Câncer de próstata

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TUTORIA 2
MÓDULO PROLIFERAÇÃO CELULAR
OBJETIVOS:
- Descrever a epidemiologia, fisiopatologia, quadro clínico, diagnóstico e diagnóstico
diferencial( HPB e prostatite) do câncer de próstata.
Conceito
A próstata é uma glândula, um órgão firme de consistência fibroelástica, que pesa cerca de
20 gramas e apresenta diâmetros máximos de 44 mm.Faz parte do sistema reprodutor
masculino, localizada na parte baixa do abdômen, se situa abaixo da bexiga e à frente do
reto; envolve a porção inicial da uretra, tubo pelo qual a urina armazenada na bexiga é
eliminada.
Localizada na pelve masculina, a próstata é responsável pela produção de
aproximadamente 30% dos fluidos constituintes do sêmen ou esperma, apresenta caráter
protetor, além de conferir nutrição fundamental para a sobrevivência dos espermatozóides.
Ela possui:
➔ Base: Fica em contato com a superfície inferior da bexiga.
➔ Ápice: Fica voltado para baixo.
➔ Face posterior : Fica separada do reto pela fáscia retovesical.
➔ Face anterior : Fica dorsalmente à sínfise púbica.
➔ Faces ínfero-laterais: são recobertas pelas porções anteriores dos levantadores
do ânus.
A próstata é fixada pelos ligamentos puboprostáticos que ligam a face anterior da próstata
ao osso pube. A próstata possui um lobo médio (entre a uretra e os ductos ejaculatórios);
lobos laterais direito e esquerdo, posterior e anterior( essa divisão em lobos so é precisa no
período embrionário). A próstata é dividida em zona de transição, zona central e periférica.
Vasos e nervos: As artérias para a próstata são provenientes da ilíaca interna: artérias
pudenda interna, vesical inferior e retal média. As veias formam o plexo prostático que
recebe a veia dorsal do pênis e drena para as veias ilíacas internas . Essas veias possuem
conexão com veias do sistema vertebral o que é de grande importância em situaçõe s de
metástase . Os nervos são aqueles que inervam do plexo pélvico.
Histologicamente
A próstata é um conjunto de 30 a 50 glândulas tubuloalveolares ramificadas que envolvem
uma porção da uretra chamada uretra prostática.A próstata normal contém glândulas com
duas camadas de células: uma camada de célula basal plana e uma sobrejacente de célula
secretora colunar. Apresenta dois tipos glandulares, tubuloacinosas compostas e
ramificadas que possuem um epitélio cubóide alto ou pseudoestratificado colunar, cuja
secreção tem como principal função manter a viabilidade dos espermatozóides, contendo
enzimas, prostaglandinas, cálcio, zinco, ácido cítrico, fosfatase ácida, albumina e de
antígeno específico da próstata (PSA)..
Um estroma fibromuscular cerca as glândulas. A próstata é envolvida por uma cápsula
fibroelástica rica em músculo liso. Septos dessa cápsula penetram a glândula e a dividem
em lóbulos, que não são facilmente percebidos em um adulto. As glândulas produzem
secreção e a armazenam para expulsá-la durante a ejaculação. Da mesma maneira como
a vesícula seminal, a estrutura e a função da próstata são reguladas por testosterona.
A próstata tem três zonas distintas:
# a zona central- (cerca de 25% do volume da glândula) as glândulas internas ou
periuretrais a definem, essas contém ácinos relativamente grandes delimitados por um
epitélio colunar baixo. A disposição com que os ductos dessa região desembocam na
uretra parece torná-los relativamente livres do refluxo urinário intraprostático, ao contrário
daqueles da região periférica;
# a zona de transição- (cerca de 5% a 10% da glândula) os ductos desembocam na uretra,
próximos aos da zona central.
# a zona periférica- as glândulas externas ou prostáticas propriamente ditas a definem,
essas caracterizam-se por pequenos espaços acinares delimitados por um epitélio
colunar secretor, rodeado por um estroma muscular rico em fibras lisas que, durante a
ejaculação, auxiliam o esvaziamento das secreções prostáticas na uretra. (cerca de 70% da
glândula); seus ductos desembocam na uretra prostática.
Pequenos corpos esféricos formados por glicoproteínas, medindo 0,2 a 2 mm de diâmetro e
frequentemente calcificados, são frequentemente observados no lúmen de glândulas da
próstata de adultos. Eles são chamados concreções prostáticas ou corpora amylacea. Sua
quantidade aumenta com a idade, porém seu significado não é conhecido.
A hiperplasia prostática benigna: compromete a zona de transição da próstata e ela
geralmente é maior que no câncer de próstata. Nesse caso há dificuldade de urinar e há
também aumento da próstata.
Câncer de próstata: acomete a zona central e periférica -essa entre 70-80%- da próstata.
Não possui sintomas claros, mas pode levar à constipação, mas quando já está muito
grande .A partir dos 40 anos devem ser feitos o exame de toque retal e o exame de sangue
para avaliar o PSA (antígeno prostático específico). Se este estiver acima de 4 há suspeitas
de câncer de próstata.
Embriologia
A próstata está presente estruturalmente desde a décima segunda semana de vida
intra-uterina e permanece rudimentar até a adolescência, quando inicia . seu
desenvolvimento. A partir dessa época, seu crescimento é contínuo e dependente de um
https://pt.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1lcio
https://pt.wikipedia.org/wiki/Zinco
https://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_c%C3%ADtrico
https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Fosfatase_%C3%A1cida&action=edit&redlink=1
https://pt.wikipedia.org/wiki/Albumina
sistema regulatório complexo, com participação dos andrógenos durante os processos de
morfogênese, citodiferenciação, proliferação e produção de secreções específicas.
Epidemiologia
-O câncer de próstata é o segundo mais comum entre os homens no Brasil (atrás apenas
do câncer de pele não-melanoma).
-É o sexto tipo de câncer mais comum no mundo e o mais prevalente em homens,
representa aproximadamente 10% do total de cânceres.
-A taxa de incidência do CP é cerca de seis vezes maior nos países desenvolvidos em
comparação aos países em desenvolvimento.
No Brasil, como em outros países do mundo, o perfil de morbimortalidade por câncer de
próstata também tem se alterado nas últimas décadas. Segundo o Instituto Nacional do
Câncer – INCA, o número de casos novos estimados para o Brasil em 2005 era de 46.330.
Este valor corresponde a um risco estimado de 51 casos novos a cada 100 mil homens,
sendo o tipo de câncer mais freqüente em todas as regiões do país.
O risco estimado é de 69/100.000 no Sul, 63/ 100.000 no Sudeste, 46/100.000 no
Centro-Oeste, 34/100.000 no Nordeste e 20/100.000 no Norte. De acordo com a Sociedade
Brasileira de Urologia - SBU , um em cada seis homens com idade acima de 45 anos pode
ter a doença sem que nem sequer saiba disso.
O aumento nas taxas de incidência pode ser parcialmente justificado pela evolução dos
métodos diagnósticos, melhoria na qualidade dos sistemas de informação do país e
aumento na expectativa de vida do brasileiro.
Ainda segundo dados do INCA , o número de casos novos diagnosticados de câncer de
próstata no mundo é de aproximadamente 543 mil casos por ano, representando 15,3% de
todos os casos incidentes de câncer em países desenvolvidos e 4,3 % dos casos em países
em desenvolvimento.
O câncer de próstata é o tipo de neoplasia mais prevalente em homens, com estimativa de
1,5 milhão com diagnóstico nos últimos anos. É, também, considerado o câncer da terceira
idade, uma vez que cerca de três quartos dos casos no mundo ocorrem a partir dos 65
anos.
A mortalidade por câncer de próstata é relativamente baixa, o que em parte reflete seu bom
prognóstico. Nos países desenvolvidos, a sobrevida média estimada em cinco anos é de
64%, enquanto que para países em desenvolvimento, a sobrevida média é de 41%. A
média mundial é de 58% .
Segundo o Sistema Nacional de Auditoria, órgão do Ministério da Saúde , no quadro da
saúde pública brasileira, o câncer de próstata é um dos grandes problemas. Esse tipo de
câncer já é duas vezes mais freqüente do que o câncer de mama.
Fisiopatologia
-De acordo com o envelhecimento do homem a tendência é que a próstata aumente de
tamanho, dessa forma, o fluxo urinário se torna maislento e mais difícil de sair a partir dos
50 anos de idade; devido à compressão da uretra que dificulta a passagem da urina, o jato
urinário se torna gradativamente fino e fraco
Produção androgênica
Os andrógenos desempenham um importante papel durante a diferenciação e o
desenvolvimento da próstata normal mas são também responsáveis pela iniciação e pela
manutenção da hiperplasia benigna e do câncer prostático. Esses hormônios, produzidos
principalmente nos testículos, exercem seu efeito biológico na próstata atravessando a
membrana plasmática das células por difusão e ligando-se a receptores intracelulares.
Essa união é responsável pela dimerização e transporte do complexo hormônio-receptor e
pela indução da transcrição de genes alvo. Os produtos resultantes da transcrição incluem
fatores de crescimento, além de seus receptores e outras proteínas tecido-específicas
relacionadas com o desenvolvimento e diferenciação da glândula
Desses andrógenos, 95% correspondem à testosterona (TT) produzida nas células de
Leydig dos testículos, por estimulação do hormônio luteinizante (LH) da hipófise que, por
sua vez, é regulado pelo hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) do hipotálamo. Os
outros 5% de andrógenos são sintetizados nas adrenais sob a ação do hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH) da hipófise, que é regulado pelo GnRH, e liberados
principalmente na forma de androstenediona, que é perifericamente convertida em
testosterona. A prolactina - essa tem efeito mitogênico direto adicional sobre as células
epiteliais da próstata - e o hormônio de crescimento (GH) também estimulam a produção de
andrógenos tanto nos testículos como nas adrenais.
A principal enzima da biossíntese da TT é a 17a-hidroxilase/C17, 20 liase, que converte, por
hidroxilação e clivagem da cadeia lateral, a pregnenolona e a progesterona em
deidroepiandrosterona e androstenediona, depois transformadas em androstenediol e
testosterona, respectivamente, pela ação da 17b-hidroxiesteróide desidrogenase
(17b-OHSD). O androstenediol, pela ação da 3b-hidroxiesteróide desidrogenase
(3b-OHSD), também é convertido em testosterona que é liberada na circulação sangüínea e
liga-se à albumina. Somente 5% deste esteróide permanece livre no plasma e
biologicamente ativo.
O mecanismo de ação dos andrógenos sobre a próstata constitui uma seqüência
integrada de eventos. Inicialmente, a TT atravessa a membrana plasmática das células por
interação hidrofóbica com os fosfolipídios e é metabolizada no núcleo em diidrotestosterona
(DHT) através de uma reação catalisada pela enzima 5a-redutase presente no envoltório
nuclear . A DHT, um andrógeno mais potente que a TT e o principal hormônio trófico da
próstata, liga-se com grande afinidade a receptores androgênicos (AR), uma proteína
nuclear que é expressa na maioria das células prostáticas, incluindo as epiteliais e as do
estroma.
Embora a TT também possua a capacidade de ligar-se a tais receptores, seu papel parece
ser secundário ao da DHT, uma vez que não ocorre o desenvolvimento da glândula em
homens portadores de deficiência da enzima 5a-redutase. O complexo DHT-receptor
modula a expressão de vários genes através de sua ligação com seqüências consenso no
genoma chamadas elementos que respondem ao hormônios (HREs). Essas estruturas são
formadas por centenas de pares de base e, geralmente, estão situadas nas regiões
promotoras ou de enhancers.. O AR, após sua ligação à DHT, exibe seus dois zinc fingers,
que facilitam sua associação aos HREs . Isso permite a sua dimerização e a conseqüente
estabilidade necessária para o processo de transcrição gênica.
Os genes sob controle do DHT-AR codificam várias proteínas, inclusive alguns fatores de
crescimento importantes, que foram identificados como estimuladores potenciais da
proliferação celular prostática. Entre eles estão os fatores de crescimento epidérmico e de
fibroblastos (EGF e EGF), o semelhante à insulina (IGF-I e II), o transformante b (TGFb), o
derivado de plaqueta (PDGF) e o de queratinócitos (KGF). Os sinais mitogênicos
intrácrinos( forma especializada de comunicação autócrina. É quando o mediador não chega a
ser secretado da célula, não havendo exteriorização do mesmo), autócrinos(o mediador
químico é secretado também no LEC (Líquido Extracelular) da vizinhança do tecido, porém este
atua nas própria célula que o produziu) e parácrinos( o mediador químico é secretado na
vizinhança do tecido, e assim, atua em células vizinhas diferentes da produtora, mas sem
chegar a circulação.) são iniciados pela ligação desses fatores aos domínios externos dos
seus receptores presentes na membrana celular, o que estimula a atividade de tirosina
quinase situada no domínio intracelular do receptor e inicia uma cascata de sinais até o
núcleo. Esses sinais regulam a transcrição de genes específicos, tais como do antígeno
específico da próstata (PSA), ou de protoncogenes, como o C-MTC, C-FOS ou C-JUN, que
codificam proteínas envolvidas no processo normal de proliferação celular.
Além das cascatas de sinais desencadeados pelos andrógenos e pelos fatores de
crescimento, outras substâncias também participam dos processos de desenvolvimento e
diferenciação da próstata. Por exemplo, as células neuroendócrinas, presentes na glândula,
contêm grânulos secretores com substâncias da família das cromograninas e das proteínas
semelhantes ao hormônio da paratireóide, além de serotonina, somatostatina, bombesina e
calcitonina que possuem atividades semelhantes às dos fatores de crescimento.
Vários experimentos têm sugerido que a transformação de uma célula tumoral
hormônio-dependente para um estágio de independência hormonal pode não envolver
alterações no gene do receptor. A ativação de protoncogenes ou a inativação de genes
supressores de tumor seriam as responsáveis pela proliferação celular mesmo na ausência
de esteróides.
Realmente, a introdução do oncogene RAS ativado em células da linhagem LNCaP é
suficiente para fazer a sua conversão para a condição andrógeno-independente. Outras
linhagens celulares hormônio-independentes possuem mutações no gene supressor de
tumor RB1 e tumores em estágios avançados mostram alterações no gene TP53, que está
envolvido no controle do ciclo celular e na apoptose. Esses achados mostram que a
situação é complexa e ilustra bem que a tumorigênese na próstata deve compreender
múltiplos eventos responsáveis por vantagens proliferativas em ambientes internos
diferentes.
Entre esses mecanismos envolvidos no desenvolvimento das células normais e
neoplásicas da próstata e na progressão tumoral dessa glândula, estão os sinais
desencadeados pelos fatores de crescimento e pelo receptor de andrógenos, as alterações
que aumentam ou tornam a atividade desse receptor independente do estímulo hormonal e
as variações no número de repetições das seqüências de trinucleotídeos CAG e GGC no
seu gene, que estão inversamente relacionadas com sua atividade transcricional nas
células prostáticas - O estudo de Irvine et al em três grupos raciais diferentes mostrou uma
predominância de alelos CAG pequenos nos negros americanos, que possuem um risco
aumentado de desenvolver essa doença, tamanhos intermediários em homens brancos de
origem não hispânica e número baixo de repetições em asiáticos, que manifestam as
freqüências mais baixas desse tipo de neoplasia.
Histologia próstata alterada
O infiltrado linfo-histiocitário nos cortes histológicos de HBP são muito heterogêneo em
termos de grau e distribuição,possuindo dois padrões: intersticial difuso (com células
isoladas localizado entre fibroblastos, miofibroblastos e células músculos lisos) e nodular
(em que as células formaram agregados densos com tendência a formar nódulos e folículos
sem centros germinativos).
Nódulos mixóides foram identificados na lâmina própria imediatamente subjacente ao
mucosa uretral, na profundidade do esfíncter periuretral e dentro do tecido fibromuscular
internodular. Essas Lesões mixóides são micronódulos, às vezes com bordas nítidas, mas
às vezes mal definidos Eles consistemem uma matriz mixoide dentro da qual as células
podem ser reconhecidas. Possuem uma matriz mixoida dentro da qual pode reconhecer
células fusuformes do estroma em forma de fuso que expressa vimentina, mas não actina
do músculo liso ou desmina. Em todos os nódulos foi identificado infiltrado inflamatório
mononuclear intersticial difuso com distribuição uniforme . Essas células mostraram
positividade imuno-histoquímica para marcadores de linfócitos T (CD3) ou B (CD20) em um
proporção similar.
Quadro clínico
O câncer da próstata (CP) pode apresentar evolução silenciosa inicialmente; os pacientes
podem não apresentar sintomas ou, apresentarem sintomas parecidos aos do tumor
benigno da próstata.
-Durante a fase avançada pode apresentar sintomas como: dor óssea, sintomas urinários e
insuficiência renal em casos de infecção generalizada.
Diagnóstico
-O toque retal e a dosagem do antígeno prostático específico (PSA) são os principais
métodos de identificação de alteração na próstata; posteriormente a biópsia e o estudo
histopatológico são indicados para a definição do diagnóstico do paciente
-Os principais métodos diagnósticos para a identificação ou rastreamento do CP são a
realização do exame de toque digital da glândula, dosagem do antígeno prostático
específico (PSA), ultrassonografia transretal, biópsia e estudo histopatológico.
-O toque retal juntamente com a dosagem do PSA pode demonstrar indícios da
enfermidade, sendo assim indicada a realização de uma ultrassonografia pélvica, ou
prostática transretal; os resultados indicarão se há ou não a necessidade da realização de
uma biópsia prostática transretal.
- A biópsia é aconselhada quando os níveis de PSA ultrapassam 4 ng/mL. Porém, o
diagnóstico só é feito após a confirmação por meio de estudo histopatológico realizado com
a amostra de tecido obtida pela biópsia prostática.
 Exame clínico - toque retal
O exame clínico de toque digital da glândula prostática juntamente com o PSA é realizado
principalmente para o rastreamento do câncer de próstata.
-A principal função do toque retal:
Avaliar o tamanho, a forma e a consistência da próstata, no intuito de
identificar a presença de nódulos.
- Este exame apresenta limitações, pois só é possível a palpação das porções posterior e
lateral da próstata.
-O toque prostático (TP) é sempre recomendável, principalmente para homens acima dos
50 anos, sendo que para os homens com histórico familiar de câncer de próstata antes dos
60 anos a recomendação é realizar o exame de toque a partir dos 45 anos.
- Além do câncer de próstata é possível identificar outros problemas através do TP, sendo
mais sensível em homens que apresentam algum sintoma.
 Antígeno prostático específico (PSA)
-Antígeno Prostático Específico (PSA) é uma proteína produzida pela próstata e excretada
no fluido seminal, presente em concentrações muito baixas na circulação do homem
saudável. Ele é uma serinoprotease cuja função é clivar e liquefazer o coágulo seminal
formado depois da ejaculação
-O exame de PSA possui alta sensibilidade e baixa especificidade, sendo indicada a
realização do toque retal em paralelo
-O aumento dos índices de PSA no soro pode estar relacionado com patologias como
prostatite, hiperplasia benígna (HPB), e câncer de próstata. Fatores como trauma prostático,
uretral, e infecção da próstata também podem elevar os níveis de PSA no soro. Alguns
outros fatores também são responsáveis pela elevação do PSA: Hemodiálise, Biópsia
prostática (Só altera o PSA livre), Ejaculação, Massagem prostática, Ressecção prostática,
Retenção urinária, Ultrassonografia (US) transretal.
-Ao entrar na corrente sanguínea o PSA pode permanecer em sua forma livre ou se ligar a
uma proteína, entretanto o PSA livre não apresenta função proteolítica, sendo inativo
eventualmente no epitélio prostático. O PSA produzido por células malignas não é inativo,
podendo se ligar a proteínas e ser mensurada; dessa forma pacientes com CP apresentam
índices menores de PSA livre. O PSA total apresenta como limite 4 ng/mL, quando o PSA
total estiver acima de 10 ng/ml há indicação para biópsia.
Diagnóstico diferencial ???? exames de urinia e sangue ureia, creatinina olhar mais
sobre a prostaite e HBP
A prostatite é uma inflamação da próstata que provoca um crescimento anormal da
glândula, causando dor, desconforto e impedindo a passagem da urina. A maioria dos casos
de prostatite tem relação com infecções bacterianas; porém, também podem ser causados
por vírus, fungos e outros agentes.
Existem dois tipos principais: a prostatite aguda (causada por uma infecção bacteriana) e a
prostatite crônica (que ocorre naturalmente, com a idade). na prostatite, o caráter da
próstata é mais macio e esponjoso. O tratamento da prostatite deve ser prolongada para
não existir uma prostatite cronica, até porque a ação dos antibióticos é mais dificil de atingir
esse local.
Segundo BACELAR, 2015 a hiperplasia benigna da próstata (HBP) ou hiperplasia
prostática benigna (HPB) é uma condição médica caracterizada pelo aumento benigno da
próstata, que normalmente se inicia em homens com mais de 40 anos.
Do ponto de vista histológico, a HBP caracteriza-se pela hiperplasia das células do estroma
e do epitélio da glândula prostática, resultando no aumento volumétrico desta e na
possibilidade de interferência no fluxo normal de urina causada pela compressão da uretra
prostática e pelo relaxamento inadequado do colo vesical.
Relembrando…..
A hiperplasia prostática benigna: compromete a zona de transição da próstata e ela
geralmente é maior que o câncer de próstata. Nesse caso há dificuldade de urinar e há
também aumento da próstata.
Câncer de próstata: acomete a zona central e periférica -essa entre 70-80%- da próstata.
Não possui sintomas claros, mas pode levar à constipação, mas quando já está muito
grande .A partir dos 40 anos devem ser feitos o exame de toque retal e o exame de sangue
para avaliar o PSA (antígeno prostático específico). Se este estiver acima de 4 há suspeitas
de câncer de próstata.
Diferente da hiperplasia prostática benigna,onde a multiplicação celular tem maior controle,
no carcinoma as células se multiplicam sem nenhum controle começando a invadir o
estroma e tecido conectivo, se estendendo às glândulas seminais. Ao romper a cápsula
pode invadir diversos tecidos por via linfática podendo atingir os pulmões.
Biópsia -PSA acima de 10ng/mL
A biópsia da próstata é indicada ao constatar que o nível de PSA do paciente está muito
elevado. Essa alteração pode apontar presença de adenocarcinoma, sendo que nódulos de
hiperplasia benigna, infecção, cálculos ou infartos prostáticos, podem provocar alterações
encontradas no toque retal ou PSA e simular a presença de câncer local. A realização de
biópsia prostática pode acompanhar de resultados falso-negativos em 10% a 22% dos
casos. Isso exige que, nos pacientes com indícios significativos de câncer e biópsia
negativa, o procedimento seja repetido precocemente.
Estudo histopatológico
O diagnóstico feito por estudo histopatológico do tecido obtido pela biópsia da próstata é
indicado quando há anormalidades no toque retal e/ou na dosagem do PSA. O relatório
anatomopatológico deve conter a graduação histológica do sistema de Gleason, que
determina a tendência de disseminação e taxa de crescimento do tumor. No sistema de
Gleason as células do câncer são comparadas às células prostáticas normais. Quanto mais
diferentes das células normais forem as células do câncer, mais agressivo será o tumor e
mais rápida sua disseminação.
-Os tumores são classificados de 1 a 5, sendo grau 1 o mais bem diferenciado e grau 5, o
mais indiferenciado. O escore final de Gleason é resultado da soma dos graus do padrão
primário (predominante) e secundário (segundo grau histológico mais comum). Assim, as
neoplasias mais bem diferenciadas seriam escore 2 (1+1) e as mais indiferenciadas 10
(5+5). Tumores com escores 2 a 4 são bem diferenciados, os de 5 a 7 são moderadamente
diferenciados e os de 8 a 10 são tumores indiferenciados.-CARACTERIZAR A CLASSIFICAÇÃO DE GLEASON
O diagnóstico feito por estudo histopatológico do tecido obtido pela biópsia da próstata é
indicado quando há anormalidades no toque retal e/ou na dosagem do PSA. O relatório
anatomopatológico deve conter a graduação histológica do sistema de Gleason, que
determina a tendência de disseminação e taxa de crescimento do tumor. No sistema de
Gleason as células do câncer são comparadas às células prostáticas normais. Quanto mais
diferentes das células normais forem as células do câncer, mais agressivo será o tumor e
mais rápida sua disseminação.
-Os tumores são classificados de 1 a 5, sendo grau 1 o mais bem diferenciado e grau 5, o
mais indiferenciado. O escore final de Gleason é resultado da soma dos graus do padrão
primário (predominante) e secundário (segundo grau histológico mais comum). Assim, as
neoplasias mais bem diferenciadas seriam escore 2 (1+1) e as mais indiferenciadas 10
(5+5). Tumores com escores 2 a 4 são bem diferenciados, os de 5 a 7 são moderadamente
diferenciados e os de 8 a 10 são tumores indiferenciados.
#Cálculo
O escore de Gleason varia de 2 a 10. Um escore de 2 está associado com o melhor
prognóstico, enquanto o escore de 10 com o pior. O escore final é uma combinação de dois
escores diferentes, que variam cada um de 1 a 5. Os escores de Gleason estão associados
com as seguintes características:
· Grau 1 - A próstata cancerosa se parece muito com o tecido normal. As glândulas
são pequenas, bem-formadas e muito próximas.
· Grau 2 - O tecido ainda possui glândulas bem formadas, mas elas são maiores e
possuem mais tecido entre cada uma.
· Grau 3- O tecido ainda possui glândulas reconhecíveis, mas as células são mais
escuras. Em uma magnificação maior, algumas destas células deixaram as
glândulas e estão começando a invadir o tecido circundante.
· Grau 4 - O tecido possui poucas glândulas reconhecíveis. Muitas células estão
invadindo o tecido circundante.
· Grau 5 - O tecido não possui glândulas reconhecíveis.
Um patologista examina a amostra da biópsia e fornece um escore baseado em dois
padrões.
https://pt.wikipedia.org/wiki/Magnifica%C3%A7%C3%A3o
https://pt.wikipedia.org/wiki/Patologista
O primeiro chamado de grau primário, representa a maior parte do tumor (deve ser maior
que 50% do padrão total observado). O segundo - grau secundário - está relacionado com
a minoria do tumor (deve ser menos que 50%, mas no mínimo 5% do padrão total do câncer
observado). Estes escores são então somados para se obter o escore final de Gleason. Por
exemplo, uma amostra de próstata pode exibir dois padrões diferentes, a um é atribuído o
número 2 e ao outro é atribuído o número 3. O escore final de Gleason neste caso seria 5.
Dessa forma se pode classificar em:
· Pontuação 4 ou menor (G1):Células bem diferenciadas, bom prognóstico, pouco
risco de complicações. Pode ser um achado acidental em uma cirurgia para remover
parte da hiperplasia benigna de próstata. Acompanhar anualmente.
· Pontuação 5 a 7 (G2):Células moderadamente diferenciadas, prognóstico menos
previsível. O paciente pode-se decidir se quer remover a próstata para evitar
complicações ou não.
· Pontuação 8 ou maior (G3):Células muito irregulares, invasor, câncer de alto grau.
Mau prognóstico por maior risco de complicações e metástases, a próstata deve ser
removida.
- CITAR O TRATAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA.
Tratamento
-O tratamento adequado contra o câncer de próstata deve ser individualizado para cada
paciente e leva em conta o estágio do tumor, idade, tamanho da próstata, grau histológico,
comorbidades, expectativa de vida, anseios do paciente e recursos técnicos disponíveis. Os
pacientes são então classificados em baixo, médio e alto risco para o desenvolvimento do
câncer de próstata de acordo com dados da biópsia, PSA, escore de Gleason.
-Tratamento do carcinoma localizado da próstata (T1-T2)
O tratamento da doença localizada pode-se dar através da cirurgia radical, radioterapia, e
observação vigilante, que é uma opção frente à doença localizada, devendo ser empregue
em pacientes acima de 75 anos, com tumores de baixo grau histológico e expectativa de
vida limitada. A cirurgia prostatovesiculectomia radical (PTR) é o procedimento padrão-ouro
para o tratamento de câncer da próstata localizado.
A radioterapia externa (RXT) é uma ótima opção para o tratamento da doença localizada e
pode ser indicada para pacientes que tenham contra-indicação à cirurgia.
Tratamento da doença localmente avançada (T3-T4)
https://pt.wikipedia.org/wiki/Hiperplasia_benigna_de_pr%C3%B3stata
Na doença localmente avançada o tratamento monoterápico é geralmente ineficaz. As
melhores opções de tratamento incluem a combinação do bloqueio hormonal e cirurgia
radical; radioterapia externa ou cirurgia radical seguida de radioterapia. O bloqueio
androgênico intermitente (BAI) tem sido utilizado para pacientes em bom estado geral, com
doença metastásica mínima, que apresentam queda satisfatória do PSA após seis meses
de tratamento e que se encontram assintomáticos. A terapia indicada no escape hormonal
inclui o uso de glicocorticoides, cetoconazol e quimioterapia com mitroxantona e taxanes.
Tratamento do câncer disseminado (T3-T4-N-M)
A terapêutica endócrina representa, ainda, o único método eficiente e objetivo para se deter
a evolução do câncer da próstata em suas fases mais avançadas. A testosterona estimula a
função e a proliferação de células prostáticas, de modo que a intervenção reduz os níveis
séricos inibindo a divisão das células, produzindo regressão tumoral. Sob o ponto de vista
clínico, a supressão da atividade androgênica pode ser realizada de diferentes formas :
orquiectomia bilateral; supressão da liberação hipotalâmica ou hipofisária de LH e FSH,
através de estrógenos ou análogos de LHRH; bloqueio da ação periférica da testosterona
através dos anti-androgênicos; bloqueio da síntese de testosterona pela ciproterona.
Embora seja atribuída a estas modalidades a mesma eficiência terapêutica, a vivência
clínica tem mostrado que a orquiectomia e a estrogenoterapia são as alternativas mais
eficazes. Os análogos do LHRH apresentam eficiência um pouco menor e os
antiandrogênicos periféricos são os menos utilizados sob o ponto de vista clínico.
-ENTENDER O ESTADIAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA
Quanto ao comportamento biológico, a neoplasia é classificada nos seguintes tipos:
Adenocarcinoma cínico. É o que dá manifestações locais, e levanta suspeita da sua
existência por achados clínicos. Se não for tratado, evolui com infiltração local e
metástases, podendo levar o paciente à morte.
Adenocarcinoma latente. Também chamado dormente ou indolente, é um
adenocarcinoma apenas histológico que não evolui necessariamente para carcinoma clínico
ou, mais provavelmente, evolui de modo muito mais lento do que este. Pode ser encontrado
incidentalmente em autópsia, RTU ou prostatectomia aberta para tratamento de HNP e em
biópsias por agulha. Por ser o adenocarcinoma latente muito pequeno, o paciente não tem
manifestações clínicas. Esta forma peculiar de neoplasia é quase exclusiva da próstata. O
adenocarcinoma latente é muito mais frequente do que o adenocarcinoma clínico.
Adenocarcinoma oculto. Corresponde ao adenocarcinoma clínico cujas manifestações
decorrem das metástases e não do crescimento local da neoplasia. O adenocarcinoma
oculto não é o mesmo que adenocarcinoma latente (este é assintomático).
Estadiamento clínico
Além da graduação histológica, o estadiamento clínico da neoplasia, tanto para fins de
prognóstico como de tratamento, tem enorme importância prática. De maneira simplificada,
na próstata o sistema TNM (T refere-se a tumor; N, a metástases linfonodais, e M, a
metástases a distância) consiste em:
Estádio T1. É o câncer histológico encontrado incidentalmente em: (1) material de
autópsias; (2) exame histopatológico de amostras retiradas cirurgicamente (RTU ou
prostatectomia aberta) para tratamento de HNP; (3) biópsias por agulha de indivíduos
avaliados para esclarecimento de PSAelevado. O grande desafio nesse estádio (câncer
histológico) é prever quais casos permanecerão como carcinoma latente e quais evoluirão
para carcinoma clínico. Os critérios empregados para se fazer essa distinção são de
probabilidade, não existindo ainda parâmetros seguros para se prever a evolução de um
determinado paciente em particular.
Estádio T2. Corresponde ao carcinoma clínico ainda confinado à próstata. Apresenta-se,
em geral, como nódulo endurecido ao toque retal e, à ultrassonografia, corresponde a uma
área de hipoecogenicidade.
Estádio T3. Trata-se do carcinoma clínico que se estende para fora da glândula ou se
infiltra em órgãos vizinhos, como assoalho da bexiga e/ou vesículas seminais.
-COMPREENDER OS FATORES DE RISCO RELACIONADOS COM O C.P
Fatores de risco para câncer de próstata são, na maioria, desconhecidos e inevitáveis. Os
dois fatores que apresentam certo consenso entre as fontes no que ser refere ao aumento
do risco de desenvolvimento do câncer de próstata são a idade e história familiar. A grande
maioria dos casos ocorre em homens com idade superior a 50 anos e naqueles com história
de pai ou irmão com câncer de próstata. Sobre a história familiar como fator de risco, os
riscos aumentam de 2,2 vezes quando um parente de 1º grau (pai ou irmão) é acometido
pelo problema, de 4,9 vezes quando dois parentes de 1º grau são portadores do tumor e de
10,9 vezes quando três parentes de 1º grau têm a doença. Nos casos de histórico familiar,
recomenda-se que os homens façam exames preventivos a partir dos 40 anos.
-Os principais fatores de risco para o desenvolvimento da doença estão relacionados à
presença de testosterona e a idade, uma vez que tanto a incidência como a mortalidade
aumentam significativamente após os 50 anos.
-Homens cujos parentes diretos são portadores de CP tem risco aumentado de desenvolver
a doença.
-Hereditariedade é a presença de genes envolvidos no adenocarcinoma familiar, por
exemplo, o HPC1 (Hereditary Prostate Cancer 1) protooncogene encontrado no braço longo
do cromossomo 1 relacionado ao câncer de próstata familiar.
-A exposição ao cádmio – mineral que se encontra em quantidades mínimas na fumaça do
cigarro e nas pilhas alcalinas – também é apontada como um possível fator de risco para o
câncer de próstata. Uma explicação talvez seja a de que o cádmio de certa forma opõe-se
ao zinco, um elemento necessário a muitas das atividades do nosso corpo – e já se
constatou que a próstata de pacientes com câncer nesse órgão tem níveis de zinco
menores do que os de outros homens.
Prevenção( último objetivo)
- EXPLICAR COMO SE DA A EVOLUÇÃO DO CÂNCER DE PRÓSTATA(METÁSTASE)
As metástases são implantes secundários de um tumor, as quais são descontínuas com o
tumor primário e localizadas em tecidos remotos. Mais do que qualquer outro atributo, a
propriedade da metástase identifica uma neoplasia como maligna. Entretanto, nem todos os
cânceres têm capacidade equivalente de se metastatizar. Em um extremo, estão os
carcinomas de células basais da pele e a maioria dos tumores primários do sistema nervoso
central, que têm alta invasividade local, mas raramente se metastatizam. No outro extremo
estão os sarcomas osteogênicos (ósseos), que normalmente se metastatizam para os
pulmões no momento da descoberta inicial.
Aproximadamente 30% dos pacientes com tumores sólidos recém-diagnosticados
(excluindo outros cânceres além dos melanomas) se apresentam com metástases
clinicamente evidentes. Cerca de 20% adicionais iniciais têm metástases ocultas
(escondidas) no momento do diagnóstico.
Em geral, quanto mais anaplásica e maior a neoplasia primária, mais provável será a
disseminação metastática, mas, como na maioria das regras, há exceções. Sabe-se que
alguns cânceres extremamente pequenos metastatizam-se; por outro lado, algumas lesões
de aparência ameaçadora podem não fazer isso. A disseminação prejudica muito e pode
obstar a possibilidade de cura da doença; assim, obviamente, junto com a prevenção do
câncer, nenhum progresso seria de maior benefício aos pacientes do que a prevenção das
metástases.
As neoplasias malignas disseminam-se por uma de três vias: (1) semeadura nas cavidades
corporais, (2) disseminação linfática ou (3) disseminação hematogênica. A disseminação
por semeadura ocorre quando as neoplasias invadem uma cavidade corporal natural. Esse
modo de disseminação é particularmente característico dos cânceres de ovário, que muitas
vezes cobrem amplamente as superfícies peritoneais. Literalmente, os implantes podem
comprometer todas as superfícies peritoneais e, ainda assim, não invadir os tecidos
subjacentes. Há aqui uma situação em que a capacidade de se reimplantar em outra parte
parece ser distinta da capacidade de invadir. As neoplasias do sistema nervoso central,
como o meduloblastoma ou o ependimoma, podem penetrar nos ventrículos cerebrais e ser
transportadas pelo líquido cefalorraquidiano para se reimplantar nas superfícies meníngeas,
dentro do cérebro ou na medula espinhal.
A disseminação linfática é mais típica dos carcinomas, enquanto a disseminação
hematogênica é favorecida pelos sarcomas. Há numerosas interconexões, contudo, entre
os sistemas linfático e vascular; assim, todas as formas de câncer podem se disseminar
através de um ou ambos os sistemas. O padrão de envolvimento do linfonodo depende
principalmente do local da neoplasia primária e das vias naturais de drenagem linfática
local. Os carcinomas pulmonares que surgem nas passagens respiratórias metastatizam-se
primeiro para os linfonodos bronquiais regionais e depois para os linfonodos
traqueobronquiais e hilares. O carcinoma da mama surge normalmente no quadrante
externo superior e dissemina-se primeiramente para os linfonodos axilares. Entretanto, as
lesões mamárias mediais podem drenar através da parede torácica para os nodos ao longo
da artéria mamária interna. Em seguida, em ambos os casos, os linfonodos
supraclaviculares e infraclaviculares podem ser semeados. Em alguns casos, as células
cancerosas parecem atravessar os canais linfáticos dentro dos linfonodos imediatamente
próximos para serem capturadas em linfonodos subsequentes, produzindo as chamadas
metástases saltadas. As células podem atravessar todos os linfonodos, alcançando
finalmente o compartimento vascular por meio do ducto torácico.
Um “linfonodo-sentinela” é o primeiro linfonodo regional que recebe o fluxo linfático de um
tumor primário. Pode ser identificado por injeção de corantes azuis ou radiotraçadores
próximos do tumor. A biópsia do linfonodo-sentinela permite a determinação da extensão da
disseminação do tumor e pode ser usada para planejar o tratamento.
Note-se que, embora o aumento de tamanho dos linfonodos próximos de uma neoplasia
primária deva causar preocupações quanto à disseminação metastática, nem sempre
implica envolvimento canceroso. Os produtos necróticos da neoplasia e os antígenos
tumorais com frequência evocam respostas imunológicas nos linfonodos, como a
hiperplasia dos folículos (linfadenite) e a proliferação de macrófagos nos seios
subcapsulares (histiocitose sinusal). Assim, é necessária a verificação histopatológica do
tumor dentro de um linfonodo aumentado de tamanho.
A disseminação hematogênica é a via favorecida para os sarcomas, mas os carcinomas
também a utilizam. Como seria de esperar, as artérias são penetradas menos prontamente
que as veias. Com a invasão venosa, as células sanguíneas seguem o fluxo venoso
drenando o local da neoplasia, com as células tumorais frequentemente parando no
primeiro leito capilar que encontram. Como a drenagem de toda a área portal flui para o
fígado e todos os fluxos sanguíneos cavais fluem para os pulmões, o fígado e os pulmões
são os locais secundários envolvidos com mais frequência na disseminação hematogênica.
Os cânceres que surgem próximos da coluna vertebral quase sempre embolizam-se através
do plexo paravertebral; essa via provavelmente está envolvida nas frequentes metástases
vertebrais dos carcinomas da tireoide e da próstata.
Certoscarcinomas têm propensão a crescer dentro das veias. O carcinoma de células
renais muitas vezes invade a veia renal para crescer de maneira serpenteante até a veia
cava inferior, alcançando algumas vezes o lado direito do coração. Os carcinomas
hepatocelulares geralmente penetram radículas portais e hepáticas para crescer dentro
delas nos principais canais venosos. Notavelmente, tal crescimento intravenoso pode não
ser acompanhado por disseminação ampla.
Muitas observações sugerem que a localização anatômica de uma neoplasia e sua
drenagem venosa não podem explicar totalmente as distribuições sistêmicas das
metástases. Por exemplo, os carcinomas broncogênicos tendem a envolver as suprarrenais
e o cérebro, e os neuroblastomas disseminam-se para o fígado e para os ossos. Por outro
lado, músculos esqueléticos, embora ricos em capilares, raramente são o local de depósitos
secundários. A base molecular de tal residência tecido-específica das células tumorais é
discutida posteriormente.
Capacidade de Invadir e Metastatizar
A disseminação de tumores é um processo complexo que envolve uma série de etapas
sequencias chamadas de cascata de invasão-metástase. Essas etapas consistem em
invasão local, intravasamento nos vasos sanguíneos e vasos linfáticos, trânsito na
vasculatura, saída dos vasos, formação de micrometástases e crescimento de
micrometástases em tumores macroscópicos. Previsivelmente, essa sequência de etapas
pode ser interrompida em qualquer estádio, por fatores relacionados ao hospedeiro ou ao
tumor. Para fins de discussão, a cascata metastática pode ser subdividida em duas fases:
(1) invasão da MEC e (2) disseminação vascular e realojamento das células tumorais.
Invasão da Matriz Extracelular (MEC)
Como é bem reconhecido, os tecidos humanos são organizados em uma série de
compartimentos separados por dois tipos de MEC: membrana basal e tecido conectivo
intersticial. Embora organizado de maneira diferente, cada tipo de MEC é composto por
colágenos, glicoproteínas e proteoglicanos. As células tumorais devem interagir com a MEC
em vários estádios na cascata metastática. Um carcinoma deve primeiramente romper a
membrana basal, depois atravessar o tecido conjuntivo intersticial e finalmente ganhar
acesso à circulação penetrando a membrana basal vascular. Esse ciclo se repete quando
êmbolos das células tumorais extravasam em um local distante. Portanto, para
metastatizar-se, uma célula tumoral deve atravessar várias membranas basais diferentes,
assim como negociar seu trajeto por, pelo menos, duas matrizes intersticiais. A invasão da
MEC é um processo ativo que requer quatro etapas:
• A primeira etapa na cascata metastática é o afrouxamento das células tumorais.
Como mencionado anteriormente, as E-caderinas agem como colas intercelulares, e suas
porções citoplasmáticas ligam-se à b-catenina. Moléculas adjacentes de E-caderina
mantêm as células juntas; além disso, como discutido anteriormente, a E-caderina pode
transmitir sinais anti crescimento pelo sequestro de b-catenina. A função da E-caderina se
perde em quase todos os cânceres epiteliais, seja por inativação mutacional de genes da
E-caderina, seja pela ativação dos genes da b -catenina ou pela expressão inadequada dos
fatores de transcrição SNAIL e TWIST, que suprimem a expressão de E-caderina.
• A segunda etapa na invasão é a degradação local da membrana basal e do tecido
conjuntivo intersticial. As células tumorais podem secretar enzimas proteolíticas por si
mesmas ou induzir as células estromais (p. ex., fibroblastos e células inflamatórias) a
elaborar proteases. Múltiplas famílias diferentes de proteases, como a matriz de catepsina
D metaloproteinases (MMPs) e o ativador do plasminogênio uroquinase, estão implicadas
na invasão das células tumorais. As MMPs regulam a invasão não apenas por
remodelamento de componentes insolúveis da membrana basal e matriz intersticial, mas
também pela liberação dos fatores de crescimento sequestrados da MEC. De fato, os
produtos de clivagem de colágeno e proteoglicanos também têm efeitos quimiotáticos,
angiogênicos e promotores do crescimento. Por exemplo, MMP-9 é uma gelatinase que
cliva o colágeno tipo IV das membranas basal epitelial e vascular, além de estimular a
liberação de VEGF dos polos sequestrados da MEC. Os tumores benignos de mama, cólon
e estômago mostram pouca atividade da colagenase tipo IV, enquanto suas contrapartes
malignas superexpressam essa enzima. Concomitantemente, os níveis de inibidores de
metaloproteinases estão reduzidos, de modo que a balança se inclina muito para a
degradação tecidual. De fato, refere-se à superexpressão de MMPs e de outras proteases
em muitos tumores.
• A terceira etapa envolve alterações na fixação das células tumorais às proteínas da
MEC. As células epiteliais normais têm receptores, como as integrinas, para laminina e
colágenos da membrana que são polarizados em sua superfície basal; esses receptores
ajudam a manter as células em um estado diferenciado em repouso. A perda de adesão nas
células normais leva à indução da apoptose, enquanto não surpreende que células tumorais
sejam resistentes a essa forma de morte celular. Além disso, a própria matriz é modificada
de maneira a promover invasão e metástase. Por exemplo, a clivagem das proteínas da
membrana basal, colágeno IV e laminina, por MMP-2 ou MMP-9, gera novos sítios que se
ligam aos receptores nas células tumorais e estimulam a migração.
• A locomoção é a etapa final da invasão, propelindo as células tumorais através das
membranas basais degradadas e zonas de proteólise da matriz. A migração é um processo
complexo de múltiplas etapas, envolvendo muitas famílias de receptores e proteínas
sinalizadoras que eventualmente invadem o citoesqueleto de actina. Esse movimento
parece ser potencializado e direcionado por citocinas derivadas das células, como os
fatores de motilidade autócrina. Além disso, os produtos de clivagem dos componentes da
matriz (p. ex., colágeno, laminina) e alguns fatores de crescimento (p. ex., fatores de
crescimento semelhantes à insulina I e II) têm atividade quimiotática para células tumorais.
As células estromais também produzem efetores parácrinos da motilidade celular, como o
fator de crescimento do hepatócito/fator de dispersão (HGF/SCF), que se liga aos
receptores nas células tumorais. As concentrações de HGF/SCF estão elevadas nas
margens avançadas do glioblastoma multiforme, um tumor cerebral altamente invasivo,
apoiando o seu papel na motilidade.
Mais recentemente, tornou-se claro que as células estromais que circundam as células
tumorais não apresentam simplesmente uma barreira estática para as células tumorais
atravessar, mas constituem um ambiente variável, e as células estromais podem promover
ou prevenir a tumorigênese. As células estromais que interagem com os tumores incluem as
células imunes inatas e adaptativas (discutidas posteriormente), assim como os fibroblastos.
Uma variedade de estudos demostrou que fibroblastos associados a tumor mostram
expressão alterada dos genes codificadores das moléculas de MEC, proteases, inibidores
da protease e vários fatores de crescimento. Assim, as células tumorais vivem em um meio
complexo e sempre modificado, composto por MEC, fatores de crescimento, fibroblastos e
células imunes, com significativa comunicação entre todos os componentes. Os tumores
mais bem-sucedidos podem ser aqueles capazes de cooptar e adaptar esse ambiente aos
seus próprios fins nefastos.
Disseminação Vascular e Realojamento de Células Tumorais
Quando em circulação, as células tumorais são vulneráveis à destruição pelas células
imunes do hospedeiro (discutidas posteriormente). Na circulação sanguínea, algumas
células tumorais formam êmbolos por agregação e adesão aos leucócitos circulantes,
particularmente plaquetas; a agregação das células tumorais proporciona, portanto, alguma
proteção contra as células efetoras antitumorais do hospedeiro. A maior parte das células
tumorais, porém, circula como células únicas. O extravasamento das célulastumorais ou de
êmbolos tumorais envolve a adesão ao endotélio vascular, seguida pela saída através da
membrana basal dentro do parênquima do órgão por meio de mecanismos semelhantes
àqueles envolvidos na invasão.
O local de extravasamento e a distribuição das metástases no órgão geralmente podem ser
previstos pela localização do tumor primário e sua drenagem vascular ou linfática. Muitos
tumores metastatizam-se para o órgão que apresenta o primeiro leito capilar que encontram
após entrar na circulação. Em muitos casos, porém, as vias naturais de drenagem não
explicam a distribuição das metástases. Como se ressaltou anteriormente, alguns tumores
(p. ex., cânceres de pulmão) tendem a envolver as suprarrenais com muita frequência, mas
quase nunca se disseminam para o músculo esquelético. Tal tropismo do órgão pode se
relacionar aos seguintes mecanismos:
• A expressão das moléculas de adesão pelas células tumorais, cujos ligantes se
expressam de preferência no endotélio dos órgãos-alvo.
• A expressão de quimiocinas e seus receptores. Como é discutido no Capítulo 2, as
quimiocinas participam do movimento direcionado (quimiotaxia) dos leucócitos, e parece
que as células cancerosas usam truques semelhantes no realojamento em tecidos
específicos. As células do câncer de mama humano expressam alto nível dos receptores de
quimiocina CXCR4 e CCR7. Os ligantes para esses receptores (isto é, quimiocinas CXCL12
e CCL21) estão altamente expressos apenas naqueles órgãos para os quais as células do
câncer de mama se metastatizaram. Com base nessa observação, especula-se que o
bloqueio dos receptores da quimiocina pode limitar as metástases.
• Depois que alcançam um alvo, as células tumorais devem ser capazes de colonizar
o local. Os fatores que regulam a colonização não são completamente conhecidos.
Entretanto, sabe-se que, após extravasamento, as células tumorais são dependentes de um
estroma receptivo para crescimento. Portanto, em alguns casos, o tecido-alvo pode ser um
ambiente não permissivo — região desfavorável, por assim dizer, ao crescimento de
semeaduras tumorais. Por exemplo, embora bem vascularizados, os músculos esqueléticos
raramente são o local de metástases.
Apesar da “habilidade” de escapar de seus locais de origem, as células tumorais são
bastante ineficientes em colonizar órgãos distantes. Milhões de células tumorais são
descartadas diariamente, mesmo as dos pequenos tumores. Essas células podem ser
detectadas na circulação sanguínea e em pequenos focos na medula óssea, até em
pacientes nos quais nunca se desenvolvem lesões metastáticas macroscópicas. De fato, o
conceito de dormência, que se refere à sobrevivência prolongada das micrometástases sem
progressão, é bem descrito no melanoma e nos cânceres de mama e de próstata.
Embora os mecanismos moleculares de colonização estejam apenas começando a ser
revelados em modelos camundongos, um tema consistente parece ser o de que esses
tumores secretam citocinas, fatores de crescimento e proteases que agem sobre as células
estromais residentes, os quais por sua vez tornam o local metastático habitável para a
célula cancerosa. Com a melhor compreensão molecular dos mecanismos de metástase, a
capacidade do clínico para visá-las terapeuticamente será bem maior. Apesar das
considerações precedentes, a localização precisa das metástases não pode ser prevista em
qualquer forma de câncer. Evidentemente, muitos tumores não leram os capítulos
relevantes dos livros-texto de patologia!
Genética Molecular da Metástase
Uma teoria há muito sustentada sugere que, à medida que os tumores crescem, células
individuais acumulam mutações aleatoriamente, criando subclones com distintas
combinações de mutações. De acordo com essa hipótese, somente uma pequena
subpopulação de células tumorais contém todas as mutações necessárias para a
metástase. Experimentos recentes, porém, nos quais foi realizado o perfil do gene para
tumores primários e para os depósitos metastáticos, desafiam essa hipótese. Por exemplo,
um subgrupo de cânceres de mama tem a assinatura de expressão genética semelhante à
encontrada nas metástases, embora não esteja aparente a evidência clínica de metástase.
Nesses tumores, a maioria das células, se não todas, aparentemente adquire já de início a
predileção pela disseminação metastática, durante a carcinogênese primária. A metástase,
de acordo com essa visão, não é dependente da geração estocástica dos subclones
metastáticos durante a progressão tumoral, mas uma propriedade intrínseca do tumor
desenvolvida durante a carcinogênese. Note-se, porém, que as análises de expressão
genética como essas que acabamos de descrever não detectariam um pequeno subgrupo
de subclones metastáticos dentro de um grande tumor. Talvez ambos os mecanismos sejam
funcionais, adquirindo os tumores agressivos um padrão de expressão genética permissivo
de metástase no início da tumorigênese, o qual requer algumas mutações aleatórias
adicionais para completar o fenótipo metastático.
Uma questão em aberto na biologia do câncer é se há genes cuja contribuição principal ou
única para a tumorigênese seja controlar metástases. Essa questão vai além do interesse
acadêmico porque, se as formas alteradas de certos genes promoverem ou suprimirem o
fenótipo metastático, sua detecção em um tumor primário terão implicações tanto
prognósticas como terapêuticas. Entre os candidatos a tais oncogenes metastáticos estão
os codificadores de SNAIL e TWIST, fatores de transcrição cuja função primária é promover
a transição epitelial para mesenquimal (TEM). Em TEM, as células do carcinoma fazem a
regulação decrescente de certos marcadores epiteliais (p. ex., E-caderina) e a regulação
crescente de certos marcadores mesenquimais (p. ex., vimentina, actina da musculatura
lisa). Essas alterações moleculares são acompanhadas por alterações fenotípicas, como a
alteração morfológica da célula epitelioide poligonal para uma forma mesenquimal
fusiforme, juntamente com a maior produção de enzimas proteolíticas que promovem a
migração e a invasão. Acredita-se que essas alterações favoreçam o desenvolvimento de
um fenótipo que é essencial para a metástase. A perda de expressão de E-caderina parece
ser um evento-chave em TEM, enquanto SNAIL e TWIST são os repressores transcricionais
que promovem a TEM por meio de regulação decrescente da expressão de E-caderina. Não
está claro como a expressão desses fatores de transcrição reguladores importantes é
estimulada nos tumores; porém, os modelos experimentais sugerem que as interações das
células tumorais com as células estromais são um estímulo-chave para essa alteração.
Assim, a aquisição de um fenótipo metastático pode não exigir uma série de mutações, mas
pode ser uma propriedade emergente surgida das interações das células tumorais e o
estroma.
Metástase
Por extensão local, podem ser atingidos uretra, colo vesical, vesículas seminais e trígono
vesical. A parede do reto só é comprometida rara e tardiamente, provavelmente por causa
da existência da fáscia de Denonvillier entre a próstata e o reto. Como a maioria dos
carcinomas origina-se no lobo posterior ou nas porções mais periféricas da glândula, as
manifestações clínicas decorrentes do comprometimento da uretra são mais tardias do que
as da hiperplasia nodular.
Metástases linfáticas são comuns, sendo atingidos, em ordem decrescente de frequência,
os linfonodos obturadores, hipogástricos, pré-sacros e paraórticos. A infiltração das
vesículas seminais aumenta a probabilidade de metástases linfonodais. Metástases
hematogênicas também são importantes. Metástases ósseas ocorrem em cerca de 70%
dos casos e atingem, em ordem decrescente de frequência, os ossos da pelve, vértebras
torácicas e costelas. Em alguns casos, as primeiras manifestações do carcinoma da
próstata relacionam-se com metástases ósseas, em forma de dor ou de fraturas
patológicas. Na grande maioria das vezes, as metástases são osteoblásticas. Fosfatase
ácida prostática (PAP) e antígeno específico da próstata (PSA) estão elevados em quasetodos os casos com metástases ósseas. Nas fases avançadas do tumor, praticamente todos
os órgãos podem ser acometidos por metástases, notadamente os pulmões, o fígado, as
suprarrenais, a pleura e os rins. Metástases pulmonares ocorrem em cerca de 25% dos
pacientes que falecem por carcinoma de próstata, sendo geralmente do tipo linfangítico.
-RELACIONAR O C.P COM A HERANÇA GENÉTICA.
Vários experimentos têm sugerido que a transformação de uma célula tumoral
hormônio-dependente para um estágio de independência hormonal pode não envolver
alterações no gene do receptor. A ativação de protoncogenes ou a inativação de genes
supressores de tumor seriam as responsáveis pela proliferação celular mesmo na ausência
de esteróides (7).
Realmente, a introdução do oncogene RAS ativado em células da linhagem LNCaP é
suficiente para fazer a sua conversão para a condição andrógeno-independente (63).
Outras linhagens celulares hormônio-independentes possuem mutações no gene supressor
de tumor RB1 (64) e tumores em estágios avançados mostram alterações no gene TP53,
que está envolvido no controle do ciclo celular e na apoptose (65). Esses achados mostram
que a situação é complexa e ilustra bem que a tumorigênese na próstata deve compreender
múltiplos eventos responsáveis por vantagens proliferativas em ambientes internos
diferentes.
• Androgênios são de central importância
• A hereditariedade também contribui, já que há risco aumentado entre os parentes de
primeiro grau dos pacientes com câncer de próstata. A incidência do câncer prostático é
incomum entre asiáticos, altíssima entre negros e também alta entre os escandinavos.
Estudos de associação genômica têm identificado várias variantes genéticas que estão
associadas ao risco aumentado, incluindo uma variante próxima do oncogene MYC no
cromossomo 8q24, que aparenta ser responsável por alguma da incidência aumentada do
câncer da próstata em homens afro-descendentes. Similarmente, em homens brancos dos
Estados Unidos, o desenvolvimento do câncer da próstata tem estado ligado a um lócus de
suscetibilidade no cromossomo iq24-q25.
• O ambiente externo também desempenha seu papel, como evidenciado pelo fato de que,
em imigrantes japoneses nos Estados Unidos, a incidência da doença aumenta (embora
não no nível visto em nativos dos Estados Unidos). Além disso, à medida que a dieta
asiática se torna mais ocidentalizada, a incidência do câncer da próstata clínico nessa
região do mundo parece estar aumentando. Contudo, a relação entre componentes
dietéticos específicos e o risco de câncer da próstata é obscura.
• As mutações somáticas adquiridas, como em outros cânceres, são os verdadeiros
condutores da transformação celular. Uma classe importante de mutações somáticas são os
rearranjos genéticos que criam genes de fusão que consistem no promotor regulado por
androgênio do gene TMPRSS2 e na sequência codificadora dos fatores de transcrição da
família ETS (o mais comum é o ERG). Os genes de fusão TMPRSS2-ETS estão presentes
em aproximadamente 40-50% dos cânceres da próstata. É possível que a expressão
aumentada e desregulada dos fatores de transcrição ETS interfira na diferenciação das
células epiteliais prostáticas. Outras mutações comumente levam à ativação da via
sinalizadora do oncogene Pi3K/AKT, entre as quais as mais comuns são as mutações que
inativam o gene supressor de tumor PTEN, que atua como um freio à atividade do Pi3K.
-EXPLANAR OS FATORES BIOPSICOSSOCIAIS E MEDIDAS PREVENTIVAS DE
RASTREAMENTO(POLÍTICAS PÚBLICAS) RELACIONADOS AOS PACIENTES COM
C.P.
Prevenção
● Dieta rica em frutas, verduras, legumes, grãos e cereais integrais e com menos
gordura;
● Pelo menos 30 minutos diários de atividade física;
● Manter o peso adequado à altura;
● Diminuir o consumo de álcool;
● Não fumar;
Um estudo realizado na Universidade de Harvard (Estados Unidos) conclui que a ingestão
abundante de tomate e seus derivados parece diminuir de 35% os riscos de câncer de
próstata [...] O efeito benéfico do tomate resultaria da presença de grandes quantidades de
lycopene, um b-caroteno natural precursor da vitamina A. Esse autor, em outra obra,
observa que pesquisadores neozelandeses revelam que a ingestão de ácidos graxos não
saturados de cadeia longa, encontrados em óleos de peixes, sobretudo o salmão, previne o
aparecimento de tumores do câncer de próstata.
A complementação dietética com vitaminas também é abordada como forma de prevenção.
A complementação dietética com vitamina E (800 mg ao dia) e com selenium (200 µg ao
dia) talvez tenha um efeito protetor contra o câncer de próstata, de acordo com dados do
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, de Nova York.
USO DE ANTI INFLAMATÓRIOS: Segundo tais estudos, a incidência de câncer de próstata
foi menor nesses pacientes. Também foi observado que o efeito protetor foi maior em
indivíduos idosos e que para cada ano de uso de antiinflamatório o risco de aparecimento
de câncer diminuía
-A prevenção tem como intuito a redução da incidência e prevalência da doença nas
populações.
-A queda das taxas de morbidade e mortalidade pode estar associada com o
reconhecimento de doenças crônicas no estágio inicial e mudanças de hábitos.
A prevenção contra o câncer de próstata é feita por meio de dois níveis de programas de
prevenção: a primária que previne a ocorrência da enfermidade e a secundária que
consiste no diagnóstico precoce por meio de rastreamento com o objetivo de reduzir a
incidência e prevalência do câncer de próstata.
Para a prevenção primária é necessária a limitação da exposição a agentes causais ou
fatores de riscos como o tabagismo, sedentarismo, dieta inadequada. Na prevenção
secundária se faz necessários procedimentos que permitam o diagnóstico precoce ou
detecção das lesões pré-cancerosas, cujo tratamento pode levar à cura ou, ao menos, à
melhora da sobrevida dos indivíduos acometidos. A forma mais aceita atualmente de
rastreamento do câncer de próstata é a associação entre o toque retal e a dosagem sérica
do PSA. Dessa forma, a chance do indivíduo com toque retal alterado ter câncer de próstata
é aumentado de acordo com o valor do PSA. O exame clínico de toque retal ou toque digital
da próstata gera polêmica por motivos culturais que interferem diretamente na decisão de
realizar o exame/diagnóstico; são criadas barreiras por grande parte dos homens, uma vez
que o método do toque pode ser visto como uma violação ou um comprometimento da
masculinidade. No momento, não existem evidências concretas de que o rastreamento para
o câncer de próstata identifique homens que precisem de tratamento ou de que esta prática
reduza a mortalidade pela doença. O rastreamento do câncer de próstata como qualquer
intervenção em saúde, pode trazer benefícios e malefícios/riscos que devem ser analisados
e comparados antes da incorporação na prática clínica e como programa de saúde pública.
O benefício esperado é a redução na mortalidade pelo câncer de próstata. Os possíveis
malefícios incluem resultados falso-positivos, infecções e sangramentos resultantes de
biópsias, ansiedade associada ao sobre diagnóstico (overdiagnosis) de câncer e danos
resultantes do sobre tratamento (overtreatment) de cânceres que nunca iriam evoluir
clinicamente.