Hematopoiese

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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Introdução 
Locais de hematopoese
· Período fetal → saco vitelínico,depois região AGM (aorta-gônadas-mesonefros), depois fígado, baço e medula.
· Placenta tbm contribui
· Medula óssea → principal
· Nas crianças são vários
· Costelas, arcos costais, crista ilíaca, clavícula, esterno
· A medula óssea gordurosa remanescente é capaz de reverter para hematopoética e, em muitas doenças, também pode haver expansão da hematopoese aos ossos longos. 
· Fígado e o baço podem retomar seu papel hematopoético fetal (“hematopoese extramedular”).
Célula-tronco hematopoiética → diferenciação em 2 linhagens → linfóide e mielóide → são células progenitoras!
· Mielóide → vira plaquetas e hemácias
· Linfóide → vira leucócitos
💡 As células tronco possuem capacidade de autorrenovação → celularidade geral da medula, em condições estáveis de saúde, permanece constante.
🧓 Em seres humanos, as células-tronco são capazes de aproximadamente 50 divisões, com o encurtamento do telômero limitando a viabilidade. Em condições normais, estão em dormência. Com o envelhecimento, elas diminuem de número, e a proporção relativa que dá origem a linfócitos, em vez de células mieloides, também cresce. As células-tronco, com o envelhecimento, também acumulam mutações genéticas, em média dos 8 aos 60 anos, e essas mutações, driver ou passenger, podem estar presentes em tumores.
Constituintes do Sangue
· Plasma → água + substâncias dissolvidas → fatores de coagulação, proteínas, imunoglobulina
· Elementos figurados → hemácias, plaquetas e leucócitos
Medula Óssea
· Células do estroma + rede microvascular 
Estroma
· Células-tronco mesenquimais, adipócitos, fibroblastos, osteoblastos, células endoteliais e macrófagos
· Secretam moléculas extracelulares, como colágeno, glicoproteínas (fibronectina e trombospondina) e glicosaminoglicanos (ácido hialurônico e derivados condroitínicos) para formar uma matriz extracelular, além de secretarem vários fatores de crescimento necessários à sobrevivência da célula-tronco.
Células-tronco mesenquimais 
· Juntamente com os osteoblastos, elas formam nichos e fornecem os fatores de crescimento, moléculas de adesão e citoquinas que dão suporte às células-tronco
· Capazes de circular no organismo → pequeno número no sangue periférico
· Para deixar a medula óssea devem atravessar o endotélio vascular → mobilização → aumentado pela administração de fatores de crescimento 
Células do estroma → principais fontes de fatores do crescimento
· OBS → EPO sintetizada no rim e trombopoetina no fígado!!
· Mantêm um pool de células-tronco e células progenitoras hematopoéticas sobre o qual agem os fatores de ação tardia, eritropoetina, G-CSF, M-CSF (fator estimulador de colônias de macrófagos), IL-5 e trombopoetina, para aumentar a produção de uma ou outra linhagem em resposta às necessidades do organismo.
Eritropoiese
Estágios medulares → proeritroblasto, eritroblasto basófilo, eritroblasto policromático, eritroblasto ortocromático (última fase com núcleo), reticulócito (eliminado no sangue)
Unidade de colônia formadora de eritrócitos → sofre estímulos para se diferenciar em hemácias
· Sofre influência da eritropoetina → glicoproteína formada no rim e minimamente (10%) no fígado → sua produção aumenta com a hipóxia
· A hipoxia induz fatores (HIF-2α e β) que esti- mulam a produção de eritropoetina, neoformação vascular e síntese de receptores de transferrina, e também reduz a síntese hepática de hepcidina, aumentando a absorção de ferro.
· Tabagismo, doença pulmonar, apneia do sono → também induzem hipóxia → aumentam número de hemoglobina e hematócrito → policitemia 
Proeritroblasto
· Citoplasma muito basófilo
· Núcleo grande e arredondado
· Cromatina frouxa 
· 2/+ nucléolos
· Aproximadamente 1% MO
· Origina eritroblasto basófilo
· Em geral, de um único proeritroblasto originam-se 16 eritrócitos maduros
🤮 Os eritroblastos não estão presentes no sangue periférico normal. Eles aparecem no sangue se houver eritropoese fora da medula óssea (eritropoese extramedular) e também em algumas doenças da medula óssea.
Eritroblasto basófilo
· Contornos irregulares
· Núcleo volumoso com cromatina condensada, sem nucléolos
· Citoplasma menos basófilo → início da hemoglobinização
· Constitui 1-4% da MO
· Origina o eritroblasto policromático
 Eritroblasto policromático
· Núcleo menor com cromatina condensada (roxo)
· Citoplasma policromático (acidófilo-basofílico) → azul acinzentado
· 10-20% da MO
· Origina eritroblasto ortocromático
Eritroblasto ortocromático
· Assume quase a coloração do eritrócito maduro
· Núcleo picnótico → cromatina condensada
· Citoplasma acidófilo → róseo → síntese intensa de Hb
· Autofagia das organelas e do núcleo
· 5-10% da MO
· Origina os reticulócitos
Reticulócito
· Lançados na circulação periférica e após 24/48h maturam a eritrócitos
· Malha reticular no seu interior viável → restos de RNA
· Coloração supravital com azul cresil brilhante a 1%
· Uso clínico
· Classifica anemia em hipo ou hiperproliferativa
· Dx e gravidade da hemólise
· Avalia a função da MO
· Seguimento durante terapia → Fe, B12, AF, HU
· Quando aumentam indica que a terapia está funcionando!!
· Outras aplicações → abuso de EPO por atletas
· VR → 0,5-2%
· Reticulocitose em SP
· Eritropoese acentuada
· Importante indicador da capacidade funcional da MO
· Anemias hiperproliferativas
CRC → contagem de reticulócitos
· O valor de referência varia de acordo com o hematócrito da pessoa! 
· Em pessoas saudáveis, os reticulócitos constituem menos de 2,5% do total de eritrócitos
· Reticulocitose ñ significa um aumento percentual de reticulócitos na periferia, mas um aumento na produção medular de reticulócitos.
· Para que a contagem reticulocitária (em percentual) possa refletir fielmente a produção medular de reticulócitos, precisa ser corrigida para dois fatores: 
· Grau de anemia → espelha o nº absoluto de reticulócitos → determina IRC
· Tempo de maturação reticulocitária.
· Divide o valor do hematócrito do paciente por 45 e multiplica o resultado por o valor de reticulócitos indicado no exame do paciente.
CRC = reticulócitos x (Ht/45) = reticulócitos x (Hb/15)
Pode ser Ht/40 → significa o valor médio para hematócrito.
· Em indivíduos com o hematócrito normal: 
· Valor de referência do CRC = 1%
· Em pacientes com anemia e Ht de 25-35% 
· VR de CRC = 2-3%
· Em pacientes com anemia e Ht < 25% 
· VR de CRC = 3-5%
· Abaixo desses valores a medula não está compensando → considera-se hipoproliferativa
· Acima desses valores → hiperproliferativas
IPR → Índice de Produção Reticulocitária:
· Em casos de anemia moderada ou grave, em geral os níveis de eritropoetina se elevam muito, reduzindo o tempo de maturação reticulocitária na medula óssea. Por exemplo, quando o Ht está abaixo de 25%, esse tempo cai para a metade. Significa que metade dos reticulócitos circulantes representa células pré-formadas, que acabaram de ser deslocadas da medula para o sangue. Como esses reticulócitos não refletem a produção medular eritroide (isto é, são células que foram precocemente liberadas, antes de estarem "prontas" – as chamadas shift cells), precisamos corrigir para este fator. É só dividir tudo por dois (metade). 
Índice de Produção Reticulocitária (IPR) = Ht/40 x %retic. ÷ 2 ou Hb/15 x %retic. ÷ 2
· É mais fidedigno por refletir as duas correções → hemoglobina e hematócrito. 
· A anemia é considerada hiperproliferativa (hemolítica ou hemorrágica aguda) se o IPR estiver acima de 2% (obs.: algumas fontes citam 2,5%).
· Reticulocitose = IPR > 2
· A reticulocitose também acontece em outra forma de anemia: anemia pós hemorrágica aguda. A perda de hemácias para o meio externo é seguida de uma resposta medular de hiperprodução reticulocitária. Outra situação em que se espera a ocorrência de reticulocitose é no tratamentodas anemias carenciais. Quando repomos ferro, folato ou vitamina B12 em pacientes que tinham deficiência desses fatores, a medula responde aumentando a produção de reticulócitos até que a anemia seja corrigida.
Síntese de hemoglobina
A síntese de heme ocorre principalmente nas mitocôn drias por uma série de reações bioquímicas que começam na condensação de glicina e de succinil-coenzima A, por ação do ácido δ-aminolevulínico-sintase (ALA), enzima-chave cuja falta limita o ritmo. Piridoxal-fosfato (vitamina B6) é uma coenzima dessa reação. Ao final, a protoporfirina combina-se com ferro no estado ferroso (Fe2+) para formar heme.
Ciclo vital das hemácias
Se tem aumento de destruição de hemácias → aumenta a bilirrubina indireta
Eritrócitos
Características
· Disco bicôncavo/anucleado → parte central mais pálida e hipercromia periférica
· Vida média de 120 dias
· Preenchida abundantemente de hemoglobina
· Transporte de O2
Hemoglobina
· Tetrâmero com 4 cadeias de globina 
· Pigmento heme → anel de protoporfirina ligado ao ferro que se liga ao O2,
· Fetal → α2γ2
· Até 6 meses de vida
· RN → 50-80%
· 6 meses → 8%
· Adultos
· HbA1 (α2β2) → 97% da Hb total
· HbA2 ( α2δ2) → 2% da Hb total
· HbF (α2γ2) → 1% da Hb total
Índices hematimétricos
VCM
· Volume da hemácia
· Baixo quando → microcitose
· Ferropriva → causa mais comum
· Talassemia
· Sideroblástica
· Alta quando → macrocitose
· Reticulocitose
· Deficiência de B12 ou folato
· Hipotireoidismo
· Doenças hepáticas
· Medicamentos
· Etilismo
HCM
· Quantidade de hemoglobina na hemácia
CHCM
· Concentração média de hemoglobina na hemácia
Hipocromia → HCM ou CHCM baixo
· Redução do conteúdo de hemoglobina
· Aumento da palidez central
Policromasia 
· Descreve a coloração róseo-azulada dos eritrócitos imaturos aumentados no SP
· Aumento dos reticulócitos no sangue periférico
RDW
· Diferença dos tamanhos das hemácias
· Anisocitose → diferença grande nos tamanhos das hemácias 
Alterações de forma → pecilocitose ou poiquilocitose
· Drepanócitos → Hm afoiçadas → aspecto de foice ou meia lua → anemia falciforme ou variantes
· Hemácias em alvo ou leptócitos → a hb no centro e na periferia deixando uma área concentrica descorada → talassemias, hemoglobinopatias (SC, AC), DHC, esplenectomizados, ferropenia
· Esferócitos → defeito no citoesqueleto da membrana → perdem a palidez central e parecem ser células de menor diâmetro → esferocitose hereditária anemias imuno-hemolíticas (fagocitose da parte central da Hm)
· Eliptócitos ou ovalócitos → defeito no esqueleto da membrana → eliptocitose hereditária
· Estomatócitos → fenda semelhante a uma boca na região central da célula → estomatocitose hereditária, etilismo, DHC
· Dacriócito → hemácia em lágrima → mielofibrose
· Esquizócitos → helmet cells/bite cells → hemácia fragmentada → traumas mecânicos ou na microvasculatura/Púrpura trombocitopênica trombótica
· Acantócitos → hm espiraladas → decorrem da alteração no conteúdo lipídico da membrana celular → abetalipoproteinemia, queimados graves, DHC e pós-esplenectomia
Esferocitose hereditária → defeito de anquirina, espectrina, banda 3
· Autossômica dominante
· Hemólise/reticulocitose/esplenomegalia
· Hipercrômicas e CHCM elevado
· Fragilidade osmótica elevada
· Tratamento → reposição de AF +/- esplenectomia
Inclusões citoplasmáticas 
· Corpúsculos de Howell-Jolly
· Remanescentes de material nuclear
· Pequenos, basófilos e geralmente únicos
· Normalmente são removidos pelo baço
· SP, após esplenectomia, hipoesplenismo ou asplenia funcional
· Pontilhado basofílico 
· Grânulos basofílicos puntiformes. Persistência de RNA no eritrócito (imaturidade)
· Fino → anemias hemolíticas, megaloblásticas, diseritropoiéticas
· Grosseiro → talassemias, intoxicação por chumbo (saturnismo)
· Corpúsculos de Pappenheimer
· Grânulos de ferro na periferia da célula
· SMD, sobrecarga de ferro
· Coloração de Perls → azul da prússia
· Corpúsculos de Heinz
· Hemoglobina precipitada
· Coloração supravital
· Deficiência de G6PD e hemoglobinopatias
· Anel de Cabot → resto nuclear do fuso mitótico 
· Anemia hemolítica 
· Em forma de anel ou “em oito”.
· Reminiscências nucleares de final do fuso mitótico.
Mielopoese
Leucócitos
· Glóbulos brancos
· Células nucleadas e maiores que as hemácias
· Defesa do organismo contra microrganismos e substâncias estranhas
· Granulócitos → neutrófilos, basófilos e eosinófilos
· Agranulócitos → monócitos e linfócitos
Neutrófilos
· 50-70%
· Núcleo geralmente tetralobulado
· Grânulos de cor clara no citoplasma
· Citoplasma de cor rosa pálido
· Fagocitam bactérias e partículas estranhas
Eosinófilos
· 1-5%
· Núcleos geralmente bilobados
· Grânulos que coram rosa ou vermelho → eosina
· Combatem invasores de grande tamanho por meio de liberação de íons e enzimas → vermes e parasitas
· Secretam substâncias anti-histamínicas capazes de bloquear processos alérgicos
Basófilos
· 0,5-1%
· Núcleo de forma irregular
· Grânulos de grande tamanho que preenchem quase todo o citoplasma e se coram de azul ou roxo → hematoxilina
· Liberam histamina (facilita a saída de neutrófilos e anticorpos para os locais infecciosos) e heparina (ação anticoagulante)
Monócitos
· 2-8%
· Maiores células
· Citoplasma quase sem grânulos
· Permanecem na circulação por poucas horas (10/20) e logo migram para os tecidos e se transformam em macrófagos → células ativas na fagocitose
Linfócitos
· 20-40%
· Núcleos arredondados
· Pouca ou nenhuma granulação
· Linfócitos B → produzem anticorpos
· Linfócitos T → atacam células
Granulopoese
· Os granulócitos e os monócitos são formados na medula óssea a partir de uma célula precursora comum 
· Na série de células progenitoras granulopoéticas, mieloblastos, promielócitos e mielócitos constituem um conjunto proliferativo ou mitótico, ao passo que metamielócitos, bastonetes e granulócitos segmentados formam um compartimento pós-mitótico de maturação. 
· Um grande número de bastonetes e neutrófilos segmentados (10-15 vezes o número total no sangue) é mantido na medula óssea como uma “reserva granulocítica medular”. 
· Após a liberação da medula óssea, os granulócitos permanecem somente 6 a 10 horas na circulação antes de migrarem para os tecidos onde desempenham sua função fagocítica. 
· Nos tecidos, eles permanecem 4 a 5 dias em média, até serem destruídos durante uma ação defensiva ou por senescência. 
· Muitos fatores de crescimento estão envolvidos nesse processo de maturação, incluindo as interleuquinas IL-1, IL-3, IL-5 (para eosinófilos), IL-6, IL-11 e os fatores estimuladores de colônias granulocítico-macrofágicas (GM-CSF), granulocíticas (G-CSF) e monocíticas (M-CSF).
· Os fatores de crescimento estimulam proliferação e diferenciação, bem como afetam a função das células maduras sobre as quais agem (p. ex., fagocitose, geração de superóxido e citotoxicidade, no caso dos neutrófilos), e, além disso, inibem a apoptose.
· O aumento na produção de granulócitos e de monócitos como resposta a infecções é induzido pelo aumento da produção de fatores de crescimento de células do estroma e linfócitos T, estimulados por endotoxina, e citoquinas, como IL-1 ou fator de necrose tumoral (TNF).
Plaquetas
· Fragmentos citoplasmáticos dos megacariócitos
· Agregam e formam trombos
· Vida média → 5 a 10 dias!