Anticoagulante- farmacodinâmica e relação INR e TTPA

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Explicar a farmacodinâmica dos anticoagulantes e relacionar com INR e TTPA
ANTICOAGULANTES PARENTERAIS 
Heparina padrão (não fracionada) – uso EV, em alguns casos subcutânea. A HNF é aplicada através de bomba de infusão (permite a visualização da quantidade exata de droga que o pcte está recebendo por gotejamento).
Heparina de baixo peso molecular – via subcutânea.
Mecanismo de ação
Para exercer ação, a heparina precisa se ligar à antitrombina (produzida pelo fígado, inibe alguns fatores da cascata). A ação da heparina é potencializar a ação da antitrombina. O uso da heparina não fracionada (HNF) permite a inibição do fator Xa (dá origem à via comum) e da trombina (fator II, converte fibrinogênio em fibrina), por isso a possibilidade de hemorragia é maior e isso exige monitorar o pcte para avaliar se a dose dele está adequada (TTPA). A heparina de baixo peso molecular age inibindo apenas o fator Xa, o risco de hemorragia é menor e não precisa monitorizar.
Reações adversas
- Risco de sangramento: se acontecer usa-se como antídoto o sulfato de protamina (antagonista da HNF – não neutraliza a heparina de baixo peso molecular, neste caso usar plasma que tem os fatores da cascata).
- Trombocitopenia: redução do número de plaquetas. Antes de utilizar a heparina, pedir um hemograma para comparar futuramente. É um efeito mais associado ao uso da heparina padrão. 
ANTICOAGULANTES ORAIS 
WARFARINA (MAREVAN)
- Adultos: 2-5 mg/dia (2 a 4 dias), seguido de 1 a 10 mg/dia conforme INR.
- Sua ação anticoagulante demora um pouco para acontecer (2-4 dias), por isso é administrada antes dos anticoagulantes parenterais, já que na alta o pcte vai utilizar em casa a medicação oral e se o efeito só ocorrer 4 dias depois ele fica esse tempo com chances de formação de trombo. 
Mecanismo de ação: antagonista da vit. K que age inibindo a ativação dos fatores de coagulação (II, VII, IX e X) que são dependentes dessa vitamina. O fator II tem ½ vida um pouco maior, por isso a inibição da sua ativação demora um pouco mais também. Enquanto não há o efeito pleno da warfarina, é preciso monitorar com o INR e o pcte só tem alta quando esse valor se estabiliza entre 2 e 3 por pelo menos 2 dias consecutivos. 
No caso da pcte, foi difícil estabilizar o INR e por isso o médico trocou o anticoagulante oral warfarina pelo Rivaroxabana (Xarelto), só que esse tem custo mais elevado.
Interações medicamentosas da warfarina: tem alta afinidade pelas proteínas plasmáticas, por isso interage com outras medicações que também tem, como AINES, fibratos (Fenofibrato, ciclofibrato), diuréticos tiazídicos (furosemida). Essas interações podem deslocar a warfarina do seu sítio de ação, aumentando sua concentração plasmática aumentando o risco de hemorragia. As associações podem ser feitas, desde que mantenha o INR monitorado, se a concentração plasmática da warfarina aumentar, o INR aparecerá mais elevado, mostrando o risco de hemorragia.
RIVAROXABANA (XERELTO) – GRUPO NOACs (Novos anticoagulantes orais)
Mecanismo de ação: inibe de forma direta, seletiva e reversível o fator Xa.
Tem baixo risco de hemorragia, dispensando a monitorização. 
Tem custo elevado.
Contraindicações: prótese valvar, trombofilia. (usar warfarina).
Assim como nas tromboses venosas sistêmicas, a anticoagulação é o tratamento de escolha para a TVC. Quando a investigação etiológica evidencia estados protrombóticos mais graves, como trombofilias hereditárias graves ou eventos trombóticos de repetição (incluindo TVC), a anticoagulação por longo período ou por toda a vida pode ser considerada. Até o momento, não existem evidências de estudos controlados para o uso dos novos anticoagulantes orais em TVC.
TTPA – TEMPO DE TROMBOPLASTINA ATIVADO
Avalia as vias intrínseca e via comum da coagulação sanguínea. É laudado em segundos, mostra qual o tempo necessário para formar essa rede de fibrina estável in vitro. No exame, usa-se o plasma de uma pessoa saudável para comparação com o plasma do pcte que está sendo investigado.
A hemostasia secundária começa a partir da via extrínseca (rápida). A trombina vai retroalimentar a via intrínseca.
Via extrínseca: inicia-se pelo contato do sangue com o fator tecidual que está na parede do vaso. Por isso, para determinar a via intrínseca, utiliza-se a tromboplastina parcial, que não contém o fator III (que é o que dá início para a via intrínseca); dessa forma é ativada a via intrínseca e não a extrínseca. Usa-se a cefalina (obtida através do cérebro de coelhos). Como fator ativador, utiliza-se fosfolipídio e cloreto de cálcio. Como a via intrínseca é ativada por contato, usa-se também sílica ou Caulim. Dessa forma: sílica ou caulim ativam fator XII Fator XIIa ativa fator XI XIa ativa IX IXa + VIIIa ativam fator X a partir do Xa tem-se a via comum Xa + Va (transportado pelas plaquetas) ativam a protrombina (Fator II) em trombina (Fator IIa) o IIa transforma o fator I (fibrinogênio) em fibrina (Fator Ia).
Utilizações: pré-operatório, uso de anticoagulantes (principalmente as heparinas). Nos casos de pré-operatório, compara-se o tempo do pcte com o de referência. Já nos casos de uso de anticoagulantes, deve-se observar a relação paciente/referência.
Relação paciente/referência: divisão entre o resultado em segundos do paciente sobre o tempo do indivíduo de referência saudável.
Meta de boa anticoagulação: TTPa pcte/controle deve estar entre 1,5 a 2,5. Com esse resultado, o tratamento que foi iniciado se mantém idêntico, sendo que o exame será repetido por 2 dias consecutivos (na manhã seguinte e no outro dia também – ou seja, repetir o exame no 2º e 3º dia de tratamento).
Caso o resultado da relação não seja compatível com a meta, é necessário realizar um ajuste e algumas medidas, conforme a tabela. Ex.1: relação 1,22 – repetir em bolus uma dose heparina não fracionada, não deve para a infusão e deve acrescentar mais heparina na bomba, pois este valor de relação mostra que a droga está insuficiente para anticoagulação e o pcte apresenta risco maior de formação de trombo, deve-se também repetir o TTPa a cada 6h até chegar à meta. Ex.2: relação 3,3 – não repetir a heparina não fracionada em bolus, parar a infusão por 30 minutos e diminuir a infusão, repetindo o exame a cada 6h até que o resultado chegue na meta, quando chegar na meta deve-se seguir o protocolo da meta (repetir o exame por 2 dias). Esse valor indica que o pcte possui risco de sangramento, pois está anticoagulado demais.
A anticoagulação tem como objetivo evitar a progressão da trombose. A anticoagulação endovenosa ou subcutânea deve ser seguida de anticoagulação oral com antagonistas da vitamina K (AVK), sendo o agente mais utilizado a warfarina, com alvo terapêutico de RNI (razão de normatização internacional) entre 2 e 3.
TEMPO DE PROTROMBINA E ATIVIDADE DE PROTROMBINA (TP-AP/TAP) E INR (RELAÇÃO INTERNACIONAL NORMATIZADA)
Avalia principalmente a via extrínseca (fator VII) e a via comum (fator II e X).
Origem da vit. K: produzida pela flora bacteriana intestinal e obtida através de alimentos (gema de ovo, alface, fígado, couve-flor, espinafre). A função da vit. K não é sintetizar os fatores de coagulação (II, VII, IX, X e proteínas C e S já estão prontos no fígado), mas sim fazer a carboxilação desses fatores, ativando-os (adicionando Co2 à sua fórmula).
Ação da warfarina: inibe a carboxilação realizada pela vit. K, fazendo com que os fatores não se ativem.
TAP (INR) pode ser medido em seg., % ou INR. Serve para avaliar a via extrínseca, por isso usa-se como reagente a tromboplastina (com fator III) + cálcio, ativando esta via até a formação de fibrina. TP em seg, AP em % e cálculo do INR (TP do pcte/TP do controle) elevado a ISI (é índice de sensibilidade de uma tromboplastina padrão, que já vem no kit). O INR é capaz de padronizar o TP entre os laboratórios.
Uso do INR: avaliar pcte em uso de warfarina, para ter uma boa anticoagulação INR entre 2 e 3. O INR varia conforme o uso de algumas medicações, alimentação.
Como empregar o AVK p. ex. no TEV
-Heparina padrão (não fracionada ajustada de acordo com o TTPA) deve estar sendo empregada 5 dias antes do início do AVK. Pois as proteínas C e S tem meia vida curta (poucas horas) e se a warfarina também inibe-as e se no início não estiver sendo usada outra heparina associada à warfarina pode haver um efeito pró-trombótico, pois está havendo inibição do sistema fibrinolítico, pois a ½ vida da trombina é cerca de 4 dias e a ½ vida de C e S são horas.
- Heparina é retirada 2 dias depois do início do AVK em níveis terapêuticos (dosar INR)
- Dose inicial: 5mg/dia
- Dosar INR a partir do 2º dia, diariamente, até alcançar 2 valores consecutivos na meta.
A pcte do caso voltou com INR de 5,4 e ela ficou 12 dias sem fazer o exame, normalmente esse tempo seria de 7 dias para nova dosagem de INR. No caso de 5,4 o manejo é suspender a dose por 1 dia e diminuí-la em 25%. Foi optado em mudar a droga e a pcte iniciou uso de rivaroxabana, que não exige monitorização laboratorial (no Brasil não se monitora fator Xa).
REFERÊNCIAS:
1. Bertolucci, P.H F.; et. al. Neurologia: diagnóstico e tratamento. 2ª ed. Barueri, SP: Manole, 2016.
1. Zago, M. A.; et al. Tratado de Hematologia. 1ª ed. São Paulo: Atheneu, 2013.
1. Erichsen, E. S.; et al. Medicina Laboratorial para o Clínico. 1ª ed. Belo Horizonte: Coopmed,2009.
1. Brunton, L. L.; Hilal-Dandan, R.; Knollmann, B. C. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman e Gilman. 13ª ed. Porto Alegre: AMGH, 2019.