóides endovenosos. 
Quando há sinais de doença transmural (febre, taquicardia, leucocitose e 
anemia), há a necessidade de antibióticos de largo espectro, tendo preferência 
o Metronidazol associado a um aminoglicosídeo. 
Se não houver melhora, após 5 a 7 dias, pode-se fazer uso de ciclosporina EV. 
Se houver dilatação colônica, deve-se fazer uma intervenção cirúrgica de 
urgência. Manutenção: aminossalicilatos. 
 
 
 
 
COLITE PSEUDOMEMBRANOSA: BACTÉRIA C. DIFFICILE 
É uma inflamação do cólon que acontece quando, em determinadas 
circunstâncias, uma bactéria (Clostridium difficile) lesiona o intestino grosso por 
meio de sua TOXINA levando à diarreia e ao surgimento de placas 
esbranquiçadas no interior do cólon. 
Portadores de Doença Inflamatória Intestinal (DII): predisposição a infecções 
graves e recorrentes pelo Clostridium difficile; altos índices de 
morbimortalidade (logo, é importante o tratamento precoce) 
 
 
Diagnóstico → exame de fezes para a toxina de C. difficile. 
Tratamento da doença LEVE → Metronidazol 500mg, VO, TID, 10-14dias 
Tratamento da doença GRAVE → Metronidazol oral e, algumas vezes, 
Vancomicina ou Fidaxomicina. 
Tratamento alternativo: transplante de microbiota fecal 
A recidiva é comum: tratar novamente com antibióticos e considerar transplante 
de microbiota fecal (TMF) em caso de recidivas refratárias e graves. 
 
 
→COMPLICAÇÕES DAS DOENÇAS INFLAMATORIAS INTESTINAIS: 
 
→Sangramento: 
A pesquisa de sangue oculto é geralmente positiva em pacientes com DC, mas 
sangramentos macroscópicos (hematoquezia) são muito mais frequentes na 
RCU do que na DC 
 
→Peritonite: 
O megacólon tóxico ocorre quando a inflamação compromete a camada 
muscular, levando à perda de seu tônus intrínseco → Todo o cólon (ou 
segmentos dele) pode se dilatar 
 
 
 
 
→Estenoses: 
As estenoses costumam resultar do comprometimento repetitivo e grave dos 
planos profundos da parede intestinal e, por isso são mais comuns na DC. 
 
 
→Fistulas: 
As fístulas transmurais são típicas da DC e podem resultar em massas 
inflamatórias e abscessos 
 
 
→Cancer: 
A DC também pode aumentar a incidência de adenocarcinoma intestinal, e os 
mesmos fatores de risco estão envolvidos (extensão e duração), embora esta 
relação não seja tão evidente como ocorre com a RCU. 
 
→Diagnostico: Ileocolonoscopia com biopsia 
 
 
→Diagnosticos diferenciais: 
-Sindrome do Colon Irritavel 
-Infecçao entérica 
-Apendicite 
-Hemorroida 
-Carcinoma de Colon 
-Linfoma intestinal