Tutoria - Síndrome do Ovário Policístico

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Por meio da ovulogênese, tem-se a transformação das ovogônias em ovócitos
maduros, e esses ovócitos têm a divisão estacionada para serem ativadas quando
chegar a puberdade. Os ovócito primários, ficam dentro dos folículos ovarianos,
quando chega a puberdade, a hipófise libera hormônios o FSH que estimula o
amadurecimento do folículo e o crescimento do ovócito primário que se divide em
ovócito secundário, o folículo é estimulado pelo LH e se rompe liberando o ovócito
e dando origem a ovulação. O ovócito é liberado ou é fecundado e continua sua
divisão ou ele é liberado junto com as camadas do endométrio (menstruação).
Sendo assim, dando início ao ciclo menstrual, que pode ser retratado de acordo
com as mudanças que ocorrem nos folículos, ou seja, nas alterações do ciclo
ovariano, e pelas modificações que o endométrio sofre durante o período e esse
ciclo pode ser dividido em algumas fases.
➔ A fase proliferativa ou folicular do ciclo, engloba o período de recrutamento e
o crescimento do folículo ovariano (FERNANDES; POMPEI, 2015, p. 31). Esse
aumento é incentivado pelo hormônio FSH, e à medida que o folículo se
expande, ele começa a produzir estrógeno, que é responsável pela regulação
do desenvolvimento e função dos órgãos genitais. Em um certo momento o
folículo atinge sua maturação, sendo chamado de folículo de Graaf e
posteriormente rompendo-se e liberando o ovócito, que recebe ajuda das
fímbrias da tuba uterina para percorrer o seu caminho. “Sob estímulo
estrogênico, o hipotálamo libera significativas quantidades de LH, que
induzem a ovulação, a qual ocorre dentro de 24 horas após o pico de LH,
cerca de 2 semanas antes da menstruação” (PORTO, 2019, p. 860).
➔ A fase secretora ou lútea, coincide com a formação, funcionamento e
crescimento do corpo lúteo ou corpo amarelo (MOORE; PERSAUD, 2016, p. 24).
O corpo lúteo, secreta progesterona, e alguma quantidade de estrogênio,
fazendo com que o endométrio prepare-se para uma futura implantação do
blastocisto (SILVERTHORN, 2017, p. 817). Caso o ovócito seja fecundado, o
corpo amarelo aumentará a produção dos hormônios, principalmente o de
progesterona, o qual ajudará a manter o endométrio preparado para
sustentar o embrião e permanecerá ativo até as primeiras 20 semanas de
gestação, prevenindo o acometimento de abortos espontâneos. Após esse
período a placenta assumirá a produção dos hormônios para manutenção
da gravidez. Entretanto, se o ovócito não for fecundado, após 10, 12 dias o
corpo lúteo se degenera e transforma-se em uma cicatriz branca chamada
corpo albicans (SADLER, 2016, p. 31)
➔ A fase menstrual, “causada pela queda do estrogênio e da progesterona,
marca a falha da fecundação e a necessidade de descamar a camada
uterina” (FERNANDES; POMPEI, 2015, p. 35). Essa fase pode durar de 4 a 7 dias,
dependendo da mulher. Antes da fase menstrual se completar, o hormônio
folículo-estimulante induz a formação de um novo grupo de folículos,
iniciando-se um novo ciclo menstrual (PORTO, 2019, p. 860).
➔ A fase isquêmica ou pré-menstrual, ocorre quando o ovócito não é
fecundado , antecede a próxima menstruação feminina e se caracteriza pela
redução dos hormônios estrógeno e progesterona. Se a fecundação ocorrer,
e ocasionar numa gestação, as células trofoblásticas irão produzir o
hormônio HCG, que consequentemente estimulará o corpo amarelo a
continuar secretando progesterona, portanto como os níveis hormonais
ficarão altos os ciclos menstruais cessam durante toda a gravidez. Dessa
forma, a mulher não irá menstruar. Quando isso acontece, diz-se que o
endométrio está em fase gravídica (MOORE; PERSAUD, 2016, p. 24). Ao final da
gestação, quando a mulher já teve o bebê, o ciclo reprodutor tanto ovariano,
como o menstrual voltam a funcionar normalmente.
todo mês a mulher que possui um ciclo regular, a partir das ações dos hormônios
irá liberar apenas um folículo amadurecido, isso porque há uma diminuição na
liberação de FSH e LH pela hipófise que impede que outros folículos amadureçam e
liberem os ovócitos. Com exceção do período em que a mulher está grávida, os seus
ciclos reprodutivos serão normais até que ela atinja a menopausa.
EPIDEMIOLOGIA
➔ Mais comum em mulheres na idade reprodutiva e afeta aproximadamente 4 a
12% dessa população.
➔ Embora os sintomas de excesso de androgênios variem entre grupos étnicos,
a SOP parece afetar igualmente todas as raças e nacionalidades.
➔ Já nas mulheres anovulatórias, a prevalência da SOP é de cerca de 30%. As
adolescentes que apresentam menstruação irregular aos 16 anos estão
sujeitas a um risco aumentado de desenvolvimento de SOP, em especial
quando são obesas ou apresentam níveis elevados de hormônio LH. Alguns
fatores, como étnicos, genéticos, raciais, populacionais e até hábitos de vida
podem influenciar o fenótipo e a prevalência da SOP.
➔ O risco de SOP varia de acordo com o país. Na Grécia (6,8%) e nos Estados
Unidos (6,6%),11 por exemplo, a prevalência da SOP parece ser maior do que
na Finlândia (3,5%).12 Nas populações que apresentam baixa média de IMC e
baixa prevalência de DM, o risco de desenvolvimento de SOP provavelmente é
menor.
➔ a prevalência entre as mulheres afetadas e suas irmãs (de 32 a 66%) e mães
(de 24 a 52%)
ETIOLOGIA
➔ A etiologia da SOP ainda é desconhecida, porém acredita-se que sua origem
é multifatorial e envolvem alterações genéticas poligênicas e suas interações
com condições ambientais. Em vários estudos encontra-se uma maior
incidência de casos dentro das famílias, sugerindo a transmissão da
alteração genética. Existem mutações em genes isolados que estão
altamente associadas ao hiperandrogenismo e às irregularidades
menstruais. Exemplificando, mulheres com mutações funcionais no gene
codificador das subunidades alfa ou beta do receptor da insulina tendem a
desenvolver uma severa resistência à insulina, acantose nigricante,
hiperandrogenismo e oligovulação.
FISIOPATOLOGIA
➔ Vários fatores têm sido implicados na etiopatogenia da SOP, havendo
componentes genéticos envolvidos, fatores metabólicos pré e pós-natais,
distúrbios endócrinos hereditários, como a resistência à insulina e o diabetes
mellitus tipo II (DMII), e fatores ambientais (dieta e atividade física).
➔ Não é muito bem esclarecida, mas sabe-se que ocorre uma alteração na
pulsatilidade na liberação do hormônio GnRH (gonadotrofinas) pelo
hipotálamo, que faz com que haja mais liberação de hormônio LH do que
FSH. O papel do LH é de estimular as células da teca a produzirem
androgênios. Portanto, se há mais LH, haverá também maior produção de
androgênio, principalmente testosterona e androstenediona. Já o FSH
estimula a produção da enzima aromatase nas células da granulosa. Essas
enzimas convertem os androgênios em estrogênios. Sendo assim, como há
uma diminuição da liberação de FSH, ocorre também a redução da
produção de estrogênios, propiciando um acúmulo de androgênios. Não se
sabe se a causa hipotalâmica é a causa primária ou secundária da
regulação de outros produtos alterados na SOP.
➔ O aumento de androgênios ovarianos prejudica o desenvolvimento folicular
normal, fazendo com que os folículos fiquem imaturos e se transformem em
múltiplos folículos subdesenvolvidos na periferia ovariana. Devido ao não
desenvolvimento folicular, a paciente não ovularam, levando ao quadro de
anovulação crônica e por consequência, oligo ou amenorréia. Como não há
ovulação, também não há formação de corpo lúteo, que é o responsável pela
produção de progesterona. Com isso, o endométrio dessa paciente será
estimulado somente pelo estrogênio produzido, sem a oposição da
progesterona, levando ao risco de sangramento uterino anormal, hiperplasia
endometrial e câncer de endométrio.
➔ Além disso, níveis elevados de androgênios causam alterações no perfil
lipídico das pacientes com SOP e também predispõem ao surgimento de
acne. Na periferia, sob ação da enzima 5-alfa-redutase a testosterona é
transformada em Dihidrotestosterona, hormônio que causa hirsutismo. Os
androgênios circulantes são convertidos em estrogênios no tecidoperiférico,
sobretudo nas células do tecido adiposo, sendo assim, pacientes obesos com
SOP têm maior produção de estrogênio.
➔ Há um papel significativo da insulina e do fator de crescimento semelhante
à insulina tipo 1 (IGF-1) na produção anômala de
androgênios. O aumento da insulina circulante tem efeito direto na produção
de androgênios ovarianos, uma vez que esta possui ação sinérgica ao LH
nas células da teca, estimulando a produção de androgênios. Além disso, a
insulina também está envolvida na redução da produção da proteína
carreadora de androgênios (sex hormone-binding globulin – SHBG) pelo
fígado; esses dois efeitos somados aumentam a concentração de
testosterona livre, ou seja, da fração ativa do hormônio.
FATORES DE RISCO
➔ Os fatores que levam ao desenvolvimento da doença ainda não são
totalmente esclarecidos. Alguns estudos apontam que a SOP está
relacionada ao histórico familiar e outros mostram que a doença pode estar
associada a uma alteração na produção da insulina. Mulheres que estão
acima do peso, com alteração na glicemia, pressão arterial aumentada e
taxa de colesterol elevadas fazem parte do grupo de risco.
https://www.materdei.com.br/cuidados-com-a-saude/guia-de-doencas/sindrome-do-ovario-policistico
https://www.febrasgo.org.br/media/k2/attachments/Vol.Z47ZnZ9Z-Z2019.pdf
A síndrome do ovário policístico se caracteriza por um amplo espectro de
manifestações clínicas, e justamente, por ter essa abrangência, dificulta o seu
diagnóstico.
Algumas manifestações são:
➔ DISFUNÇÃO MENSTRUAL: oligomenorréia (menos de 10 menstruações em 1
ano), a amenorreia (ausência de menstruação) e o sangramento uterino
anormal.
● AMENORREIA/OLIGOMENORREIA: tanto a amenorreia quanto a
oligomenorreia são consequências do estado de anovulação (ausência
de ovulação), que não forma o corpo lúteo e nem produz progesterona
(regula o ciclo menstrual). Em algumas pacientes com SOP, a
amenorreia pode ser explicada pelos níveis elevados de androgênios.
● SANGRAMENTO UTERINO ANORMAL: sem a regulação da
progesterona, o endométrio será estimulado pelo estrogênio, o
endométrio descama e acaba resultando em sangramentos.
➔ HIPERANDROGENISMO: aumento de andrógenos (características próprias do
sexo masculino) no sangue, dando características masculinas as mulheres,
como a acne (seborreia), a alopecia (queda de cabelo) e o hirsutismo.
● HIRSUTISMO: é o aumento da quantidade de pelos no corpo da
mulher em locais que são comuns ao homem. É diagnosticado pelo
escore de Ferriman-Gallwey, é definido pela soma das nove áreas do
corpo, se a pontuação for mais que 8 o hirsutismo é diagnosticado. Os
pelos começam a engrossar e ficar enegrecidos por conta da presença
de testosterona e DTH (dihidrotestosterona)
➔ ROUQUIDÃO: a voz de padrão feminio é diferente do habitual.
➔ CLITÓRIS AUMENTADO
➔ DISFUNÇÕES ENDÓCRINAS: mesmo em pacientes com imc normal/ideal,
quem tem SOP fica mais propenso a ter uma resistência insulínica e
intolerância a glicose e DM2.
● Devido à resistência insulínica é comum aparecer manchas escuras na
pele, com textura grossa e aveludada, essas manchas são chamadas
de acantose nigricans, e é mais comum aparecer nas axilas e na nuca.
Vão ocorrer alterações nos receptores de insulina, que fazem com que
haja uma incapacidade de quebrar glicose e consequentemente esses
receptores irão ficar resistentes à insulina. Além da insulina estimular a
produção de andrógenos.
➔ OBESIDADE: aumento da cintura e do quadril. Esse quadro de obesidade
contribui para o desenvolvimento da dislipidemia.
https://www.materdei.com.br/cuidados-com-a-saude/guia-de-doencas/sindrome-do-ovario-policistico
➔ DISLIPIDEMIA: quando os exames laboratoriais são feitos, são observados
níveis elevados de LDL (lipoproteína de baixa densidade), triglicerídeos e
colesterol e níveis de HDL baixos. Essas alterações aumentam o risco de
doença cardiovascular nas mulheres que têm SOP.
➔ INFERTILIDADE/DIFICULDADE PARA ENGRAVIDAR: como tem-se uma
alteração no processo do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, ocorre
anovulação, o desenvolvimento folicular não é completo. para que ocorra
ovulação é necessário que hormônios sejam liberados pela hipófise. Então
quando essa liberação não acontece, pode não haver ovulação. O ovário fica
mais espesso e o folículo tem dificuldade para sair do ovário, prejudicando
na ovulação.
➔ APNEIA OBSTRUTIVA DO SONO: está relacionada com a obesidade central,
com a resistência insulínica e as alterações hormonais presentes na SOP.
➔ SÍNDROME METABÓLICA: Esta síndrome caracteriza-se por resistência à
insulina, obesidade, dislipidemia aterogênica e hipertensão arterial. A
síndrome metabólica está associada a aumento no risco de doença
cardiovascular (DCV) e DM tipo 2.
➔ HIPERTENSÃO ARTERIAL
➔ NEOPLASIA ENDOMETRIAL: Mulheres com SOP têm três vezes mais chance
de desenvolver neoplasias endometriais devido ao quadro de anovulação
crônica, associada a estimulação estrogênica sem oposição da
progesterona.
DIAGNÓSTICO
De acordo com o consenso de Rotterdam, European Society for Human
Reproductive Medicine (ESHRE) e a American Society for Reproductive Medicine
(ASRM), existem três critérios para o diagnóstico de SOP, um deles é a presença do
hiperandrogenismo clínico (acne, alopecia, hirsutismo) ou laboratorial (exame -
elevação de pelo menos um hormônio androgênio), a anovulação crônica, e a
morfologia ultrassonográfica de policistose ovariana. Esses critérios servem tanto
para mulheres adultas quanto para as adolescentes, porém, nas adultas o
diagnóstico pode ser feito com apenas dois dos critérios. Já as adolescentes, para
ser diagnosticadas, têm que apresentar os três critérios, além de que também é
observado o aumento do volume ovariano. Segundo, os critérios de Rotterdam é
possível o diagnóstico de SOP em mulheres com ciclos regulares e ovulatórios,
desde que tenha hirsutismo e ovários policísticos na USG. Outro ponto é de que
com esses critérios, é possível haver pacientes com SOP sem os sinais de
hiperandrogenismo. Deve-se também descartar outras possíveis causas para o
hiperandrogenismo.
EXAME CLÍNICO
➔ Deve ser feito o exame clínico com uma anamnese detalhada para se ter uma
boa análise da paciente. Prestar atenção na história pregressa,
principalmente quando na infância teve obesidade, saber em que condições
se deram a puberdade e suas aparições de telarca, pubarca e menarca. A
análise da história familiar também é fundamental. No exame físico, é
importante a investigação através da circunferência abdominal, pressão
arterial e da investigação metabólica e bioquímica, com a avaliação do
metabolismo glicídico (Glicemia de jejum e/ou TTGO) e lipídico (colesterol
total e frações e triglicérides). Essa investigação servirá também para o
diagnóstico da Síndrome Metabólica, que pode surgir como uma
complicação da SOP.
ULTRASSONOGRAFIA
➔ Através da ultrassonografia o diagnóstico pode ser mais verídico por conta
da averiguação dos ovários, principalmente através do transdutor vaginal.
Esse recurso não é o ideal para avaliação de adolescentes virgens, nelas são
usados o USG pélvico-abdominal.
➔ Os ovários policísticos se caracterizam por aumento de volume, número de
folículos em fase de amadurecimento e atrésicos, espessura estromal cortical
e ninhos de células hilares.
➔ Deve ter mais de 12 folículos antrais de tamanho entre 2 e 9 mm, em pelo
menos um dos ovários ou volume ovariano de maior ou igual à 10 cm3. Não
deve ser considerado o ovário que apresenta folículo dominante ou corpo
lúteo. Nesses casos, o exame deve ser repetido.
EXAMES LABORATORIAIS
➔ São feitos para verificar os desequilíbrios hormonais, os hormônios mais
analisados são o FSH, LH e a testosterona. As dosagens de LH são duas
vezes maiores que as do FSH.
➔ Solicita-se a dosagem sérica do hormônio estimulante da tireoide (TSH),
porque frequentemente a doença da tireoide causa disfunção menstrual
semelhante à observada em mulheres com SOP.
➔ Pede-se também exame para avaliar os níveis de prolactina (PRL), porque a
hiperprolactinemiaé uma causa conhecida de irregularidades menstruais e,
ocasionalmente, de amenorreia.
➔ Testosterona - pode estar ligada a tumores ovarianos e dependendo da
dosagem sérica de testosterona pode-se excluir tumores ovarianos. A
dosagem da testosterona livre é mais sensível que os níveis de testosterona
total como indicador de hiperandrogenismo. Mas a dosagem de testosterona
livre não possui padrão laboratorial uniforme. Por essa razão, os níveis de
testosterona total ainda são a melhor abordagem para exclusão de tumores.
Valores limítrofes de testosterona total além de 200 ng/mL justificam a
realização de investigação complementar para lesão ovariana.
➔ SDHEA (Dehidroepiandrosterona) - para identificação da fonte de
androgênio.
➔ Perfil lipídico - nível de glicemia em jejum, níveis lipídicos.
➔ Avalia o nível de cortisol para também descartar a possibilidade de uma
Síndrome de Cushing, que tem sintomas sugestivos de SOP, como disfunção
menstrual, acne e hirsutismo.
TRATAMENTO
A escolha do tratamento para as mulheres com SOP depende dos sintomas
apresentados. Os sintomas geralmente se encaixam em três categorias: distúrbios
relacionados com a menstruação, sintomas relacionados com o excesso de
andrógenos e estratégias do manejo da infertilidade.
➔ HIPERANDROGENISMO: as pílulas anticoncepcionais (às vezes é necessário 6
meses para ver resultado) são a primeira linha de tratamento para o
hirsutismo. Outras medidas que as mulheres com melhores condições usam é
a depilação a laser. Caso esse tratamento não seja eficaz é usado os COCs
com progestágenos antiandrógenos, no caso da acne o principal
medicamento é a isotretinoína (roacutan). O COC promove o feedback
negativo sobre a produção de LH, diminuindo a síntese de androgênios
pelos ovários.
● Outros mecanismos pelos quais os COCs reduzem os androgênios
incluem: diminuição dos níveis de andrógeno em circulação livre por
meio do aumento da produção da SHBG (é uma globulina ligadora de
hormônios sexuais e ela afeta a função da testosterona); diminuição
da secreção de andrógeno suprarrenal; e inibição da conversão
periférica da testosterona em dihidrotestosterona e a ligação da
di-hidrotestosterona aos receptores de andrógeno.
● A ciproterona e a clormadinona ainda são a escolha quando se pensa
em um forte poder anti androgênico.
➔ IRREGULARIDADE MENSTRUAL: O uso de qualquer COC já pode inibir a
proliferação endometrial e suas consequências, além de ajudar a regularizar
o ciclo dessas pacientes. Os contraceptivos orais combinados com
progestágenos antiandrogênicos servem de proteção endometrial.
➔ RESISTÊNCIA INSULÍNICA: quando a paciente apresente este tipo de quadro
é indicado a metformina (cloridrato de 1,1-dimetilbiguanida) é uma biguanida
atualmente usada como sensibilizador da insulina e antidiabetogênico oral.
A metformina atua como uma sensibilizadora da insulina na membrana
celular, conduzindo a glicose para o meio intracelular. E, além dessa função,
desempenha uma redução na circulação de níveis de andrógenos e do peso
corporal. Além disso, demonstraram a eficácia da metformina na
regularização dos ciclos menstruais, que passaram a ser ovulatórios em
pacientes com SOP. A metformina é usada para tratar e prevenir a
progressão da IGT em pacientes portadoras de SOP.
● A American Association of Clinical Endocrinologists recomenda a
metformina como intervenção inicial em pacientes com sobrepeso ou
obesos com SOP.
● Seu uso na infertilidade, como mais bem discutido a seguir, deve ser
como coadjuvante na estimulação ovariana.
● A metformina também possui a capacidade de alterar o metabolismo
dos lipídios, atingindo a redução de triglicerídeos plasmáticos e ácidos
graxos livres, por conta da inibição da lipólise; esse efeito também é
associado com diminuição do colesterol total e LDL, assim como
elevação contida do colesterol HDL
● É fundamental esclarecer aos pacientes os inconvenientes dos eventos
adversos como náuseas, vômitos, diarreia e mal-estar, principalmente
no início. Deve-se orientar as pacientes a fazer uso junto às refeições,
para diminuir esses efeitos. Outro recurso seria iniciar com doses
menores até atingir a dose desejada no tratamento.
● Metformina não é indicada a todas as pacientes com SOP, mas sim
para as que apresentam resistência à insulina.
➔ INFERTILIDADE: a perda de peso pode ajudar a melhorar os níveis de
andrógenos, e oferece outros benefícios metabólicos.
● A obesidade traz um risco para a gravidez e ainda está associada a
abortamentos. Além disso, a obesidade está associada a redução na
resposta a tratamentos de fertilidade, incluindo citrato de clomifeno e
gonadotrofinas. A cirurgia bariátrica tem se mostrado eficaz para
melhorar a regularidade do ciclo, aumentar a ovulação e a concepção
espontânea.
● A indução da ovulação com gonadotrofinas e a perfuração ovariana
laparoscópica (drilling) são consideradas terapias de segunda linha
para indução da ovulação. Indução de FSH (pode causar uma
síndrome de hiperestimulação ovariana)
● O drilling ovariano envolve o uso de laser ou eletrocauterização para
perfurar os ovários, com quatro a dez orifícios na superfície do ovário.
➔ ESTILO DE VIDA: estimular uma dieta reduzida em carboidratos e com mais
proteínas, com um acompanhamento de nutricionista. Os exercícios físicos
devem ser estimulados de 4 a 5 vezes/semana para se obter eficácia e
também acompanhados por um profissional qualificado, principalmente se a
paciente estiver com obesidade. Essa mudança no perfil e estilo de vida
contribui para a melhora de todos os sintomas.
A síndrome metabólica caracteriza-se por resistência à insulina, obesidade,
dislipidemia aterogênica e hipertensão arterial, que são algumas manifestações
clínicas da SOP, ou seja, mulheres que têm SOP são mais propensas a ter uma
síndrome metabólica. A SOP compartilha várias características endócrinas da
síndrome metabólica. E a SM está relacionada a riscos cardiovasculares, e
consequentemente a mulher com SOP também. A síndrome metabólica está
associada a aumento no risco de doenças cardiovasculares (DCV) e DM tipo 2.
Diante da resistência à insulina, o diagnóstico de SM passava pela presença de
pelo menos mais duas variáveis: hipertensão, triglicerídeos aumentados, HDL
diminuída, obesidade (aumento do índice de massa corporal [IMC] ou da relação
cintura-quadril) e microalbuminúria -> Manifestações clínicas da SOP.
O principal fator causal da síndrome metabólica é a resistência à insulina.
A síndrome metabólica na SOP é definida como circunferência da cintura de, pelo
menos, 88 cm, tolerância à glicose prejudicada, pressão arterial superior a 130/85
mmHg, lipoproteína de alta densidade (HDL) inferior a 1,3 mmol/l e triglicerídeo
superior a 1,7 mmol/l .
O indivíduo pode somente ter a síndrome metabólica e não desenvolver a SOP
(depende de outros fatores, como a produção de andrógenos).
Há um papel significativo da insulina e do fator de crescimento semelhante à
insulina tipo 1 (IGF-1) na produção anômala de androgênios. O
aumento da insulina circulante tem efeito direto na produção de androgênios
ovarianos, uma vez que esta possui ação sinérgica ao LH nas células da teca,
estimulando a produção de androgênios. Além disso, a insulina também está
envolvida na redução da produção da proteína carreadora de androgênios (sex
hormone-binding globulin – SHBG) pelo fígado; esses dois efeitos somados
aumentam a concentração de testosterona livre, ou seja, da fração ativa do
hormônio.
Bassil, LASMAR, R. Tratado de Ginecologia. Grupo GEN, 2017. [Minha Biblioteca].
Ho�man, Barbara L., et al. Ginecologia de Williams. Grupo A, 2014. [Minha Biblioteca].