ADRENÉRGICOS E COLINÉRGICOS

Prévia do material em texto

FARMACOLOGIA SISTEMA AUTÔNOMO
FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA
Revisão sinapses do SNA:
Receptores adrenérgicos:
Agonistas adrenérgicos diretos:
Antagonistas adrenérgicos diretos: Bloqueiam a ação da noradrenalina
 · Alfa 1 não seletivos: Fenoxibenzamina, fentolamina – Usado no Feocromocitoma (tumor na adrenal que libera muita adrenalina e aumenta a PA).
· Alfa 1 seletivos: Prazosina, doxazosina – Anti-hipertensivo e hiperplasia prostática benigna (= agonistas M3).
· Alfa 2 seletivos: Ioimbina, idazoxano – Disfunção erétil.
- Inibidores α1: Inibem a contração vascular; diminuem a resistência vascular periférica e a PA (hipotensão postural). Os não seletivos bloqueiam α2, podendo gerar taquicardia reflexa (aumento de NE).
- Inibidores β1: Inibem a contração do coração e FC resultando na diminuição da PA. · Não seletivos: Propranolol, alprenolol, nadolol, pindolol, timolol, sotalol.
· β1 seletivos: Acebutol, atenolol, practolol, metoprolol.
· β2 seletivos: Butaxamina.
- Inibidores β2: Inibem a vasodilatação e aumentam a resistência vascular periférica.
Uso clínico:
- Cardiovascular: angina, infarto do miocárdio, arritmias, ICC, hipertensão e Outros: glaucoma, tireotoxicose, ansiedade, profilaxia da enxaqueca, tremor essencial benigno.
Síntese de noradrenalina:
A noradrenalina é produzida na medula suprarrenal e pelo sistema nervoso. Quando produzida no sistema nervoso, atua como neurotransmissor que excita o SNA. Os neurônios pós-ganglionares da divisão simpática são responsáveis por sua produção.
Armazenamento
A NE produzida nos neurônios noradrenérgicos é armazenada em vesículas no próprio neurônio, e esse armazenamento é mantido pelo transportador vesicular de monoaminas (VMAT-2) por transporte ativo.
Captação
1. Recaptação da fenda sináptica por transporte ativo – estocado em vesículas e metabolizado.
2. Metabolismo enzimático:
Monoamina oxidase (MAO) – mitocôndria, fígado, converte em seus aldeídos.
Catecol-O-metiltransferase (COMT) – fígado, regula a concentração circulante, adiciona um grupo metil às OH.
3. Difusão para circulação a partir da fenda sináptica, destruição pelo fígado e eliminação pelos rins.
Agonistas adrenérgicos indiretos:
Ação central:
· Anfetamina: age sobra as vesículas sinápticas aumentando a liberação de NE.
· Cocaína: age bloqueando a recaptação pela NET e posterior degradação.
Inibidores da MAO:
· Moclobemida: inibe MAO-A.
· Selegiline: inibe MAO-B.
Antagonistas adrenérgicos indiretos: Reduzem os níveis de NE na fenda sináptica.
Fármacos que afetam a síntese de NE:
· Alfa-metiltirosina: inibe a tirosina hidroxilase (usada no tratamento do feocromocitoma).
· Carbidopa: derivado hidrazina da dopa usada no parkinsonismo.
· α -metildopa: inibe a dopa descarboxilase impedindo a transformação de dopa para dopamina e NE.
Fármacos que afetam o armazenamento de NE:
· Reserpina: inibe o transportador de NE para as vesículas sinápticas, diminuindo a sua concentração nos tecidos (obsoleta).
· Guanetidina: impede a liberação de NE pela vesícula.
FARMACOLOGIA COLINÉRGICA
Sistema colinérgico:
Colina + acetilCoA (metabolismo da glicose) = Acetilcolina. Fica armazenada nas vesículas até impulso nervoso.
Receptores podem ser pós ganglionar da célula efetora: muscarínicos (metabotrópicos – M1 a M5) e nicotínicos (canais iônicos – Nm e Nn).
É degradada pela Acetilcolinesterase, gerando acetato e colina (que pode voltar pro neurônio).
Receptores colinérgicos:
	Coração
	Diminuição da força de contração, da frequência e da condução
	M2
	Vasos sanguíneos
	Relaxamento, vasodilatação
	M3
	Vísceras
	
	
	Brônquios
	Contração
	M3
	Glândulas
	Secreção
	M3
	TGI
	Contração m. liso, aumento da motilidade, relaxamento dos esfíncteres, secreção
	M3
	
	Secreção de HCl
	M1
	TGU
	Contração da bexiga, relaxamento dos esfíncteres = esvaziamento
	
	SNC
	Memória, aprendizagem, sensorial, motora
	
Fármacos que atuam em receptores muscarínicos:
Agonistas muscarínicos de ação direta: Ocupam e ativam receptores muscarínicos.
Redução das funções cardíacas (anti-hipertensivo); contração e aumento do peristaltismo gastrointestinal; contração dos brônquios e bexiga; aumento de secreção; contração do músculo ciliar dos olhos (miose).
 - Betanecol: estimular TGI e bexiga em quadros neurológicos ou pós cirúrgicos de atonia.
- Pilocarpina: glaucoma e xerostomia.
- Cevimelina: xerostomia.
- Carbacol: glaucoma e cirurgias oftálmicas (cataratas).
- Metacolina: teste diagnóstico hiper-reatividade brônquica.
- Agonistas M1: Alzheimer.
Reações adversas:
Rubor, sudorese e salivação (M3); broncoconstrição e secreção (M3); hipotensão (M2); cólicas abdominais (M3); secreção ácida gástrica (M1/M3); aperto da bexiga (M3); dificuldade de acomodação visual (M3); cefaleia (M no SNC).
Contraindicações:
Asma, distúrbios pépticos ácidos, hipotensão, insuficiência coronariana.
Agonistas muscarínicos de ação indireta: Inibem a ação da acetilcolinesterase, aumentados os níveis de ACH.
	
	Acetilcolinesterase
	Butirilcolinesterase
	Distribuição
	Líquido cefalorraquidiano, junção neuromuscular e sinapses colinérgicas
	Plasma e tecidos (fígado, pele, cérebro, musculatura lisa do TGI)
	Função
	Regulação da ACH livre nas terminações nervosas
	Inativação de substâncias no plasma
A Acetilcolinesterase se localiza ligada à membrana do neurônio pós sináptico (pelo colágeno), fica muito próxima dos receptores da ACh.
Cada enzima possui quatro 4 subunidades e cada subunidade tem um sítio ativo, sendo portanto capaz de degradar 4 moléculas de ACh ao mesmo tempo.
Classificação dos anticolinesterásicos:
 Classificação segundo sua ação:
- Ação curta: Edrofônio.
Utilizado com finalidade diagnótica – melhora a força muscular na Miastenia gravis.
- Ação média: Neostigimina, piridostigmina e fisostigmina.
- Irreversíveis: Compostos de fósforo pentavalente.
Mecanismos de ação:
 A AChe tem um sítio esterásico responsável por quebrar a ACh e um aniônico por mantê-la ligada a enzima – o metabolismo ocorre de forma muito rápida.
· Edrofônio se liga apenas ao sítio aniônico, não é metabolizado, mas sua ligação é fraca – curta duração.
· Carbamatos ocupam os dois sítios, podendo ser metabolizados, de forma mais lenta que a ACh – média duração.
· Organofosforados se ligam apenas ao sítio esterásico de forma irreversível.
Análogos da fisostigmina:
	Fisostigmina
	Neostigmina
	Susceptível a hidrólise e atravessa a BHE – sem carga
	Resistente a hidrólise e não atravessa a BHE - carga positiva
Organofosforados: DYFLOS, SARIN - Se ligam apenas ao sítio esterásico de forma irreversível.
OBS: Reativação da colinesterase com PRALIDOXIME em tempo hábil, antes que haja estabilização da ligação entre o organofosforado e a enzima.
Parte da molécula se liga ao sítio aniônico da enzima e a outra se liga ao organofosforado, de forma ainda mais forte que a ligação deste com a AChe – “puxa” o organofosforado da enzima.
Uso clínico dos inibidores da acetilcolinesterase:
· Olho: miose, bloqueia a acomodação – uso para glaucoma (fisostigmina ou ecotiofato).
· TGI: aumenta motilidade no íleo paralítico (pós operatório) ou atonia da bexiga (neostigmina e betanecol – melhor).
· Placa motora: neostigmina na miastenia gravis; edrofônio no diagnóstico da miastenia gravis; reversão do bloqueio neuromuscular no pós operatório (neostigmina).
· Reversão da toxicidade por agentes anticolinérgicos: atropina, antidepressivos tricíclicos (fisostigmina age no SNC).
Inibidores modernos da acetilcolinesterase:
· Tacrina (obsoleto- toxicidade hepática), donepezila, rivastigmina, galantamina.
Reações adversas:
Salivação; lacrimejamento; urina; diarreia; emese; bradicardia; cólicas; broncoconstrição; tremor, náusea, indução de convulsões no SNC (muscarínicos).
Hipertensão/hipotensão (nicotínicos).
· Tratamento: antagonistas muscarínicos – atropina, pralidoxima.
Antagonistas muscarínicos: Bloqueiam ação do receptor.
Efeitos:
Inibição de secreções das glândulas lacrimais, salivares, brônquicas e sudoríparas; taquicardia moderada (atropina pode causar bradicardia paradoxal);dilatação da pupila (midríase); inibição da motilidade gastrointestinal; relaxamento da musculatura lisa dos brônquios e bexiga; a atropina produz efeito excitatório no SNC.
	
	Atropa belladona
	Scopolia carniolica
	Alcalóides naturais
	Atropina
	Escopolamina
	Semi-sintéticos
	Homatropina Br
	N-butilescopolamina
	Sintéticos
	Ipratrópio
	Tiotrópio, Oxitrópio
Usos clínicos:
Respiratório, reduz a secreção brônquica (atropina); asma e DPOC (ipratrópio); oftálmico, midríase (atropina); doença de Parkinson (benztropina); cardiovascular, aumento da FC (atropina); cinetose (escopolamina); distúrbios do GI, úlceras (pirenzepina), diarreia; envenenamento por pesticidas – malation (atropina); envenenamento por cogumelos – muscarina (atropina); gases dos nervos – sarin (atropina); hiperatividade da bexiga, relaxa.
Efeitos adversos:
Boca seca, taquicardia, visão borrada, dificuldade de micção, diminuição da motilidade do TGI.
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Sistema nervosos somático: Responsável pelos movimentos voluntários como correr, caminhar, comandadas pelos músculos esqueléticos.
Placa motora:
Neurônio + músculo: inervação ampliada para liberação significativa de ACh em diversas regiões e contração rítmica.
Os músculos são repletos de receptores nicotínicos (Nm) onde a ACh se liga na subunidades α1, para entrada de Na+ e Ca2+ e contração do músculo.
Receptores nicotínicos (Nm): 2 subunidades α1, 1 β1, 1 γ e 1 δ. Cada subunidade α se liga a 1 ACh, sendo necessárias 2 ACh para abrir o canal.
Classificação dos bloqueadores neuromusculares: Compostos de amônio quaternários.
São drogas capazes de bloquear a contração muscular através da ação na junção neuromuscular. A Tubocurarina, ativo do Curare, foi o precursor desses medicamentos.
Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes: Produz efeito a partir da despolarização sustentada da placa motora.
Membrana despolariza, resultando em descarga inicial que produz fasciculações transitórias seguidas de paralisia flácida. A membrana repolariza, mas o receptor é dessensibilizado aos efeitos da ACh.
Curta duração de ação (min)
Suxametônio (6-11)
Decametônio
Efeitos dos bloqueadores despolarizantes:
Fasciculações iniciais e consequente bloqueio da contração muscular.
Facilita a intubação endotraqueal.
Possuem ação rápida e curta duração de ação; são rapidamente hidrolisados pela colinesterase plasmática (pseudo); não atravessam a BHE.
Efeitos indesejáveis dos bloqueadores despolarizantes:
Bradicardia (despolarizante - liberação de K+ e arritmias, deve-se ter cuidado com queimados e traumatismos que também liberam K+); aumento da pressão intraocular; paralisia prolongada; hipertermia maligna.
Bloqueadores Neuromusculares Competitivos: O efeito advém da inibição competitiva da ligação da ACh ao receptor nicotínico juncional, impedindo a despolarização da placa motora.
Fármaco
Início de ação (min)
Duração de ação (min)
Mivacúrio 
Rápido (2)
Curta (15-21)
Rocurônio 
Lento
Intermediária (36-73)
Atracúrio (45)
Intermediário
Intermediária (45)
Vecurônio (40-45)
Intermediário
Intermediária (40-45)
D-tubocurarina (80)
Lento (> 5)
Prolongada (80)
Pancurônio
Intermediário (2-3)
Prolongada (85-100)
Galamina
Lento
Prolongada
Efeitos dos bloqueadores competitivos:
Paralisia motora; ação nos músculos (olhos, face, faringe, membros, pescoço, tronco, músculos esqueléticos e respiratórios – em sequência); a consciência e a percepção da dor permanecem normais.
São adjuvantes anestésicos, permitindo menor dose de anestesia.
São administrados por via intravenosa; não atravessam a BHE; não são absorvidos no TGI.
OBS: A Reversão do bloqueio é possível com inibidores da Acetilcolinesterase, aumentando o ACh.
Efeitos indesejáveis dos bloqueadores competitivos:
· D- tubocurarina – bloqueio ganglionar dos receptores Nn, diminuindo a PA e gerando taquicardia reflexa; promove liberação de histamina, gerando hipotensão, broncoconstrição, secreção brônquica e salivação excessiva.
· Galamina – bloqueio muscarínico, taquicardia, hipertensão (exacerbação do simpático).
· Pancurônio – bloqueio ganglionar, taquicardia reflexa.
· Vecurônio – poucos efeitos colaterais.
· Atracúrio e Mivacúrio – hipotensão transitória relacionada à liberação de histamina.
Importância clínica dos bloqueadores neuromusculares:
Capazes de causas relaxamento; para cirurgias abdominais; relaxamento para intubação endotraqueal; mantem o paciente imóvel durante cirurgias; coadjuvantes em anestesiologia; usados em UTI.
Interações medicamentosas dos bloqueadores neuromusculares:
· Inibidores da colinesterase: reversão dos efeitos dos BNM não despolarizantes; prolongamento dos efeitos dos despolarizantes - somação.
· Anestésicos gerais: ação estabilizadora da junção neuromuscular – potencialização (halotano).
· Antibióticos aminoglicosídeos: sinergismo com os BNM competitivos - com o Ca2+ (gentamicina, tobramicina).
· Bloqueadores do canal de Ca2+: bloqueio ganglionar, taquicardia - somação.