1 Padrões de Herança e Genes únicos - Herança Autossômica

Prévia do material em texto

1 BBPM IV - Belini 
–
NA PRÁTICA, O QUE BUSCAMOS COM A 
GENÉTICA? 
• Elucidar as variações e mutações na predisposição às 
doenças 
• Modificações do curso das doenças 
• Resposta individual à fármacos 
Causa das doenças = associação entre genes e ambiente 
• Componente genético: alterações em genes únicos ou 
monogênicas, alterações cromossômicas, alterações 
multifatoriais ou complexas 
VISÃO GERAL E CONCEITOS 
• Locus: posição de um segmento de DNA no 
cromossomo 
• Loci: plural de locus 
• Alelos: uma das formas alternativas de um gene 
• Alelos selvagem: alelo predominante, em geral, presente 
em mais da metade dos indivíduos em uma população 
• Alelos mutante: alelo com a presença de mutação 
• Genótipo: constituição genética de um indivíduo, mais 
especificamente, os alelos presentes em um ou mais loci 
• Fenótipo: características bioquímicas, fisiológicas e 
morfológicas de um indivíduo, sendo determinada pelo 
genótipo + ambiente 
• Homozigoto: indivíduo ou genótipo com alelos idênticos 
para um locus num par de cromossomos homólogos 
• Heterozigoto: indivíduo ou genótipo com alelos diferentes 
para um locus num par de cromossomos homólogos 
• Heterozigoto composto: indivíduo ou genótipo com dois 
alelos mutados diferentes para um locus num par de 
cromossomos homólogos 
• Hemizigoto: genótipo de um indivíduo com apenas um 
gene em um único cromossomo, não há o seu homólogo 
• Haplótipo: grupo de alelos em loci localizados no mesmo 
cromossomo, estritamente ligados, herdados como unidade 
• Distúrbios monogênicos: doenças caracterizadas por 
alelos de um único gene (autossômica, ou ligado ao sexo) 
 
 
CARACTERÍSTICAS MENDELIANAS: 
• Lei da segregação: um alelo por progenitor transmitido 
aleatoriamente para a prole 
• Lei da distribuição independente: genes de diferentes 
locus são transmitidos independentemente 
• Herança dominância e recessividade 
 
• Pleiotropia: cada gene tem um efeito primário. A partir 
desse efeito primário, podem surgir consequências 
diferentes. A pleiotropia corresponde a um gene com 
efeitos fenotípicos múltiplos 
• Penetrância: % de indivíduos com os alelos mutante e 
que manifesta a doença 
• Penetrância completa: alelos mutantes expressará o 
fenótipo esperado 
- mutação no gene FRFR3 (receptor de hormônio de 
crescimento de fibroblasto 3) → acondroplasia → 
penetrância 100% 
• Penetrância incompleta ou reduzida: ausência dos 
sintomas da doença, não ocorre expressão do gene 
- ex: ptose palpebral congênita hereditária 1 (herança 
autossômica dominante) 
- ex: neoplasia endócrina múltipla (7% até os 10 anos e 
100% aos 60 anos) 
 
2 BBPM IV - Belini 
- ex: hemocromatose hereditária (homozigoto C282Y – 
24% em homens, 14% em mulheres) 
• Fatores da falta de manifestação: 
- idade manifestação variável 
- regulação epigenética 
- modificadores ambientais 
• Qual a probabilidade de um indivíduo desencadear 
sintomas de uma doença recessiva (penetrância de 
70%), a partir de progenitores heterozigotos? 
25% de chance de ser aa X 70% = 17,5% de chance 
• Expressividade: grau com que um gene se manifesta 
no fenótipo (leve à mais grave) 
a) Penetrância incompleta com expressão variável: 
um tipo de polidactilia (AD), grau de manifestação 
(número e o tamanho dos dedos extras) 
b) Penetrância completa com expressão variável: 
neurofibromatose. Pode variar o grau, mas sempre 
manifesta. 
 NF1(neurofibrina) 
- pequenas lesões pigmentadas na pele (anchas café 
com leite) 
- neurofibromas (nódulos cutâneos moles, não 
encapsulados, multilobulares e pedunculares) 
• Heredogramas ou genealogias: representação gráfica da 
árvore familiar, usando símbolos padronizados, para 
determinar o padrão de herança de uma doença genética 
HERANÇA MENDELIANA 
• Padrões de herança em distúrbios monogênicos 
depende: 
a) localização cromossômica (autossômica, sexual ou 
mitocondrial). 
- Mutações no cromossomo X são distribuídos de 
formas diferentes para os filhos 
- Pai com mutação no X só transmitem para as filhas 
- Herança mitocondrial fogem da mendeliana 
b) fenótipo dominante ou recessivo 
• Loci autossômico: 
a) Fenótipo recessivo: expresso em homozigotos, 
hemizigotos 
b) Fenótipo dominante: expresso em heterozigoto, 
homozigoto 
- homozigotos mais graves > heterozigoto 
(dominância incompleta). Um exemplo é 
acondroplasia (nanismo hereditário), heterozigoto 
menos grave 
- codominância: expressão fenotípica de ambos alelos 
de um locus em heterozigose 
• Loci ligados ao X: 
a) Fenótipo recessivo ligado ao X: expresso em 
hemizigotos e nunca em heterozigotos 
b) Fenótipo dominante ligado ao X: expresso em 
hemizigotos e em heterozigotos 
• Gene não é dominante ou recessivo. A HERANÇA 
(dominante ou recessiva) é o fenótipo determinado pelos 
alelos mutados 
 
 
3 BBPM IV - Belini 
PADRÕES AUTOSSÔMICAS DE HERANÇA 
MENDELIANA 
• HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA: 
- doença expressa somente em indivíduos com dois 
alelos mutados 
- alelo mutante diminui ou exclui a função do produto 
gênico – perda de função 
• As doenças de condição dominante são mais 
expressivas do que as de condição recessiva 
• Distúrbio mais raros comum do que as AD 
- dos 25 mil genes, em media cada pessoa carrega de 5 a 8 
alelos recessivos 
- cruzamento aleatório menor chance de ocorrência 
- entender a frequência de algumas doenças conforme a 
população 
→ fibrose cística (1:2.000 com AF e 1:23 portadores) 
→Anemina falciforme em afro-americanos (1:700 SS e 
1:14 AS) é mais presente do que em hispânicos (1:46.000 
e 1:180) 
• Três tipos de união podem resultar em prole homozigota 
com alelos mutantes 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Distúrbios autossômicos recessivos influenciados pelo 
sexo (é diferente da ligada ao sexo, isto é, quando é 
ligado ao cromossomo sexual) 
- espera-se que homens e mulheres apresentem gravidade 
igual 
- mas.... existem exceções 
Ex: hemocromatose hereditária (5 a 10x mais comum 
em homens do que em mulheres porque as mulheres 
menstruam e eliminam parte do excesso de ferro causado 
pela doença) 
• Heredrograma de herança autossômica 
recessiva 
- aparece igualmente em homens e mulheres 
- transmissão horizontal (possibilidade de ter 
mais de um afetado na mesma geração) 
- há saltos de gerações 
- afetados em geral possuem genitores normais 
 
 
 
4 BBPM IV - Belini 
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
• Apenas uma cópia do gene anormal é necessário para que 
o indivíduo seja afetado 
• Homens e mulheres são afetados e podem transmitir para 
qualquer descendente 
• Mais da metade de todos os distúrbios mendelianos são de 
forma AD 
• Obtenção de afetados: 
• A maioria das doenças AD são dominante incompleto 
e tem expressividade variável 
- dominantes completos = doença muito grave 
• Neurofibromatose (OMIM 162200 e 101000): 
penetrância completa com expressividade variável 
• Mutações dominantes novas (esporádicas): ocorrência 
em associação com idade paterna avançada 
- ex: acondroplasia (estatura baixa, membros superiores 
curtos, macrocefalia) 
- mutação no gene FGFR3 (receptor de hormônio de 
crescimento de fibroblasto 3) 80% das crianças não possui 
um genitor afetado 
 
 
 
 
 
• Heredograma Herança Autossômica Dominante: 
- fenótipo geralmente está em todas as gerações 
(“transmissão vertical”) 
- pessoa afetada tem um genitor afetado 
- homens e mulheres transmitem o fenótipo igualmente 
- não há saltos de gerações 
- exceções: 
1) mutações novas 
2) fenótipo não expresso (não penetrante) 
 
 
 
 
REFERÊNCIA 
- Thompson e Thompson 
- Borge-osório