Esclerodermia: uma doença inflamatória crônica

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ESCLERODERMIA
Doença inflamatória crônica idiopática, do tecido conectivo, caracterizada pelo acometimento do endotélio dos vasos principalmente de pequeno e médio calibres, evoluindo para uma endarterite proliferativa isquêmica. 
Estas alterações vasculares promovem um distúrbio intrínseco do fibroblasto que determina uma fibrose progressiva cutâneo visceral, funcionalmente limitante. 
Sua incidência varia entre 27,6 e 44,3 casos/100.000 habitantes, de acordo com a população. A prevalência parece estar aumentando graças à melhora na sobrevida nas últimas décadas. 
Predomina no sexo feminino (3-8:1) e costuma manifestar-se entre a terceira e sexta décadas de vida, não existindo uma predileção por raça. 
O curso clínico é mais agressivo no sexo masculino, onde se inicia mais tardiamente. A ES é pouco frequente em crianças e adolescentes, e sua gravidade está relacionada com o acometimento de órgãos internos.
ETIOPATOGENIA
É uma doença poligênica complexa que se manifesta em indivíduos geneticamente predispostos com exposição a fatores ambientais ou precipitantes.
Depende da interação entre processos imunológicos, vasculares e fibróticos. Eventos imunológicos iniciais e alterações vasculares resultam em ativação de endoteliócitos e fibroblastos, considerados células efetoras da doença.
--> Mecanismo vascular:
 As alterações vasculares e das células endoteliais, que regulam o tônus dos vasos, parecem preceder as outras manifestações da ES. 
 Dentre os mediadores desta regulação, destacam-se endotelinas, oxido nítrico, fatores constritores derivados do endotélio, mediadores neurais, humorais e inflamatórios, além da hipóxia e do estresse físico. 
 A endotelina (ET-1) tem grande importância na patogênese da ES por se tratar do mais potente vasoconstritor endógeno, além de estimulador da fibrogênese. 
 O NO regula a ação vasoconstritora da ET-1 nos vasos normais, e um desequilíbrio na ação destas duas substâncias também contribui na patogênese da doença. 
 Os ânions superóxido são liberados pelo endotélio e parecem neutralizar a ação do óxido nítrico, além de oxidar o LDL, o que é citotóxico às próprias células endoteliais. 
 Pacientes com ES têm uma deficiência nos precursores endoteliais circulantes e inabilidade destes em proliferar e se diferenciar. Nestes o plasma parece ser citotóxico às células endoteliais, devido à presença de anticorpos, citocinas e proteases. 
 Também nestes se verifica aumento da expressão de moléculas de adesão endoteliais e elevação de suas formas plasmáticas solúveis (E-selectina, ICAM-1, VCAM-1), que interagem com células inflamatórias como linfócitos T e B, neutrófilos, monócitos, NK e plaquetas, com adesão e migração destas células para a MEC. Parece haver correlação entre os níveis plasmáticos destas sustâncias e atividade da doença.
--> Mecanismo imunológico:
 A ativação contínua de células endoteliais, aumentando a regulação de moléculas de adesão, a adesão leucocitária e sua migração para o meio extravascular, provavelmente, contribui na patogênese da ES. 
 Agentes inflamatórios, como histaminas, quininas, complemento, anticorpos, radicais livres, tromboxane, leucotrienos, LDL oxidados e células-T citotóxicas, são possíveis mediadores dos processos imunológicos. 
 As interações intercelulares estimulam a produção e a liberação de fatores de crescimento e citocinas capazes de mediar a proliferação e a ativação das células vasculares e do tecido conectivo, particularmente dos fibroblastos. 
 Dentre as citocinas deflagradoras da ES destacam-se: TGF-β, PDGF, TNF, IGF, fator básico de crescimento de fibroblasto (bfgf), IL-1, IL-4, IL-6, IL-8 e IL-17, IFN-γ, proteína quimiotática de monócitos 1 e 3 e fator de crescimento do tecido conectivo. 
 As citocinas modulam a interação entre as células, a expressão de moléculas de adesão e a ação dos fibroblastos em resposta aos fatores de crescimento.
--> Mecanismo de fibrose:
 Os fibroblastos são as células efetoras e responsáveis pela fibrose na ES. 
 Ocorre uma seleção clonal de fibroblastos hipersecretores com apoptose diminuída, em função de ativação de oncogenes e proteínas antiapoptóticas. Fibroblastos com sobrevida aumentada seriam responsáveis pela produção de fibras colágenas tipo I e III e proteínas da MEC durante um período mais prolongado. 
 Essa ocorrência é mais comum em tecidos com hipóxia. A hipóxia seria, então, um dos mecanismos ativadores do distúrbio intrínseco do fibroblasto responsável pelas alterações qualitativas e de distribuição espacial alterada das fibras colágenas, resultando em um estado de fibrose cutâneo-visceral. 
 Os fibroblastos são submetidos a mediadores estimulatórios (fatores de crescimento e citocinas como IL-1, IL-6, PDGF e TGF-β). Os pacientes esclerodérmicos apresentam algum autoanticorpo circulante: FAN (90%), antitopoisomerase I – antiScl 70 (20 a 45%), anticentrômero (12 a 44%), antifibrilarina, antiRNApolimerase, antiPM-Scl, antifibrilina-1(anti-U3 RNP) e antiRNA I, II ou III (20%).
 Apesar de não muito sensível, o anticorpo antitopoimerase I é muito específico para a ES e está relacionado com maior risco para doença intersticial pulmonar. Altos títulos também estão associados a envolvimento cutâneo extenso e atividade de doença. 
 Os anticorpos anticentrômero estão associados a envolvimento cutâneo limitado.
 O microquimerismo fetal, persistência de células fetais em sangue e/ou tecido materno, deve ser também considerado na patogenia da ES. 
 Diversos fatores ambientais parecem estar envolvidos na gênese dos processos colagenogênicos na esclerodermia. Dentre estes fatores, podemos destacar os solventes orgânicos (tolueno, benzeno, cloreto de polivinil e tricloroetileno, entre outros), a sílica (em mineradoras carvão e pedreiras), o silicone (próteses mamárias) e o uso de drogas (inibidores do apetite, L-triptofano e bleomicina).
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS E CLASSIFICAÇÃO
 
Para o diagnóstico da ES é necessária a presença do critério maior ou, na sua ausência, de 2 critérios menores.
A esclerose sistêmica limitada (ESl) apresenta envolvimento cutâneo restrito às extremidades (até cotovelos e joelhos, além da face), ritmo lento de acometimento cutâneo, presença mais frequente de calcinose, incidência tardia de manifestações viscerais, podendo cursar com anticorpo anticentrômero.
A esclerose sistêmica difusa (ESd) cursa com envolvimento cutâneo generalizado afetando tronco, face e membros, apresentando tendência à rápida progressão das alterações cutâneas, contraturas articulares, crepitação tendínea e comprometimento visceral precoce (fibrose pulmonar, miocardiosclerose e crise renal), podendo cursar com anticorpo antitopoisomerase I (anti-Scl 70) e anticorpo anti-RNA polimerase III.
QUADRO CLÍNICO
PELE:
O espessamento da pele representa o principal critério diagnóstico da ES.
Três fases de envolvimento cutâneo têm sido descritas na ES: 
 - Fase edematosa: edema difuso, depressível, inicialmente em mãos e pés, com progressão centrípeta; representa uma queixa inespecífica, que pode ocorrer na fase inicial de outras doenças do tecido conectivo, como artrite reumatoide, LES e doença mista do tecido conectivo.
 - Fase indurativa: com a regressão do edema, começa a ocorrer endurecimento progressivo da pele, iniciando-se nas extremidades.
 - Fase atrófica: espessamento cutâneo acentuado, levando a retrações tendíneas, evoluindo para contraturas em flexão; nas mãos, ocorre a garra esclerodérmica; na face, cursa com microstomia, afilamento do nariz, perda dos sulcos perilabiais e ausência de rugas. Nesta fase, ocorre o acometimento cutâneo típico da ES: pele espessada, endurecida, aderida a planos profundos, não depressível e não pregueável, com ausência progressiva de anexos.
O método atualmente mais utilizado para avaliação periódica da graduação do espessamento cutâneo é o escore cutâneo. O método de escore cutâneo mais utilizado atualmente é o método de Rodnan modificado, que avalia o espessamento da pele em17 sítios anatômicos, graduados de 0 a 3, com escore máximo 51.
A calcinose resulta do acúmulo de cristais de cálcio ou hidroxiapatita em locais de uso excessivo ou trauma (cotovelos, joelhos) e naqueles afetados pelo fenômeno de Raynaud (dedos das mãos); é mais frequente na forma clínica limitada, em pacientes com doença de longa duração e anticorpo anticentrômero. 
Telangiectasias são dilatações saculares de vasos sanguíneos superficiais, que colapsam à pressão digital; mais frequentes na forma clínica limitada, acometem face, lábios, língua, dedos das mãos e áreas periungueais. 
Várias anormalidades da pigmentação podem ocorrer na ES, destacando-se a leucomelanodermia, caracterizada por hiper e hipopigmentação em áreas de esclerose. 
Prurido intenso tem sido descrito nos primeiros 2 anos da ES difusa, acometendo preferencialmente braços e antebraços, podendo levar à formação de extensas áreas de escoriação por coçadura, com tendência a ser autolimitado. Advém da degranulação de mastócitos da pele recém-acometida.
VASCULAR:
Podem-se manifestar como: 
 - Instabilidade vasomotora: diminuições transitórias de repetição da perfusão tissular, caracterizando o Raynaud pulmonar, cardíaco, renal e esofágico.
 - Anormalidades estruturais de vasos de pequeno calibre: lesões arteriais do tipo proliferativo na camada íntima, ao nível da microcirculação, levando a um estado de isquemia crônica.
 - Anormalidades intravasculares: aumento na atividade plaquetária e na formação de microtrombos.
O fenômeno de Raynaud é a mais frequente manifestação vascular da ES, sendo a manifestação inicial da doença em cerca de 70% dos casos, podendo preceder o início da ES em mais de 2 décadas. 
Caracteriza-se como uma isquemia digital episódica, provocada pelo frio ou pela emoção e um fenômeno classicamente trifásico, sendo que a palidez reflete um vasoespasmo. A cianose resulta da remoção do oxigênio do sangue venoso estático, e o rubor é causado pela hiperemia reativa que acompanha o retorno do fluxo sanguíneo. 
Com a progressão da doença, é comum o aparecimento de microulcerações isquêmicas de polpas digitais. Em alguns casos, particularmente nos meses frios, em pacientes com fenômeno de Raynaud intenso, pode ocorrer evolução para extensas e dolorosas úlceras isquêmicas. Também podem ocorrer nas superfícies extensoras (cotovelos, joelhos e tornozelos), apresentam lenta cicatrização e são sede frequente de infecções, podendo cursar com gangrena e amputação das estruturas acometidas. 
MUSCULOESQUELÉTICO:
Poliartralgia de ritmo inflamatório, poliartrite e tenossinovites são manifestações clínicas frequentes no início da ES. 
Com a evolução da doença, contraturas em flexão, principalmente dos dedos das mãos, podem ocorrer; na etiologia destas contraturas, estão envolvidos espessamento cutâneo, encurtamentos tendíneos e alterações intra-articulares. 
A crepitação tendínea, comum na ES difusa, geralmente é fator de mau prognóstico, devido à sua frequente associação com os acometimentos renal e cardíaco. 
Reabsorção óssea das extremidades (acrosteólise) é comum na ES. 
Na maioria das vezes, a fraqueza e a atrofia da musculatura esquelética observadas na ES são resultados do desuso pelas contraturas articulares e pela cronicidade da doença. Alguns pacientes desenvolvem uma miopatia leve, com pequena elevação das enzimas musculares e biópsia muscular, mostrando um aumento de tecido conectivo no epimísio e perimísio. 
Quando da presença de miosite franca geralmente ocorre síndrome de superposição com miopatia inflamatória, marcada pelo anticorpo anti-PM-Scl.
TRATO GASTROINTESTINAL:
O envolvimento esofágico é considerado a mais frequente manifestação visceral da ES, está presente em cerca de 90% dos pacientes e é sintomático em mais de 50% dos casos. 
Caracteriza-se por disfagia (inicialmente a alimentos sólidos, evoluindo lentamente até líquidos), podendo também cursar com perda de peso, dor retroesternal e regurgitação. Na fisiopatologia da lesão esofágica na ES estão envolvidos diversos mecanismos, incluindo fibrose, alterações vasculares e disfunção neural. 
A avaliação da função esofágica é importante na detecção precoce do acometimento visceral na ES. A radiografia contrastada (esofagograma), mostra diminuição das ondas peristálticas nos 2/3 inferiores do esôfago, dilatação esofágica, hérnia hiatal por deslizamento e esofagite de refluxo. 
A cintilografia esofágica revela diminuição da velocidade de esvaziamento e tempo de trânsito prolongado. A incoordenação da peristalse e o relaxamento do esfíncter esofágico inferior levam a uma esofagite crônica de refluxo; seu curso persistente pode evoluir com estenose esofágica e metaplasia de Barrett, com maior risco de desenvolvimento de adenocarcinoma. 
O envolvimento gástrico na ES é pouco frequente. As queixas clínicas são epigastralgia em queimação e lentidão na digestão, devido a retardo no esvaziamento e dilatação gástrica. 
O intestino delgado pode estar acometido em até 40% dos pacientes, sendo sintomático em 10 a 25% dos casos. Clinicamente pode manifestar-se como síndrome de má absorção, devido à dilatação e atonia intestinais com consequente supercrescimento bacteriano, cursando com diarreia e podendo evoluir para caquexia. Manifestações menos frequentes incluem a pseudo-obstrução intestinal (devido à atonia intestinal, levando à constipação e dores abdominais intensas) e a pneumatose cística intestinal (que pode evoluir com pneumoperitônio). 
A radiografia contrastada (trânsito intestinal) revela dilatação e atonia duodenais (preferencialmente na segunda e terceira porções) e dilatação de alças jejunais com aproximação de válvulas coniventes (sinal do acordeão). 
O intestino grosso pode estar acometido em 10 a 50% dos casos. Geralmente assintomático, pode cursar com constipação intestinal, devido à lentidão da motilidade colônica. O enema opaco revela dilatação colônica segmentar ou generalizada e/ou pseudodivertículos (falsos divertículos de boca larga, formados devido à atrofia irregular da mucosa ao longo do bordo antimesentérico do cólon transverso e descendente). 
Complicação incapacitante, e cada vez mais frequente, é a incontinência anal, devido à incompetência do esfíncter. 
PULMÕES:
As manifestações atualmente responsáveis por maior mortalidade na ES são pneumopatia intersticial e hipertensão arterial pulmonar.
A pneumopatia intersticial é a forma de comprometimento pulmonar mais frequente. É mais comum nos casos de ES com acometimento cutâneo difuso. 
Inicialmente, a maioria dos pacientes com fibrose intersticial é assintomática, evoluindo com dispneia progressiva aos esforços, tosse seca e, eventualmente, dor pleurítica. Ao exame físico, observam-se estertores crepitantes principalmente em bases pulmonares. A avaliação pulmonar é mandatória e deve ser periódica nos pacientes com ES, principalmente nos primeiros 5 anos de doença. 
Em casos avançados, podemos encontrar o aspecto de “favo de mel”. A TC de alta resolução é o mais sensível exame a detectar o acometimento intersticial. 
As lesões geralmente são bilaterais e, dependendo da magnitude, há grande alteração da arquitetura pulmonar. Podemos encontrar finas opacificações reticulares subpleurais ou septais, imagens em vidro fosco, imagens em “favo de mel”, bronquiectasias de tração, nódulos e cistos. 
A espirometria cursa com padrão restritivo, sendo a capacidade vital forçada (CVF) a principal variável a ser acompanhada nos exames evolutivos seriados dos pacientes. 
A difusão de CO é outro parâmetro que avalia perda volumétrica do pulmão. Valores inferiores a 50% indicam um mau prognóstico. 
O lavado broncoalveolar (LBA) costuma apresentar uma celularidade aumentada, às custas de macrófagos e granulócitos. A presença de inflamação ainda impõe dúvidas quanto à orientação da terapêutica. 
Na análise histopatológica, o tipo mais comum é a pneumonia intersticial não específica. 
A hipertensão arterial pulmonar (HAP), outra causa importante de mortalidade na ES, apresenta-se principalmente nos casosde ES com acometimento cutâneo limitado. O paciente pode permanecer assintomático, até se estabelecer uma hipertensão pulmonar grave, evoluindo com dispneia rapidamente progressiva aos esforços e insuficiência cardíaca direita. 
O ecocardiograma bidimensional com doppler é realizado como método de screening, no qual é estimada a pressão sistólica da artéria pulmonar. Tem-se mostrado o método não invasivo mais eficiente no diagnóstico precoce e no seguimento da HAP. O diagnóstico é considerado quando a medida estimada da pressão sistólica da artéria pulmonar (PsAP) é maior que 40 mmHg, mas alguns pacientes com pressão entre 35 e 40 mmHg já podem apresentar sinais de insuficiência cardíaca direita.
Valores de PsAP entre 40 e 50 mmHg são considerados hipertensão pulmonar leve, entre 50 a 70 mmHg moderada e acima de 70 mmHg, grave. 
O cateterismo cardíaco de câmaras direitas faz a aferição direta da pressão média na artéria pulmonar (PmAP) e é considerado o método padrã-ouro. O diagnóstico é considerado quando a medida é maior ou igual a 25 mmHg no repouso.
Na prova de função pulmonar, a redução da difusão de CO, na ausência de restrição, é sugestiva de hipertensão pulmonar. 
Mais raramente pode haver doença pleural, pneumonia aspirativa e neoplasia. O acometimento pleural na ES é queixa clínica pouco frequente, sendo mais comum apresentar-se como achado de necrópsia. 
A pneumonia aspirativa pode ser observada em pacientes com significativas alterações da motilidade esofágica, que cursam com refluxo gastroesofágico. 
Dentre as neoplasias, o carcinoma broncogênico pode ser encontrado em pacientes com fibrose intersticial de longa duração.
CORAÇÃO:
O acometimento cardíaco sintomático é fator de mau prognóstico na ES. 
Pode manifestar-se como pericardite, miocardite e arritmia cardíaca. 
Derrame pericárdico pode ser observado em até 40% dos pacientes na ecocardiografia, sendo geralmente assintomático. Apenas 7 a 20% dos pacientes apresentam doença pericárdica sintomática, caracterizada por pericardite inflamatória aguda (febre, dispneia e dor torácica, causa de morte súbita) ou pericardite crônica (dispneia, dor torácica e cardiomegalia, evoluindo para insuficiência cardíaca congestiva) de mau prognóstico. 
O acometimento miocárdico pode evoluir para insuficiência cardíaca congestiva em cerca de 10% dos casos, geralmente em pacientes com ES difusa. O exame histopatológico revela áreas focais de fibrose e necrose em banda, associadas à hiperplasia intimal concêntrica de artérias coronárias intramurais. 
A cintilografia cardíaca com tálio tem revelado envolvimento miocárdico subclínico em grande número de pacientes, através de defeitos de perfusão induzidos pelo exercício e pelo frio. 
As alterações eletrocardiográficas na ES são diversas e incluem hipertrofia ventricular direita e esquerda, isquemia miocárdica e distúrbios do sistema de condução. 
Arritmias atriais e ventriculares aparecem em 5 a 10% dos ECG convencionais; contudo, a monitorização eletrocardiográfica ambulatorial de 24 horas revela distúrbios do ritmo e da condução cardíacas em até 62% dos pacientes. 
O ecocardiograma representa um método não invasivo útil na avaliação da dimensão das câmaras cardíacas, derrame pericárdico e função ventricular, além de, com o auxílio do doppler, ser preditivo de aumento de pressão de artéria pulmonar, auxiliando no diagnóstico precoce da HP.
RINS:
A crise renal esclerodérmica é a mais grave manifestação visceral da ES. 
Caracteriza-se por início abrupto de hipertensão arterial grave, acompanhada de insuficiência renal rapidamente progressiva; pode também cursar com hematúria microscópica, proteinúria, retinopatia, convulsões, insuficiência cardíaca esquerda e anemia hemolítica. 
Os níveis plasmáticos de renina costumam estar bastante elevados. 
A arteriografia renal revela irregularidade e tortuosidades nas artérias interlobulares, borramento da junção corticomedular, lentidão do fluxo de contraste e áreas focais de isquemia cortical. 
A cintilografia renal dinâmica com DTPA demonstra alterações na função glomerular e deficiência no acúmulo, concentração e eliminação do radiofármaco. 
A biópsia renal confirma a lesão vascular, mostrando hiperplasia concêntrica da camada íntima das artérias arqueadas e interlobulares e focos de fibrose glomerular e intersticial.
SISTEMA NERVOSO:
O envolvimento neurológico na ES é pouco frequente. 
Quanto às alterações do SNC, são raros os casos de psicose ou arterite cerebral. 
Quanto ao SNP, pode ocorrer neuropatia periférica, neuropatia trigeminal e mononeurite múltipla. 
As manifestações neurológicas podem ocorrer nas duas formas clínicas da ES, tanto no início da doença quanto como manifestação tardia em pacientes com ES de longa duração.
HISTÓRIA GINECOLÓGICA:
A ocorrência de gestações após o início da doença revela aumento na incidência de bebês prematuros e de baixo peso no grupo com ES, porém sem evidenciar aumento do número de abortos e mortes perinatais. 
Maior incidência de anormalidades do trato genital feminino (secura vaginal, dispareunia e ulcerações vaginais) e diminuição no número e na intensidade de orgasmos. 
Não se observa diferença significativa na idade de menopausa da mulher esclerodérmica. 
A gestação não deve ser contraindicada na mulher esclerodérmica quando esta se apresenta clinicamente compensada, sem manifestação visceral grave (pulmonar, cardíaca ou renal); nos casos de ES difusa nos primeiros 5 anos de doença, é aconselhável o uso de anticoncepção efetiva, pois é a fase onde podem-se iniciar manifestações viscerais graves. 
ASSOCIAÇÃO COM NEOPLASIAS
Frequência que varia entre 3 e 7%, predominando o adenocarcinoma de esôfago (pacientes com esofagite de refluxo e esôfago de Barrett de longa duração), o carcinoma broncoalveolar (indivíduos com fibrose pulmonar intersticial de longa duração), as neoplasias linfoproliferativas (questionável associação com uso prévio de drogas imunossupressoras) e o adenocarcinoma mamário.
LABORATÓRIO
As alterações laboratoriais observadas na ES são geralmente inespecíficas e diretamente ligadas à intensidade do envolvimento visceral. 
As alterações hematológicas comumente se limitam a uma anemia leve, havendo também casos descritos de anemia hemolítica, pancitopenia e aplasia de medula. 
As provas de atividade inflamatória, como VHS, mucoproteína e PCR, estão elevadas nas fases ativas da doença, notadamente na ES difusa. 
A positividade do FAN, geralmente nos padrões pontilhado ou nucleolar, costuma ser superior a 90%. 
O anticorpo anticentrômero pode ser encontrado, em média, em 32% dos pacientes, apresentando correlação com ES limitada, calcinose, telangiectasias e baixa incidência de doença pulmonar restritiva. 
O anticorpo antitopoisomerase I (antiScl 70) está presente em 34% dos pacientes, estando associado ao acometimento cutâneo mais extenso, à crepitação tendínea, às contraturas articulares e à doença pulmonar restritiva. 
Dentre os novos autoanticorpos na ES, podemos citar as seguintes associações: anti-RNA polimerase III com ES difusa e espessamento cutâneo mais extenso, contraturas articulares e crise renal; anti-Th/ To RNP com ES limitada e hipertensão e fibrose pulmonares; anti-U3 RNP (antifibrilarina) com miosite, crepitação tendínea, envolvimento cardíaco e hipertensão pulmonar; antiPM-Scl com síndrome de superposição com polimiosite ou dermatomiosite.
PROGNÓSTICO
A sobrevida média na ES é de 60 a 70% em 5 anos e de 40 a 50% em 10 anos. 
Dentre os fatores de mau prognóstico, destacam-se o sexo masculino, a cor negra, o acometimento cutâneo difuso e o acometimento visceral (notadamente fibrose pulmonar restritiva, hipertensão arterial pulmonar, miocardiosclerose, pericardite aguda sintomática e crise renal esclerodérmica). 
Um grau variável de envolvimento de pulmões, coração e/ ou rins costuma ocorrer em um número significativo de pacientes esclerodérmicos. 
O estabelecimento do diagnóstico precoce da ES e de seus comprometimentos viscerais é imprescindível, a fim de se tentar melhorar oprognóstico destes pacientes.
TRATAMENTO
VASCULOPATIA DIGITAL (FENÔMENO DE RAYNAUD E ÚLCERAS ISQUÊMICAS):
Consiste na adequação de hábitos de vida (parar de fumar e evitar exposição ao frio) e no uso de drogas vasoativas. 
Bloqueadores de canais de cálcio, especialmente os di-hidropiridinicos (nifedipina oral), devem ser considerados o tratamento de primeira linha. A nifedipina, na dose de 20 a 90 mg/dia, diminui o número e a gravidade das crises de vasoespasmo visceral e de extremidades; no entanto, apresenta frequentes efeitos colaterais, como hipotensão e piora do refluxo gastro-esofágico (devido ao relaxamento do esfíncter esofágico inferior). 
Uso do diltiazem (60 a 240 mg/dia) ou da pentoxifilina (800 mg/dia) como alternativa naqueles pacientes que não podem utilizar a nifedipina. 
No tratamento das úlceras isquêmicas de difícil cicatrização na ES uma opção terapêutica é representada pelos prostanoides endovenosos, principalmente o iloprost, ainda pouco utilizados no Brasil. O bosentan, antagonista dos receptores de endotelina, não apresenta eficácia confirmada no tratamento de úlceras ativas, mas, comprovadamente, previne o surgimento de novas ulcerações de extremidades principalmente em pacientes com ES difusa refratários aos antagonistas de canais de cálcio.
 
HIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR:
O tratamento convencional da HAP baseia-se no uso de diuréticos e, eventualmente, digital para compensação da insuficiência cardíaca à direita secundária (cor pulmonale), além de anticoagulação e oxigenoterapia.
Quanto às drogas vasoativas, os bloqueadores de canais de cálcio têm seu uso limitado a pacientes com resposta vasodilatadora aguda no cateterismo cardíaco. Muitas vezes, esta resposta não é sustentada. 
As novas terapêuticas disponíveis são: antagonistas dos receptores de endotelina-1, análogos da prostaciclina e inibidores da 5-fosfodiesterase. 
O bosentan (antagonista dos receptores de endotelina) melhora a capacidade ao exercício, a classe funcional e alguns parâmetros hemodinâmicos na HAP. Portanto, de acordo com o EUSTAR, é fortemente recomendado para pacientes com ES e HAP. 
O sildenafil também pode ser considerado no tratamento da HAP em pacientes esclerodérmicos, por haver evidências de melhora funcional e de parâmetros hemodinâmicos. 
Um estudo randomizado indica que a infusão contínua endovenosa do epoprostenol (análogo da prostaciclina) melhora a capacidade funcional e a hemodinâmica destes pacientes, porém a súbita interrupção da infusão pode levar à morte. Esta medicação deve ser considerada em pacientes com HAP grave, principalmente classe funcional IV e como ponte para o transplante pulmonar. O uso combinado destas medicações parece potencializar efeitos benéficos em pacientes com resposta insatisfatória à primeira droga, sem aumentar os efeitos colaterais.
ENVOLVIMENTO CUTÂNEO:
O metotrexato melhora o escore cutâneo na ES difusa precoce, porém efeitos nos órgãos internos não foram estabelecidos. 
A ciclofosfamida também atua na fibrose cutânea e está indicada principalmente nos casos de ES difusa rapidamente progressiva, por via endovenosa, em pulsos mensais. Apresenta bons resultados na diminuição do escore cutâneo, desde que utilizada precocemente. 
A penicilamina devido às poucas evidências de eficácia e a seus efeitos colaterais importantes (erupções cutâneas, alterações hematológicas, dispepsia, síndrome nefrótica e desencadeamento de doenças autoimunes), vem sendo cada vez menos prescrita. 
Outros imunossupressores como o micofenolato mofetil, a azatioprina e a ciclosporina A também vêm sendo utilizados para o envolvimento cutâneo da ES, mas sua eficácia ainda não foi extensivamente estudada. 
No tratamento do prurido da ES difusa recente, o uso do cetotifeno (6 mg/dia) apresenta bons resultados, porém não tem ação sobre o espessamento cutâneo. 
O tratamento atual da calcinose da ES ainda é pouco eficaz, podendo ser utilizados a colchicina, a varfarina, o diltiazem e os bisfosfonatos por tempo prolongado.
PNEUMOPATIA INTERSTICIAL:
Apesar de sua toxicidade, a ciclofosfamida deve ser considerada no tratamento da doença pulmonar intersticial relacionada com a ES. 
Há evidências de que, nas duas formas clínicas da doença, a maior parte da perda da CVF ocorre nos primeiros 4 anos da doença. Portanto, o sucesso terapêutico depende do diagnóstico precoce. 
A dose e a duração do tratamento devem ser consideradas individualmente, de acordo com as condições clínicas e a resposta. 
Os riscos de supressão medular, teratogenicidade, falência gonadal e cistite hemorrágica devem sempre ser considerados.
CRISE RENAL:
Acredita-se que os IECA devem ser usados no tratamento da crise renal esclerodérmica. Preconiza-se o uso precoce do Captopril, na dose de 12,5 a 300 mg/dia, objetivando controle rápido dos níveis de pressão arterial e de função renal. 
Os principais fatores preditivos da ocorrência da crise renal esclerodérmica são rápida progressão do espessamento cutâneo, tempo de doença inferior a 4 anos, acometimento cardíaco sintomático (pericardite, insuficiência cardíaca congestiva), início recente de anemia, uso de corticosteroides (dose equivalente ou superior a prednisona 20 mg/dia) e presença do anticorpo anti-RNA polimerase III. 
Uma vez instalada a crise renal, a ausência de controle da pressão arterial em 72 horas e a manutenção dos níveis séricos de creatinina superiores a 3,0 mg/dl são fatores de mau prognóstico.
ACOMETIMENTO DO TGI:
O acometimento do trato digestório é a mais frequente manifestação visceral da ES. 
O refluxo gastroesofágico, decorrente do déficit de clareamento do suco gástrico refluído (devido à função peristáltica deficiente) pode evoluir com esofagite crônica e, tardiamente, com esôfago de Barrett, predispondo inclusive a neoplasia. 
Recomenda-se o uso de IBP para prevenção de RGE e úlceras de esôfago. 
Medicações pró-cinéticas também são recomendadas no tratamento dos distúrbios sintomáticos da motilidade (disfagia, RGE, saciedade precoce, empachamento, pseudo-obstrução). 
A esofagite crônica também pode levar a estenose esofágica, com necessidade de dilatações endoscópicas e cirurgias corretivas. 
A má absorção causada por supercrescimento bacteriano pode ser tratada com o uso de esquemas alternados de antibióticos (metronidazol, sulfametoxazol-trimetoprin, tetraciclina, ampicilina, ciprofloxacina). Em geral, cada antibiótico é utilizado pelo período de 4 semanas, alternadamente a períodos de 4 semanas sem antibióticos. 
Alguns pacientes com quadro intestinal grave de atonia, associado à caquexia causada pela síndrome de má absorção, podem necessitar do uso contínuo de antibióticos em rodízio e nutrição parenteral prolongada.
CECIN, HA; XIMENES, AC. Tratado Brasileiro de Reumatologia. São Paulo: Atheneu, 2015. Capítulo 42.
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