Covid-19

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Fernanda Carvalho - Medicina UNIFTC - 5º semestre 
 
 
 
 
 
 
 
CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS: 
CORONAVÍRUS: 
 Originários de morcegos; 
 Conhecidos há 800 anos; 
 Família Coronaviridae com 
aproximadamente 24 espécies; 
 Gêneros alfa e beta-coronavírus são 
patogênicos para várias espécies 
mamíferas, incluindo humanos; 
 SARS-CoV-2 é um beta coronavírus; 
 O primeiro vírus de bronquite aviária foi 
descoberto no ano de 1937; 
 Tyrrell e Bynoe et al. propagaram o 
coronavírus humano em 1965 in vitro em 
uma cultura de células embriônicas 
ciliadas do trato respiratório humano; 
 Somente 7 espécies do coronavírus 
causam infecção em humanos: HCoV-
229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-
HKU1, SARS-CoV (2002 na China), MERS-
CoV (Oriente médio em 2012) e o SARS-
CoV-2 (Pandemia, principalmente em 
2020). Esses destacados são os mais 
graves, pois causam infecção do trato 
respiratório baixo, como pneumonia viral. 
 
SARS-CoV-2: 
 3º Coronavírus com elevado potencial 
patogênico a cruzar a barreira entre 
espécies (é um vírus de morcego, mas 
consegue infectar várias espécies de 
mamíferos); 
 Vírus RNA fita simples, positivamente 
orientado (consegue fazer de imediato a 
transcrição do seu RNA no rIbossomo); 
 Envelopado (são mais facilmente 
eliminados do meio ambiente com 
soluções mais simples); 
 Diversas proteínas na superfície; 
 “Spike” é a proteína responsável pela 
ligação ao receptor celular; 
 Entrada na célula humana através do 
receptor da enzima conversora de 
angiotensinogênio tipo2. 
 
ESTRUTURA DO SARS-CoV-2: 
 Coronavírus são peplômeros em forma de 
coroa, RNA fita única, com sentido 
positivo, na forma pleomórfica com 
tamanho de 80-160 nm; 
 Peplômeros são estruturas proeminentes, 
geralmente constituídas de glicoproteínas 
e lipídeos, os quais são encontradas 
expostas na superfície do envelope viral 
de certos vírus como o coronavírus; 
 Coronavírus apresentam RNA fita única, 
proteína de nucleocapsídeo, uma 
proteína de envelope, proteína de 
membrana e uma glicoproteína saliente 
denominada de “spike” (S). 
 
Proteína S: 
 
 Essa proteína chamada de “spike” é a 
responsável por se ligar no receptor da 
célula humana, ECA2; 
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 Contém duas subunidades: S1 e S2; 
 S1 subdividida em três domínios: A, B e C; 
 MERS-CoV usa tanto os domínios A ou B 
para entrar nas células através da ligação 
com o receptor DPP4 (Dipeptidil 
peptidase-4); 
 SARS-CoV-2 e SARS-CoV entram na célula 
através de interação direta com o 
domínio B, que se liga ao receptor da 
ACE2/ECA2; 
 A estrutura da proteína S em ambos SARS-
CoV e SARS-CoV-2 são muito semelhantes; 
 No entanto, há 5 aminoácidos diferentes 
no sítio de ligação da proteína S1 no SARS-
CoV-2 em relação ao SARS-CoV; 
 Um sítio de clivagem polibásico (RRAR) 
está presente no local de união de S1 e 
subunidade S2 da proteína Spike no SARS-
CoV-2; 
 Além disso, o resíduo de prolina também é 
introduzido antes desse local de clivagem, 
e a sequência no SARS-CoV-2 torna-se 
PRRA (sequenciação única de proteínas 
em SARS-CoV-2); 
 Esse recurso leva à adição de glicans 
(glicídios) ligados através de pontes com 
oxigênio para S673, T678 e S686, que 
flanqueiam um local de clivagem (faz 
com que a ligação do SARS-CoV-2 com o 
receptor de ECA2 seja extremamente 
forte: reação covalente). 
 
 
 
 
Adesão: 
 Os coronavírus entram na célula, 
particularmente os pneumócitos tipo-II 
através da ligação com receptores ACE2 
para o SARS-CoV-2 e CD90L para o SARS-
CoV; 
 No SARS-CoV2 o domínio de ligação do 
receptor da subunidade S1 se liga ao 
receptor ACE2, enquanto a subunidade 
S2 facilita a fusão entre o hospedeiro e a 
membrana celular viral; 
 Os locais de clivagem da furina facilitam 
uma ligação muito forte da S-
glicoproteína com o receptor h-ACE-2 de 
SARS-CoV-2 (Dhama et al., 2020). A 
clivagem de S ocorre no limite entre as 
subunidades S1 e S2 que é de natureza 
não covalente; 
 
Entrada: 
 Normalmente, a protease lisa a proteína 
presente entre as subunidades S1 e S2 
após sua ligação com o receptor hACE 
(Liu et al., 2015). Esta lise faz mudanças na 
conformação, tornando-a covalente 
(irreversível), o que aumenta a afinidade 
de ligação da proteína e transforma a 
proteína para a fusão (Belouzard et al., 
2009); 
 Os locais de clivagem da furina e locais de 
ligação ao receptor modificados da 
subunidade S1 podem ser as razões 
prováveis por trás da transmissão rápida, 
replicação e infectividade desse vírus. 
 
Replicação do nucelocapsídeo no 
citoplasma: 
 Por via endocitose ou por entrada direta a 
partícula viral penetra na célula e o 
nucleocapsídeo é liberado no citoplasma; 
 RNA-sense+ inicia de imediato a 
tradução/translação para dois grandes 
polipeptídeos: pp1a e pp1ab; 
 Essas poliproteínas são clivadas por 
proteases: Papaina-símile protease (PLpro) 
e 3C-símile protease (3CLpro) dando 
origem a proteínas não-estruturais: NSP1-
11 e NSP1-16; 
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 Essas proteínas serão responsáveis pela 
replicação do RNA viral e transcrição de 
proteínas -> replicase e transcriptase; 
P.s.: esse processo todo leva um tempo, por 
isso que o indivíduo se infecta em um sábado, 
por exemplo, e só passa a manifestar os 
sintomas e ter a excreção do vírus 3 dias 
depois. Só a partir de terminado o processo 
de tradução e transcrição é que consegue 
gerar partículas virais, as quais irão gerar os 
sintomas). 
 
Processo de produção viral: 
 Replicase atua na porção (1/3) do RNA 
viral ponta negativa (não transcrita) 
passando para RNAm-sense+ que irá fazer 
a transcrição em novos RNAm para a 
produção de proteínas estruturais como 
proteína do envelope, da membrana, da 
spike, hemaglutinina, etc.; 
 Replicase irá reproduzir o RNA; 
 Juntamente com as proteínas estruturais o 
nucleocapsídeo se une e se dirige para a 
membrana celular para junto com as 
proteínas que estão na superfície se 
unirem e o novo vírion ser liberado. 
 
 
 
 
EPIDEMIOLOGIA: 
Transmissão: 
 Como muitos vírus respiratórios, SARS-CoV-
2 pode se espalhar através de pequenas 
gotículas liberadas do nariz e boca de um 
indivíduo infectado ao tossir ou espirrar. 
Como estimativa, um único movimento de 
tosse produz até 3.000 gotas; 
 Essas gotas não caem apenas em 
indivíduos ao redor do paciente 
infectado, mas também pousarão em 
vários tipos de superfícies e, dependendo 
do tipo de superfície, o vírus é capaz de 
permanecer por um certo número de 
horas; 
 O vírus pode ser transmitido se um 
indivíduo tocar em um objeto ou superfície 
contaminada e, em seguida, tocar em 
suas membranas mucosas, como o nariz 
ou a boca. 
 
Transmissão respiratória: 
 A transmissão respiratória, no entanto, é a 
mais importante; 
 A transmissão é basicamente através de 
gotículas que tem entre 2 e 5 micra e são 
transportadas através da fala, da tosse e 
dos espirros; 
 A transmissão se relaciona à quantidade 
de partículas virais presentes nas 
secreções, e o período de 
transmissibilidade situa-se entre 1 dia antes 
do início dos sintomas e até no máximo 12 
dias após iniciado os sintomas; 
 Medida de infectividade pelo número de 
reprodutibilidade basal – Rho; 
 Representa o quanto em média um 
indivíduo transmite eficazmente a 
doença. 
 
Tempo de incubação: 
 As estimativas para o período de 
incubação médio ou mediano variam de 
4 a 6 dias, comparáveis para SARS-CoV 
(4,4 dias) e MERS-CoV (5,5 dias em todo o 
mundo). Dois estudos publicados, 
incluindo uma análise inicialde 291 
pacientes confirmados na China, relatou o 
período médio de incubação de 4 dias; 
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 Cinco das nove estimativas indicaram um 
período médio de incubação de 5 dias; 
 Outra análise estimou o período médio de 
incubação de 5 dias (4,2-6,0) e o tempo 
desde o início dos sintomas até a 
admissão no hospital deve ser de 3,3 dias 
(2,4-4,0). Um artigo publicado 
recentemente relatou um período médio 
de incubação de 4,9 dias (4,4-5,5 dias) 
com base em uma análise de pacientes 
confirmados com datas de exposição 
bem definidas; 
 Este estudo também mediu o período de 
incubação para outros coronavírus e 
concluiu que não havia diferença 
significativa no período de incubação 
entre SARS-CoV-2, SARS-CoV (4,7 dias) e 
MERS-CoV (5,8 dias). 
 
O SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA: 
 Enzima conversora de angiotensina (ACE) 
e ACE2 são homólogos com diferentes 
funções-chave para o sistema renina-
angiotensina; 
 ACE cliva a angiotensina I para gerar a 
angiotensina II, enquanto ACE2 inativa a 
angiotensina II e é um regulador negativo 
do sistema; 
 ACE2 também recentemente foi 
identificado como um potencial receptor 
do vírus SARS e é expresso nos pulmões. 
 
PATOGÊNESE COVID-19: 
 O receptor de ligação da subunidade S1 
nas proteínas Spike se liga ao receptor 
hACE2 que estão presentes 
principalmente nos pulmões, 
particularmente pneumócitos tipo II; 
 Isso leva à subsequente regulação 
negativa dos receptores hACE2 (Kuba et 
al., 2005; Xu et al., 2020); 
 Essa regulação negativa de receptores 
ACE2 pode levar ao aumento da 
produção de angiotensina-2 (AT2) pela 
enzima relacionada ACE1; 
 Aumento da produção de AT2 aumenta 
potencialmente a permeabilidade 
vascular pulmonar e pode causar lesão 
pulmonar (Imai et al., 2005); 
 SARS-CoV-2 permite que células 
apresentadoras de antígeno, que se ligam 
à célula dendrítica de um hospedeiro, 
ativem macrófagos levando à reação 
imunológica grave resultando na 
liberação excessiva de citocinas pró-
inflamatórias (INF-alfa, INF-gama, IL-1beta, 
IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-alfa, TGF-beta, 
etc.) e quimiocinas (CCL2, CCL3, CCL5, 
CXCL8, CXCL9, CXCL10, etc.) chamada 
de “tempestade de citocinas” (Cameron 
et al., 2008); 
 Esses mediadores inflamatórios danificam 
o revestimento das células epiteliais e 
atingem a circulação sanguínea onde 
causam danos a outros órgãos. 
 
Na imagem acima percebe-se que o SARS-
CoV-2, causando lesão no pulmão, seja pelo 
aumento de permeabilidade vascular ou por 
conta do mecanismo não controlado das 
enzimas de conversão de angiotensina ou 
produção de citocinas, vai lesar o alvéolo, 
levando ao edema pulmonar, síndrome 
respiratória aguda e lesão pulmonar. Mas 
essas citocinas irão atuar em vários outros 
sítios, então essa tempestade de citocinas 
que ocorre no SARS-CoV-2 vai atuar no 
fígado, aumentando as enzimas hepáticas, 
vai atuar no rim, fazendo com que haja lesão 
renal vascular e também no sangue, levando 
à linfocitopenia, além de plaquetopenia e 
aumento da coagulabilidade. 
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APRESENTAÇÃO CLÍNICA: 
 Estima-se que pelo menos 30% de todos os 
pacientes infectados pelo SARS-CoV-2 
não tenham sintomas clínicos 
(assintomáticos); 
 E que em torno de 55 – 60% apresentem 
sintomas leves gripais, tais como febre, 
tosse, perda do paladar (ageusia) e olfato 
(anosmia), mialgias, astenia, cefaleia e 
menos frequentemente diarreia e mal-
estar abdominal; 
 
PACIENTES MAIS GRAVES: 
Em torno de 10 – 15% do total de pacientes 
sejam hospitalizados por sintomas 
persistentes, e entre 20 – 40% desses pacientes 
hospitalizados evoluam para formas graves 
da doença, principalmente uma pneumonia 
viral severa. 
 
A imagem acima mostra de forma 
esquemática as fases que serão vistas muito 
frequentemente. 
O estágio 1 demonstra a fase de viremia, que 
é aquela que pode ser chamada de estágio 
precoce de infecção. O estágio 2 é a fase 
pulmonar (na primeira fase do estágio 2 tem 
uma replicação viral ainda decrescente, mas 
presente; na segunda fase, a replicação viral 
é ainda menor, e a medida que essa fase 
pulmonar caminha, alguns pacientes 
resolvem, mas outros começam uma resposta 
inflamatória - fase inflamatória, a qual 
começa logo no início da fase pulmonar, e 
essa fase pode acabar ficando contida ou 
pode caminhar para o chamado estágio 3). 
O estágio 3, estágio de hiperinflamação, é 
aquele em que essa resposta inflamatória 
aguda fica muito exacerbada. 
Sintomatologia de acordo com esses 
estágios: 
Estágio 1: chama-se de Covid leve quando o 
paciente tem somente sintomas respiratórios 
leves gerais que não comprometem o 
pulmão. 
Estágio 2: covid moderada - evolução do 
paciente 1, em que se encontra infiltrados 
pulmonares, porém não a ponto de afetar 
muito os pulmões e nem a saturação, e esse 
paciente resolveu a covid; 
Estágio 3: covid grave - paciente que 
caminha para a fase de saturação ≤ 93% em 
ar ambiente, infiltrado pulmonar ≥ 50% ou 
caminha para a necessidade de O2 
adicional. 
Se esse paciente é intubado ou tem 
insuficiência respiratória dialítica ou disfunção 
múltipla de órgãos, tem a chamada covid 
crítica, que ultrapassa a covid grave. 
 
 
Praticamente em todas as estatísticas de 
pacientes internados por covid predomina o 
sexo masculino, seja em leitos críticos ou 
somente hospitalares. 
A taxa de letalidade no paciente internado é 
muito variável. Pode existir taxa de letalidade 
tão baixa como 1.36% até taxa de letalidade 
alta, de14.6%. Isso tem a ver com a seleção 
de pacientes e a política do hospital frente a 
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essa seleção (se é paciente moderado, grave 
ou crítico). Geralmente os pacientes 
assintomáticos (com quadros mais leves) não 
irão fazer parte dessa estatística, pois não irão 
compor uma série hospitalar. 
O sintomas clínicos mais presentes em um 
paciente com covid é febre, tosse, cefaleia e 
anosmia. Além disso, existem mais algumas 
alterações muito importantes: linfopenia 
absoluta (<1000 linfócitos/mm3 ), a proteína c 
reativa, na covid moderada raramente 
ultrapassa de 50mg/l, já acima de 70 – 100 é 
um fator crítico de piora e mostra uma 
hiperinflamação e o D-dímero, que quando 
aumentado chama atenção para 
fenômenos tromboembólicos (TVP/TEP). 
Os principais sintomas clínicos são falta de 
paladar ou olfato, tosse persistente, 
desconforto torácico e dor de cabeça. 
Porém, febre, fadiga, diarreia e outros 
sintomas respiratórios podem estar presentes. 
 
 
De acordo com a imagem acima, só ter a 
perda do paladar é o sintoma clínico mais 
associado à covid. É quase 7x mais a chance 
daquele paciente ter covid, se comparado 
com os outros sintomas. É claro que fadiga e 
perda do apetite acabam sendo outros 
fatores importantes, tosse persistente um 
pouco menos, porém a perda do paladar é 
disparado o sintoma mais presente. Então, 
ressaltando novamente: perda do orlfato e 
paladar são sintomas fundamentais. 
 
De acordo com a imagem acima, um 
paciente adimitido no hospital possui 
sintomas mais exuberantes, como tosse, 
febre, dispneia, fadiga. Pacientes com 
sintomas mais leves ficam em casa. 
 
 
SRAG: 
A síndrome respiratória aguda grave (SRAG) 
decorre de edema pulmonar secundário ao 
aumento da permeabilidade de células 
endoteliais capilares pulmonares e células 
epiteliais alveolares, levando à hipoxemia; 
Está associada coma infecção por inúmeros 
agentes virais, tais como influenza, VSR, 
coronavírus. 
 
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MECANISMOS DE LESÃO: 
 Replicação viral alveolar; 
o Ação local; 
 Resposta imune; 
o Produção de citocinas; 
o Genômica. 
 
 
 
 
 
LEMBRANDO QUE A DEFINIÇÃO DE SRAG: 
 Dispneia; 
 Paciente com desconforto respiratório; 
 Saturação de oxigênio abaixo de 95% em 
ar ambiente; 
 Exacerbação de doença pré-existente. 
 
 
 
 Pacientes covid-19 são descritos como 
exibindo ausência de dispneia associada 
a níveis de oxigênio incompatíveis com a 
vida; 
 Apelido nas UTI’s de “Hipóxia feliz”; 
 Esses mecanismos têm possível relação 
com: 
o Como a tensão predominante de 
dióxido de carbono (paCO2) altera a 
resposta do cérebro à hipóxia 
(paCO2>39mmHg); 
o Os efeitos da doença e da idade no 
controle da respiração (resposta 
ventilatória à hipóxia é reduzida em 50% 
> 65 anos e em diabéticos); 
o Imprecisão da oximetria de pulso em 
baixas saturações de oxigênio 
o Mudanças induzidas pela temperatura 
na curva de dissociação de oxigênio. 
 
 
APRESENTAÇÕES RADIOLÓGICAS: 
Radiologistas americanos e chineses, só 
olhando as tomografias de pacientes com 
covid, em relação a pacientes com outras 
pneumonias virais, podiam dizer com 
especificidade de até 100% que era covid. 
Isso porque os achados radiológicos de covid 
são de distribuição periférica (Em torno de 
80% das pessoas com covid tem distribuição 
periférica), as chamadas opacidade em vidro 
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fosco (entre 90 – 100%) e o espessamento 
vascular. 
 
 
 
Essas lesões em vidro fosco, quando evoluem, 
se transformam em uma lesão consolidativa. 
Essas lesões se assemelham à couve-flor e 
brócolis. 
 
À medida que a leão pulmonar se 
estabelece, caminhando do vidro fosco para 
as consolidações, essas consolidações se 
organizam no quadro de pavimentação em 
mosaico (são hepatizações do pulmão). As 
lesões periféricas vão se consolidando da 
periferia para o centro. 
 
 
MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS: 
 Tromboembolismo pulmonar: vem 
frequentemente de alguma trombose se 
algum lugar; 
o Toda vez que o indivíduo tem trombose, 
isso gera uma piora, podendo levar a 
internações em unidade de terapia 
intensiva e até mesmo ao óbito; 
o Isso é acompanhado através do D-
dímero (o aumento do D-dímero está 
relacionado à mortalidade); 
o A troponina, marcador de injúria 
miocárdica, também está associada a 
processos trombóticos nas artérias 
coronarianas e também tem muita 
relação com o óbito; 
 Acidentes vasculares cerebrais agudos; 
 Injúria miocárdica. 
 
 
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DIAGNÓSTICO: 
Existem vários testes, dentre eles: 
 Amplificação por RT-PCR; 
 Teste rápido de antígeno; 
 IgM, IgG. 
 
 
De acordo com a imagem acima, desde o 
primeiro dia de sintoma a carga viral é muito 
alta. O gráfico mostra que um dia antes dos 
sintomas, o paciente já tem carga viral alta; 
no dia do sintoma, a carga viral dele é 
máxima. Então, com os sintomas já presentes 
a pessoa deve fazer o teste do antígeno ou 
do RT-PCR, uma vez que a carga viral já está 
muito alta. A tendência é que a carga viral vá 
embora no 8º dia, por isso que já pode tirar do 
isolamento o paciente com covid leve à 
moderada a partir do 10º dia, pois esse 
paciente já não tem vírus a ser excretado. A 
IgM começa a ser positiva lá para o 8º/9º dia 
e IgG lá para o 10º dia.