Interações e Incompatibilidades Farmacêuticas

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Interações e Incompatibilidades Farmacêuticas 
 
❖ ações que se exercem mutua-
mente entre duas ou mais substâncias 
❖ qualidade do que não pode 
ser harmonizado ou combinado, podendo pre-
judicar a atividade, impedir a dosificação exata 
do medicamento e influenciar no aspecto da 
formulação, tornando-a inaceitável até mesmo 
do ponto de vista estético 
❖ 
▪ Físico-químicas 
▪ Farmacológicas ou Terapêuticas: farma-
cocinéticas (ADME) e farmacodinâmicas 
(receptores – sítio de efeito) 
❖ 
▪ Alterações no pH – podem conduzir à 
precipitação 
▪ Alterações das características do solvente 
na diluição – resultam em precipitação 
▪ Interações cátion-ânion – causam forma-
ção de complexos 
▪ Salting-out e salting-in – influência dos sais 
no decréscimo ou no aumento da solubi-
lidade de determinadas substâncias na for-
mulação, respectivamente 
▪ Quelação – a molécula quelante liga-se ao 
íon metálico para formar um complexo 
▪ Outros tipos de quelação – interação 
com ciclodextrinas, interações de troca 
iônica (drogas ionizadas interagem com 
resinas carregadas com cargas opostas) 
▪ Formação de complexos orgânicos 
▪ Reações de oxirredução 
▪ Reações de hidrólise 
▪ Adsorção de drogas a excipientes e aos 
recipientes com perda de sua atividade, 
como interações com plásticos que cau-
sam perda de material 
▪ Ligação a proteínas – reduz a concentra-
ção de droga livre in vivo pela ligação 
com proteínas plasmáticas 
❖ 
▪ O pH do meio, seja na formulação ou no 
organismo, pode ser determinante primá-
rio no comportamento da droga 
▪ Por conveniência, os efeitos de pH serão 
separados em efeitos de pH in vitro e 
efeitos de pH in vivo 
▪ In vitro: 
 Instabilidades químicas e/ou físicas 
podem resultar de mudanças de pH, 
capacidade tamponante, formação 
de sais ou complexação 
 Instabilidade química pode conduzir 
à formação de produtos inativos ou 
tóxicos 
 Aumento ou decréscimo do pH po-
de produzir alterações físicas ou 
químicas no sistema 
 O pH não só influencia na solubilida-
de, mas também na estabilidade 
(prazo de validade) 
 Benzoato de sódio + HCl – suspen-
são de ácido benzoico, que é inso-
lúvel em água – quando se coloca 
hidróxido de sódio, a solução volta a 
ficar transparente (pH > 7), forman-
do novamente o benzoato de sódio 
 Bicarbonatos e/ou carbonatos + áci-
dos ou sais em geral – útil na prepa-
ração de comprimidos efervescen-
tes por causa da liberação de CO2 
e O2 – na presença de umidade re-
lativa elevada ou de água, o bicarbo-
nato de sódio é progressivamente 
convertido em carbonato de sódio 
▪ Carbômero (polímero carboxivinílico) e 
Carbopol (polímero aniônico): 
 Polímeros que dão lugar a um gel 
dependendo do pH do meio 
 A dispersão do polímero em água 
tem um pH ácido 
 A baixos valores de pH, uma peque-
na proporção de grupos carboxíli-
cos do polímero se dissocia forman-
do uma espiral flexível 
 
 A adição de uma base, como trieta-
nolamina ou NH4+, produz a ioniza-
ção dos grupos carboxílicos, criando 
repulsão eletrostática entre as re-
giões carregadas, expandindo a mo-
lécula, tornando o sistema mais rígi-
do, gelificando-o 
 Passa de uma estrutura espiralada a 
uma estrutura extendida 
 
 Quando se adiciona um excesso de 
base à estrutura gelificada do carbô-
mero, pode ocorrer uma perda de 
viscosidade ao neutralizar-se os gru-
pos carboxílicos, com o desapareci-
mento das cargas eletrostáticas 
 Ao agregar-se eletrólitos a esses 
géis, como cloreto de sódio, ocorre 
diminuição da viscosidade, pois os 
grupos carboxílicos carregados ro-
deiam-se de cátions metálicos, pro-
duzindo uma neutralização de car-
gas que impedem a formação de 
uma matriz rígida 
❖ 
▪ Produtos injetáveis formulados com sol-
ventes não-aquosos, porém miscíveis em 
água, como uma mistura álcool-água ou 
uma preparação solubilizada (micelar) 
▪ A adição de água à formulação pode re-
sultar na precipitação da droga 
▪ Exemplos: fenitoína, digoxina e diazepam 
injetáveis 
❖ 
▪ A interação entre ânions orgânicos volu-
mosos e cátions orgânicos pode resultar 
na formação de precipitado relativamente 
insolúvel 
▪ Pode ocorrer complexação, precipitação 
ou separação de fases 
▪ Sulfato de neomicina e Lauril sulfato de 
sódio (tensoativo aniônico) presente no 
creme usado como veículo para o antibió-
tico – formação de complexo 
▪ Tensoativos catiônicos – incompatíveis 
com tensoativos aniônicos, como cloreto 
de benzalcônio e Lauril sulfato de sódio e 
como oleato de potássio e brometo de 
cetrimônio 
▪ Ativos catiônicos não podem ser veicula-
dos com tensoativos, géis, agentes sus-
pensores ou polímeros aniônicos, como 
digluconato de clorexidina e carmelose 
Na+ e como sulfato de salbutamol e car-
bopol 
▪ Nitrofurantoína sódica (ácido fraco) preci-
pita na presença de p-hidroxibenzoatos 
de alquila (parabenos), cresóis e fenóis 
❖ 
▪ Complexos com íons metálicos: 
 Tipo inorgânico: iodo + iodeto de 
potássio – aumento da solubilidade 
e forma complexo inorgânico 
 Quelatos (tipo orgânico): interação 
entre um átomo ou íon metálico e 
outras espécies, conhecidas como li-
gantes, pelo qual um anel hétero-
atômico é formado, além de modifi-
car as características físicas e quími-
cas do íon metálico e do ligante 
 Para que ocorra a quelação, é ne-
cessário existir pelo menos dois áto-
mos doadores capazes de se liga-
rem ao mesmo íon metálico, ou 
seja, a formação do anel precisa ser 
estericamente possível, como a eti-
lenodiamina, que possui dois átomos 
de nitrogênio doadores e atua como 
um ligante bidentado 
 Quando a droga forma um quelato 
metálico, a solubilidade e absorção 
da droga e do íon podem ser afeta-
das e a quelação da droga pode 
conduzir a uma maior ou menor 
absorção 
 Quelação na Medicina: pode condu-
zir a problemas como a ligação das 
tetraciclinas, que são quelantes, aos 
dentes (Ca2+ dos ossos) e quelantes 
terapêuticos são empregados em 
síndromes nas quais há uma sobre-
carga de íons metálicos 
 A desferrioxamina, assim como o 
mesilato, é usada como uma droga 
sequestradora de ferro, em caso de 
envenenamento por ferro ou so-
brecarga crônica de ferro 
 Dimercaptopropanol, usado na Do-
ença de Wilson ou degeneração he-
patolenticular, é um quelante de co-
bre que, usado por via intramuscu-
lar, aumenta consideravelmente a 
excreção de cobre por via renal, re-
querindo tratamento diário e sendo 
muito dolorosa 
 Penicilamina ou dimetilcisteína ou 
penicilina, por via oral, é usada para 
auxiliar a eliminação de cobre na 
DW, mas também causa muitos 
efeitos colaterais 
 Trientine (dicloridrato de trietileno-
tetramina) é um quelante de cobre 
que pode ser empregado como al-
ternativa segura nos pacientes que 
desenvolveram graves efeitos cola-
terais com a penicilamina 
 EDTA: como sal monocálcico dissó-
dico, é usado no tratamento de en-
venenamento por chumbo; usado 
para remover e sequestrar íons 
Fe3+ e Cu2+, evitando que estes ca-
talisem a degradação por oxidação 
do ácido ascórbico em suco de fru-
tas e na preparação de medicamen-
tos; usado em análises clínicas para 
quelar o Ca2+ do sangue; usado 
para quelar e remover Ca2+ de 
águas duras; minerais quelados pelo 
EDTA: cálcio, magnésio, cobre, fer-
ro, alumínio e zinco 
 O exemplo mais citado de formação 
de complexos que levam à redução 
da absorção de drogas é o da quela-
ção das tetraciclinas com íons me-
tálicos, como cátions polivalentes 
(cálcio, magnésio, ferro, alumínio e 
zinco) e ânions, (tricloroacetato ou 
fosfato), interferem na absorção da 
tetraciclina 
 A natureza do sal de ferro ingerido 
é importante 
 A complexação de tetraciclinas com 
cálcio é uma incompatibilidade pro-
blemática na medicina pediátrica, 
pois a descoloração dos dentes re-
sulta da formação de um complexo 
colorido com o cálcio dos dentes, e 
a deposição da droga nosossos de 
bebês em crescimento pode con-
duzir a problemas de formação 
óssea 
 Ácido nalidíxico e outras quinolonas 
(ciprofloxacina, ofloxacina, enoxacina 
e norfloxacina) interagem com sais 
contendo cálcio, magnésio, ferro, 
alumínio e zinco 
▪ Complexos moleculares orgânicos: 
 Tipo polimérico: CMC Na – formam 
complexos com diversos fármacos 
(ácido salicílico, quinina) 
 Poliéteres como polietilenoglicóis, 
polissorbatos (Tweens), poloxâme-
ros – incompatíveis com ácido tâni-
co, ácido salicílico, parabenos e fenol 
e podendo se manifestar como pre-
cipitado, floculado, retardamento da 
absorção, perda da atividade con-
servante ou por efeitos físicos, quí-
micos e farmacológicos indesejáveis 
 Interação de drogas com ciclodex-
trinas: compostos com cavidades in-
ternas suficientemente amplas em 
sua estrutura podem encerrar mo-
léculas orgânicas (hóspedes), cha-
mados containers moleculares, pois 
vão hospedar outra molécula, geral-
mente melhorando sua solubilidade, 
sua absorção e seu efeito farmaco-
lógico; interior da cavidade é de na-
tureza hidrofóbica e liga a porção 
hidrofóbica da molécula hospede; in-
clusão de drogas (incluindo peptí-
deos) – aumento da solubilidade, es-
tabilidade química e absorção 
 Complexos de cafeína e outros fár-
macos 
▪ Compostos de inclusão/oclusão 
▪ Compostos de inclusão/adição: 
 Tipo tubular: amido-iodo 
 Tipo estratificado: argila montmorilo-
nita – principal constituinte da ben-
tonita e pode reter hidrocarbonetos, 
álcoois e glicóis entre as lamelas dos 
seus retículos 
❖ 
▪ Adsorvem as moléculas de princípio ativo 
e reduzem a sua absorção 
▪ São usados para reduzir intoxicação, agin-
do como antídotos 
 Carvão ativado – promazina 
 Bentonita (montemorilonita, mineral 
natural constituído principalmente 
silicato de alumínio) – rifampicina 
 Caulim e ácido pectínico (kaopecta-
to) – lincomicina 
 Pectina – lindomicina 
 Atapulgita – promazina 
▪ Geralmente não são específicos e podem 
adsorver muitos nutrientes, drogas e en-
zimas quando administrados oralmente 
 Antiácidos – reduzem drasticamen-
te a biodisponibilidade da Digoxina 
 Ácido benzoico (conservante) – 
adsorve a sulfonamida em 94% 
 Talco (deslizante) – cianocobalamina 
❖ 
▪ Caracterizam-se pela não uniformidade, 
por serem desagradáveis ao paladar e 
pelo risco potencial de dosificações não 
uniformes: mudança no estado físico, so-
lubilidade, pH e tamanho de partículas 
▪ Misturas eutéticas – sólido + sólido = líqui-
do – abaixamento do ponto de fusão, 
como mentol, cânfora, timol, fenol, fenilsa-
licilato, ácido acetilsalicílico, macrogóis 
(PEG), ácido salicílico, fenóis e ácido tânico 
▪ Mudanças do pH – associação de solu-
ções parenterais pode originar mudança 
no pH da solução final 
▪ Alteração de viscosidade e de consistên-
cia – Hidrocoloides (géis): 
 Adição de etanol: altas concentra-
ções (ocorre floculação), acima de 
30% (ocorre diminuição da viscosi-
dade) e baixas concentrações (me-
nor que 30% – aumenta a viscosi-
dade) 
 Hidroxietilcelulose, carboximetilcelu-
lose (pH 3 – 11) – elevação do pH di-
minui a viscosidade 
 Adição de eletrólitos (Ca2+, Mg2+) – 
goma arábica – desidratação – dimi-
nuição da viscosidade (exceção: 
AlCl3) 
▪ Em pomadas, alterações de espalhabilida-
de geram bases inadequadas, como ace-
tato de hidrocortisona 1% + PEG 
▪ Gel de Carbopol + Ácido Salicílico – pHs 
de estabilidade incompatíveis: pH do gel 6 
a 11 – o ácido reduz drasticamente o pH e 
ocorre desgeleificação (quebra da viscosi-
dade) 
▪ Gel de Carbopol: incompatível com fenol, 
resorcinol, polímeros catiônicos, ácidos 
fortes e altas concentrações de eletrólitos, 
além de traços de ferro e outros metais 
de transição poderem cataliticamente de-
gradar as dispersões de carbopol 
▪ Gel de Carbopol + Clorexidina: o ativo ca-
tiônico reage com o gel aniônico, precipi-
tando ou desestabilizando a base, fazendo 
com que o gel perca o brilho e a transpa-
rência 
▪ Clorexidina (catiônico): incompatível com 
nitrato de prata, cloranfenicol, alginato de 
sódio, carmelose sódica, sulfamidas sódi-
cas, penicilinas, íons cloreto, fosfato e sul-
fato 
▪ Clorexidina (catiônico) + Sacarina Na+ 
(aniônica) – forma uma suspensão branca, 
formação de sais pouco solúveis com 
substância aniônica 
▪ Digluconato de Clorexidina – muito amar-
go, podendo usar outro edulcorante que 
não seja aniônico 
▪ Gelatina + Álcool + Formaldeído (menor 
solubilidade no estômago) – cápsulas gas-
trorresistentes (também há formação de 
ligações cruzadas, chamadas de crosslin-
king, formando um gel mais duro e mais 
difícil de ser dissolvido no estômago) 
▪ Álcool Polivinílico (caráter não-iônico – 
uso em revestimentos, gel diluído) + Bo-
rato de Sódio (Bórax) – gel fica muito 
duro (forma ligações cruzadas com sais 
de boro 
▪ Alginato de Sódio + Cloreto de Cálcio 
(ambos em solução aquosa) – gelificação 
iontrópica – BEADS de alginato de cálcio 
– liberação lenta 
❖ 
▪ H2O2 + KMnO4 → Dióxido de Mn + O2 
(liberação) → Cor parda 
 Juntos perdem atividade antissépti-
ca 
 Ambos são oxidantes, mas o H2O2 
age mais como redutor (se decom-
põe, liberando O2) 
▪ H2O2 + KI – promove a degradação do 
iodeto de potássio, liberando iodo livre 
▪ H2O2 (oxidante) + Na2S2O3 (tiossulfato de 
sódio – agente redutor) – ocorre forma-
ção de sulfeto de hidrogênio, que é um 
gás corrosivo, inflamável e venenoso, 
com odor de matéria orgânica em de-
composição 
▪ Na2S2O3 (em água) + Ácido salicílico (em 
álcool) – separa o ácido salicílico da solu-
ção 
▪ Tiossulfato de sódio (Na2S2O3 – redutor) 
+ KMnO4 (oxidante) – MnO2 (dióxido de 
Mn, IV) sem formação de gás, porque se 
forma sulfato (Na2SO4) e não O2 
▪ Peróxido de Benzoíla (atividade antimicro-
biana – redutor) + Isotretinoína (reduz 
formação de sebo, aumenta a descama-
ção e renovação celular – oxidante) – 
perdem o efeito quando manipulados jun-
tos 
▪ PEGs e Propilenoglicol – catalisam a de-
gradação do Peróxido de Benzoíla – Áci-
do Benzóico e CO2 
▪ Parabenos (propil, metil, butilparabeno): 
 Podem ser inativados em comple-
xos com derivados de polietilenogli-
col (PEG) 
 São incompatíveis com polissorbato 
80 e pH > 8 
 Géis de Metilcelulose 
▪ Triiodeto de Potássio (KI3) + Tiossulfato 
de sódio (Na2S2O3 – redutor) – forma 
iodeto de sódio (NaI) – o tiossulfato reduz 
o iodo a iodeto – o iodo perde seu efeito 
oxidante – forma-se uma solução trans-
parente de iodeto de sódio 
▪ I2 + Amido – Iodeto de amido de colora-
ção azul 
❖ 
▪ Sacarose – Glicose + Levulose 
▪ Ácido acetilsalicílico – ácido salicílico + áci-
do acético 
▪ Procaína – ácido p-aminobenzoico + die-
tilaminoetila