Câncer de Mama - Pepe

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Carcinoma (Adenocarcinoma) Mamário:
Relembrando componentes ductal:
PATOLOGIA ESPECIAL II
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Tem o componente ductal e lobular (temos lóbulos mamários que contem dentro estruturas denominadas ácinos). Tudo isso esta revestido por um estroma que dividimos em interlobular e intralobular. Tem uma bicamada celular revestindo os 2 componentes ditos anteriormente. (células luminais – em contato com a luz e células mioepiteliais – que estão subjacentes). 
 A partir dos anos 80 aumentou o diagnostico dos carcinomas mamários principalmente in situ → devido a presença do exame de mamografia, onde os carcinomas começaram a ser diagnosticados. Ajuda então no diagnostico de carcinomas in situ pois estes raramente são palpáveis, mas são detectados pela mamografia. 
Qual o local mais acometido pelo carcinoma mamário? Se dividirmos a mama em 4 quadrantes:
O quadrante superior externo é o mais acometido pelo carcinoma mamário → mais de 50% ocorrerão nesse local.
17% → mamilo.
Fatores de Risco para o câncer de mama:
O principal ou o mais óbvio é o fator de risco associado ao sexo. 99% dos indivíduos afetados serão as mulheres. 1% pode ser apresentado em homens.
Existe mutação em genes supressores de tumor (10% com mutações hereditárias especificas). 
Histórico familiar → 20% das mulheres que tem câncer de mama tem parente de 1º grau com o câncer de mama. Essa associação não tem haver com mutação genica de alteração em genes supressores de tumor.
Fatores ambientais: Organoclorados.
Radiação → exposição da região torácica esta associada a uma incidência maior de câncer de mama. Por exemplo: irradiação pela bomba atômica ou outro acidente nuclear resulta em maior risco, assim como tratamentos terapêuticos. Pacientes que tiveram tratamento radioterápico para linfoma de Hodgkin tem uma chance 30% a mais para desenvolver câncer de mama (mulheres entre 10-20 anos que receberam essa radiação pra esse linfoma em 20, 30 anos podem ter o câncer de mama). Uma mulher mais idosa sujeita a tratamento radioterápico não tem a mesma susceptibilidade quanto a mulher mais nova.
Hábitos de vida: tabagismo e consumo de álcool. 
Idade: O risco aumenta com a idade → Pico está entre 70-80 anos.
Lesões prévias na mama (mesmo sendo lesões benignas como a hiperplasia atípica). Histórico de outros tumores. 
Obesidade → Mulher obesa com menos de 40 anos → essa obesidade determina um menor risco para o câncer de mama, pois a obesidade pode determina ciclos anovulatórios (níveis menores de hormônios, progesterona). Em mulheres pós-menopausa o risco aumento pois existe uma síntese de estrogênio nas regiões de acumulo de gordura.
Menarca: < 11 anos tem um risco maior quando comparado a mulheres com menarca > 14 anos → Quanto mais cedo inicia-se o processo a mulher terá mais contato com os fatores hormonais.
Menopausa: Uma menopausa tardia aumenta riscos, pois a paciente fica dentro dessa exposição hormonal por um tempo maior.
Reposição hormonal: Contraceptivo oral não tem associação direta com Ca de mama. A exposição hormonal que ocorre nessa reposição aumenta o risco, principalmente quando existe uma associação de estrogênio com progesterona.
Fármacos que bloqueiam os efeitos do estrogênio são associados ao tratamento desses tumores.
Nuliparidade (mulher que nunca teve filhos): Com a menarca a glândula mamaria sofre uma diferenciação → com o nascimento do 1º filho e com a amamentação a mama atinge um nível de diferenciação → e células mais diferenciadas tem menor possibilidade de sofrer mutações. Então uma gravidez até 20 anos diminui chances quando comparado a nulíparas. O nascimento do filho com a mulher > 30, 40 anos terá um risco maior.
Amamentação: O ato de amamentar leva a uma redução do risco → pois a lactação suprime esse período de ovulação e leva a uma diferenciação terminal das células luminais que terão que se especializar na produção de leite materno.
Em resumo:
· Idade;
· Parentes em primeiro grau com câncer de mama;
· Idade da menarca;
· Raça/etnia (afrodescendentes o risco de morte é maior);
· Hiperplasia atípica;
· Idade do primeiro parto vivo;
· Exposição estrogênica. 
Etiologia e patogenia:
Dividiremos os carcinomas mamários em um grupo relacionado ao fator HORMONAL → esporádico.
Aqueles que tem fator GENÉTICOS → hereditários.
Câncer de mama hereditário:
Correspondem a 10 ou 12% dos câncer de mama.
Existem mutações em BRCA1 e BRCA2 → representa 3% de todos cânceres de mama, alguns livros mostram 12%.
Angelina Jolie → a partir da noticia de ter feito mastectomia e identificação de genes susceptíveis muitas mulheres foram atrás de testes moleculares para procurar mutações nesses genes. O efeito Angelina foi importante pois gerou uma preocupação maior quanto ao componente genético. 
Câncer de mama esporádico (HORMONAL): 
Exposição HORMONAL → Em sua maioria, os canceres esporádicos ocorrem em mulheres pós-menopausa e são RE-positivos (receptor de estrogênio positivo).
· Sexo;
· Menopausa;
· Idade da menarca;
· Amamentação;
· Estrogênios exógenos.
Histologia:
Adenocarcinoma de mama pode se apresentar como CARCINOMA IN SITU ou CARCINOMA INVASIVO.
Qual a diferença entre eles?
Carcinoma in situ: restrito ao epitélio (acomete todas camadas do epitélio mas não invade). Carcinoma invasivo: invade o tecido adjacente (invade o estroma, o conjuntivo presente na mama).
O carcinoma in situ se refere a uma proliferação neoplásica que esta limitada aos ductos e lóbulos pela membrana basal.
O carcinoma invasivo penetrou da membrana basal para o estroma.
As células neoplásicas no desenho esta com o núcleo.
O limite do estroma mamário esta respeitado, a membrana basal não esta rompido e a proliferação das células se mantem nessa estrutura (ducto) e as celu8las atípicas estão se proliferando em direção a região central, respeitando o estroma mamário.
No invasivo vemos alguns cordões de células neoplásicas com atipias e pleomorfismo de permeio ao estroma (já infiltraram o estroma mamário).
Adenocarcinoma IN SITU: Dividido em Carcinoma Ductal In Situ e Carcinoma Lobular In Situ.
Vemos uma estrutura ductal que tem a proliferação para a luz e respeitando a membrana basal.
Essa denominação (ductal e lobular) não diz respeito se a célula se originou do ducto ou do lóbulo → pois nos 2 há as células luminais e mioepiteliais. 
Aqui no lobular esta conservando a estrutura que lembra o lóbulo.
Carcinoma Ductal In Situ:
Tem vários subtipos.
O subtipo mais comum é o Comedocarcinoma → proliferação de células neoplásicas dentro da estrutura ductal com uma grande área de necrose (comedonecrose).
Temos o padrão cribiforme (com espaços que parece um fragmento de massa “biscoito”). Padrão sólido onde toda estrutura ductal é preenchida até ter uma estrutura completa de células neoplásicas.
O padrão micropapilífero tem varias projeções papiliferas para dentro da estrutura ductal. No papilifero as projeções são maiores. Por fim o padrão misto tem tanto estruturas sólidas quanto cribiformes.
Vamos dividir em 2 grupos: Os que tem comedocarcinoma (mais comum) e todo o resto acaba sendo denominado como carcinoma não comedocarcinoma.
Esse carcinoma aumentou o seu índice de aparecimento após o advento da mamografia já que essas regiões comedocarcinoma tem nessa parte de necrose central áreas calcificadas, que serão evidentes no exame mamográfico (não evidente a palpação). 
Doença de Paget do mamilo:
Tem um carcinoma ductal (in situ) → tem a membrana basal preservada. Eventualmente um carcinoma ductal in situ, suas células podem ascender pelos ductos galactíferos e se localizar entre as células do revestimento epitelial do mamilo.
Qual é o epitélio que reveste o mamilo? Epitélio pavimentoso estratificado pavimentoso queratinizado (= pele).
Vemos na figura esse epitélio que esta em contato com a bicamada de células glandulares do ducto galactífero → tem uma mudança de epitélio. As células glandulares neoplásicas viajam pelo ducto galantifero e se instalam entre as células do epitélio pavimentosos queratinizado do mamilo.
É muito fácil diferenciar e identificaressas células que vieram do ducto (as neoplásicas) → pois ficam com citoplasma claro, tem origem glandular → a sua morfologia é diferente das do epitélio.
Vemos CÉLULAS DE CITOPLASMA CLARO PERMEANDO CÉLULAS DO REVESTIMENTO EPITELIAL DO MAMILO → tendo uma sugestão dessa doença.
São células denominadas → Células de Padget, que estarão restritas ao epitélio.
Essa doença é uma variante do carcinoma ductal in situ → a diferença é que elas se proliferarão no epitélio pavimentoso estratificado, tendo como consequência que terá extravasamento de um fuído extracelular que formará uma crosta na superfície do mamilo.
→ É evidente que clinicamente temos uma crosta grande, edema, inchaço do mamilo devido Padget → o mais provável é que aquele carcinoma n situ do ducto possa já ter passado a ser um carcinoma invasivo. Ou seja, quando doença de Paget do mamilo tem muitas evidencias clinicas o risco de ser invasivo é grande.
→ Essa doença de Paget do mamilo não tem nada haver com a doença de Paget óssea (tem falta de remodelação óssea).
→ Sabemos que tem passagem das células do ducto para epitélio do mamilo, mas existe a possibilidade de células tumorais do adenocarcinoma mamário como de outros carcinomas tenham uma metástase na pele e simulem em outras regiões da pele a mesma imagem que vemos aqui, pois INDEPENDENTE do tipo de adenocarcinoma que veio e se localizou entre células epiteliais de revestimento fica diferente (da pra ver a diferença) → então a metástase de um adenocarcinoma dentro de um epitélio terá essa msm imagem → Padrão Pagetóide, devido mesmo formato. 
CDIS com Microinvasão → Invasão não mais de 0,1 cm. 
Teve invasão no estroma (mas não chega a 0,1 cm). Já rompeu a membrana basal, é uma lesão ainda insignificante. Não pode ser in situ pois já rompeu, mas não é extensa, é mínima. 
Os tratamentos serão diferentes → é mais rigoroso para os que já invadiram. Nesse carcinoma o que se pretende é orientar o clinico que tem invasão, mas é MÍNIMA, então cabe um tratamento conservador.
Carcinoma Lobular In Situ – CLIS:
O CLIS é sempre um achado acidental de biópsias, não está associado a calcificações ou reações estromais que produzem densidades mamográficas.
Tem uma população de células fusiformes, com núcleo arredondado, oval, com pequenos nucléolos evidentes que mantem uma estrutura que lembra um lóbulo. Pode estar no ducto ou lóbulo (o nome não quer dizer que não pode estar no ducto).
Tanto no carcinoma lobular in situ como no lobular invasivo terá FALTA DE E-caderina (proteínas associadas a junção de células epiteliais) → esta ausente nos CLIS.
As células então estão sem coesão entre uma e outra.
Nessa imagem vemos uma marcação himunohistoquímica para E-caderina onde células luminais apresentam marcação (brancas, citoplasma claro), mas algumas com falta de expressão da proteína → podendo identificar CLIS.
· Formação lobular;
· Estruturas que lembram lóbulos;
· Núcleo arredondado, central;
· Células mucosecretoras;
· Ausência de E-caderina.
Vemos grupos de células, núcleo oval, nucléolo pequeno e evidente, lembram uma estrutura lobular.
O carcinoma ductal invasivo ou carcinoma mamário invasivo é a mesma coisa.
Quando avaliamos um carcinoma invasivo independente do padrão histológico existem fatores prognósticos: quando um carcinoma que pode ser identificado na mamografia tem na média metade do tamanho de um carcinoma identificado na palpação → então é menor → quando esse tumor é pequeno <20% terá metástase para o linfonodo → fator prognóstico importante. Tamanho do tumor é importante. 
Padrão Macroscópico:
A mama está aderida a pele pelos ligamentos de Cuper, então eventualmente em um tumor mamário grande como aqui na foto → macroscopicamente pode ser observado retração do mamilo, ocorrerá uma pressão e bloqueio dos linfáticos da região acometida pelo tumor (bloqueio da drenagem linfática dos linfonodos da região tumoral). Uma das causas de edema geral do corpo é justamente a falta de retorno do liquido pelos vasos linfáticos → o bloqueio do retorno linfático causa LINFEDEMA (obstrução dos vasos linfáticos) o que leva a um inchaço na região da pele, e como a mama esta aderida a pele → esse crescimento nessa região leva a verificar na mama uma superfície com aspecto de casca de laranja. 
Os outros carcinomas tem padrões específicos → o lobular te lóbulos por exemplo. Os tumores que não se encaixam em características específicas se enquadram no Carcinoma Ductal Invasivo (denominado também como não outro especifico). 
Apresenta uma proliferação de células neoplásicas em ilhotas de células neoplásicas com características pleomórifcas.
Tem invasão no estroma mamário. Vemos a presença de infiltração de células tumorais no estroma determina um processo de DESMOPLASIA → Tecido conjuntivo fibroso (aumento de colágeno). O detalhe é que esse aumento esta associado a presença de células tumorais.
Tem ilhotas de células neoplásicas e entre elas um TC que faria parte do estroma inter e intralobular. Com a presença dessas ilhotas tem uma maior colagnisação em volta das células neoplásicas → Desmoplasia. Ocorre essa deposição de TC pois o conteúdo neoplásico esta presente. 
O processo desmoplasico então ocorre necessariamente pela presença da célula tumoral (ela estimula essa maior colagenisação do tecido). 
Nas laminas tem áreas de desmoplasia ao redor das ilhotas de células neoplásicas.
Em alguns tipos de carcinoma mamário terá maior desmoplasia do que em outros carcinomas mamários.
É importante ressaltar a importância da desmoplasia pois tem relação com a clinica → maior tecido desmoplasico tem maior observação dentro da mamografia.
Pleomorfismo → Variação de forma e tamanho das células e seus núcleos.
Mitoses atípicas → Índice de proliferação está aumentado.
Terá uma invasão franca aos tecidos adjacentes.
Na primeira foto vemos infiltração → alguns lóbulos e ductos mamários que não estão associados ao tumor. Vemos na segunda foto o carcinoma invasivo (células hipercromáticas pleomorficas) invadindo um tecido normal.
Na ultima foto vemos invasão das ilhotas neoplásicas as células adiposas (na mama quanto a pessoa fica mais velho o estroma fibroso vai sendo substituído por tecido adiposo).
Presença de células malignas infiltrando vasos sanguíneos e linfáticos (invasão intravascular).
Na segunda foto vemos uma invasão ao redor de feixes nervosos denominado invasão perineural. Essas células já adquiriram as mutações necessárias para realizarem metástases.
Quando se faz a biópsia, quando se retira um tumor da mama → retira-se o tumor e eventualmente podem ficar células tumorais fora das margens cirúrgicas → então uma vez que se obtém essa peça cirúrgica colocaremos uma tinta ao redor das margens do tumor → se essa tinta pegar células tumorais quer dizer que existe a possibilidade de terem ficado células malignas no leito cirúrgico
. 
Veremos uma tinta azul → tumor foi retirado por completo.
O que será avaliado na graduação de um tumor?
Extensão e invasão → estadiamento.
O grau de agressividade pode ser evidenciado dentro da graduação. O grau de diferenciação para ver a agressividade do tumor.
Geralmente dividimos as células tumorais em tumores bem diferenciados e pouco diferenciados.
Classificação histológica de Nottingham:
Grau 1 → Tumores bem diferenciados; Crescem em um padrão tubular → que lembram estruturas normais dentro do tecido mamário, por isso bem diferenciados → células com núcleo pequeno, arredondado, índice de proliferação baixo.
Grau 2 → Tumores moderadamente diferenciados; Pode ter a formação de estruturas tubulares (seta azul), além dessas estruturas tem agrupamentos sólidos de células formando cordões → células tem maior grau de pleomorfismo e as figuras de mitose estarão presentes.
Grau 3 → Pouco diferenciados. Vemos desorganização e a formação de cordões sólidos, não tem mais possibilidade de formar estruturas tubulares, estrutura desorganizada e um índice alto proliferativo. No centro das estruturas solidas podemos encontrar áreas de tecidonecrótico. 
Agora falando dos outros tipos (menos comuns).
Carcinoma Lobular → células que conformam uma massa lobular. Tanto o lobular quanto lobular in situ tem como característico a falta de expressão de E-caderina. Vemos células descoesas (separadas uma das outras), com produção mucosa. Pode ser vistos células em anel de Sinete (parecidas com as do câncer de estomago). 
Carcinoma Mucinoso → Tambem denominado coloide, pois temos uma estrutura um tecido com aspecto mais gelatinoso com aspecto azul-acidentado. Vemos pequenos ninhos (ilhotas) de células tumorais que se encontram em lagos mucosos (branco). No meio do branco temos ilhotas, cordões de células tumorais.
Carcinoma Tubular → Estruturas tubulares, túbulos bem formados. Muitas vezes podem ser confundidos com lesões esclerosantes (lesões benignas vistas anteriormente).
Carcinoma Papilífero → Presença de projeções papilares que apresentam eixos, centros fibrovasculares. 
Carcinoma Apócrino → Células tumorais lembram ou são semelhantes as células que revestem as glândulas sudoríparas apócrinas (núcleo arredondado, central, citoplasma eosinofílico granular).
Carcinoma Micropapilífero → Terá componente papilífero. Tem agrupamentos de células dentro de fluidos intercelulares. 
Carcinoma Medular → Tem pouca desmoplasia. É um carcinoma mais “mole”, mais macio pois tem pouca desmoplasia, se apresentando como nódulos circunscritos. Vemos ilhota de células pleomórficas – seta preta - e ao redor tem um infiltrado inflamatório linfoplasmocitário (de moderado à intenso). 
Carcinoma Secretor → Constituído de células fusiformes. Se assemelha a células mamarias durante a lactação. Tem acumulo de material eosinofílico dentro de espaços dilatados (cheio de conteúdo, material eosinofilico) lembrando a mama quando acumula o leite mamário nas suas estruturas.
Mamografia:
- Lesão radiodensa, bordas irregulares. Lesão pequena que não é detectada na palpação e sem sintomatologia.
Detecta lesões pequenas, não palpáveis e assintomáticas.
Lesão de Mama → Exame Histopatológico:
Na suspeita de uma lesão será realizado PAAF onde teremos a visualização citológica, de células da lesão isoladas → muitas vezes servirá unicamente para verificar se tem ou não malignidade. 
Vemos a presença de células tumorais, pleomorfismo evidente, hipercromatismo (características que mostram lesão maligna). Muitas vezes essa citologia mostrará também células unicamente reativas ou uma proliferação de células típicas e falta de atípicas. Dependendo o que foi feito nessa punção aspirativa vemos se vai fazer outro exame, o mesmo exame daqui 2 meses, ou passar pro próximo exame...Dentro da classificação de Nottingham tem um protocolo especifico para os passos a seguir em uma PAAF, se tem que repetir exame, fazer um exame mais invasivo [...].
Obtemos fragmentos maiores de tecido. Aqui vejo uma estrutura cística → um aparente papiloma (seta rosa). Tem também células neoplásicas infiltrando estroma (que caracteriza neoplasia maligna, câncer de mama) (seta preta). 
Posso ver além de características citológicas as características arquiteturais do tecido:
Vejo uma ilhota de células tumorais com desmoplasia (estroma desmoplásico ao redor), o que caracteriza tumor maligno.
Quando tem diagnosticado um tumor maligno → Retira-se toda a lesão.
Quando retiramos, duas características serão sempre consideradas:
1. Precisamos considerar as margens cirúrgicas para ver se não ficaram células neoplásicas no local da cirurgia.
2. Exame patológico do linfonodo sentinela. 
Avaliação cirúrgica intra-operatória das margens cirúrgicas e do linfonodo:
O prognostico é determinado pelo exame patológico do carcinoma primário e dos linfonodos axilares. 
Na ausência do contato da tinta com células neoplásicas → margens estão livres.
Linfonodo sentinela: 1º nódulo linfático que recebe a drenagem linfática do sitio onde tem o tumor. Se tiver células tumorais nesse linfonodo é um indicativo de ter feito metástaseno linfonodo, e que pode ter feito metástase a disntancia.
Estadiamento:
O estadiamento é dividido em 0, 1, 2, 3 e 4.
Quando a metástase esta presente independente do tamanho do tumor é 13% a sobrevida em 5 anos.
Principais fatores prognósticos: Tamanho da lesão (< 2cm) e metástases no linfonodo).
O linfonodo sentinela é imediatamente retirado e faz-se o Imprint.
Apertamos o linfonodo contra lâmina histológica → vemos se tem evidencia ou não de células tumorais.
Dividimos o câncer de mama em 3 vias/formas diferentes:
1ª Via: Está em amarelo. Dá origem a tumores que tem como característica principal terem tumores positivos para o receptor de estrogênio. Por conta das células desse tumor terem características semelhantes as células do ducto mamário → esse tipo de tumor receptor de estrogênio + é denominado carcinomas luminais (pois as células que constituem esses tumores tem características compartilhadas com as células luminais normais dos ductos mamários).
2ª Via: Tem tumores que são negativos para o receptor de ER-2. É a via desenhada em azul. Podemos inferir que esse tipo de tumor que passa por essa via tem características compartilhadas com as células basais. Por conta disso pode ser denominado como grupo de tumores basais. 
3ª Via: Tumores ER-2 positivos. 
Normalmente frente a um câncer de mama é feito imunohistoquímica para esses receptores.
Para entender melhor (esquema): Tem um grupo luminal → são receptor de estrogênio +. Sempre faremos 2 marcações: RE-2 e estrogênio. Então existe a possibilidade desse tumor RE + ser HER-2 (receptor do fator de crescimento epidermal humano 2). Pode ter um luminar negativo para HER-2 ou ter um luminal positivo para HER-2. Pode ter essa variação. Dentro dos carcinomas luminais então temos Luminal A (RE+ HER-2 (-)), como também Luminal B (RE+ HER+). 
Tem um grupo de carcinoma basal ou símile (características celulares parecidas com as células basais) → HER (-). É HER 2 (-) e RE (-).
O ultimo grupo é HER-2 (+) e RE (-).
 
RP (-) = receptor de progesterona negativo. Basal símile é conhecido como triplo negativo.
Porque é tão importante essa classificação? Devido o tratamento, já que:
 
O RE aquele tumor + para o RE é um marcador do prognostico preditivo ao Tamoxifeno (é na mama um antagonista do RE). Se tem um tumor que tem um receptor onde estrogênio vai se ligar ativando a célula → com o Tamoxifeno bloqueia-se esse receptor. Quando sabemos que a célula tem RE podemos ir no tratamento CONTRA esse RE, é um ponto fraco.
Ocorre do mesmo jeito com o HER-2 mnifestado na célula → é preditivo ao Herceptin (anticorpo monoclonar que tem afinidade pelo receptor HER-2).
No triplo negativo (basal) não temos nenhum receptor de HER-2, nem RE, então teremos que ver outras estratégias terapêuticas.