RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE AULA TRANSCRITA

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RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (SAR)
OBJETIVO: Identificar quais grupos funcionais são importantes para a ligação e/ou atividade
MÉTODO: 
· Alterar, remover ou mascarar um grupo funcional;
· In vitro – testes para interação com o alvo;
· In vivo – testes para interação com o alvo e farmacocinética
· Se a atividade in vitro diminuir, isso implica que o grupo é importante para interação com o alvo;
· Se a atividade in vivo não for afetada, isso implica que o grupo não é importante;
· Modificações podem prejudicar a interação por efeitos eletrônicos/estéreis;
· Os análogos mais fáceis de criar são aqueles feitos a partir do protótipo, que já tem uma direção;
· Possíveis modificações podem depender de outros grupos presentes;
· Alguns análogos podem ser criados a partir de uma síntese completa;
· Permite a identificação de grupos importantes envolvidos na ligação;
· Permite a identificação do farmacóforo.
POSSÍVEIS INTERAÇÕES
Quando se faz o estudo da estrutura atividade é preciso entender qual é o papel dos grupos funcionais na interação entre a molécula de estudo e o alvo:
ALCOOIS E FENOIS
· Os possíveis análogos podem ser: Éter, Éster e Alcano;
· Possível efeito de análogos na ligação com o alvo: escudo estérico
AMINAS
Se a amina estiver ionizada: iônica, interação de H 
Base livre: Interação de H
Aminas terciárias são capazes de atuar como aceitadoras de H, mas não são capazes de agir como doadoras de H
Análogos de aminas 1 e 2 após substituição, não ocorre interação
Aminas 1 e 2 são convertidas para amidas 2 e 3
Amidas não podem ionizar, logo a ligação não é possível
O N da amida é um fraco aceitador de H, por isso, não há interação de H
O efeito estérico do grupo acil dificulta a ação do grupo NH como doador de H (amida 2)
SAIS DE AMÔNIO QUATERNÁRIO
· No sítio de ligação o aminoácido carregado negativamente o fármaco com o grupo funcional e carregado positivamente ocorre ligação iônica;
· No caso de dois anéis aromáticos, ocorre a interação dipolo induzido
ALDEIDOS E CETONAS
· Sítio de ligação + Cetona = Interação dipolo-dipolo
· Sítio de ligação (X= N ou H) + cetona = Interação de H
· Análogos: No caso de uma cetona que é planar e ocorre a redução para um álcool por exemplo, teremos a presença de um álcool tetraédrico
· Efeito na ligação: Ocorre uma mudança na estereoquímica (planar para tetraédrica) e pode mover o oxigênio para fora de alcance, não tendo a interação
· Aldeídos são menos comuns por serem mais reativos
ESTERES
· Aceitador de H para cada oxigênio presente na molécula;
· Podem agir como pró-farmacos, pois são hidrolisados pelas esterases no sangue
Análogos: 
· A hidrólise quebra a molécula e pode levar a perda de atividade devido a perda de outros grupos funcionais – apenas para ésteres simples;
· A hidrólise leva a um aumento da polaridade influencia na capacidade para alcançar o alvo in vivo;
ETERES
· Atuam como aceitador de interação de Hidrogênio
AMIDAS
· Sítio de ligação (N ou O) + amida = interação do tipo doadora
· Sítio de ligação (N ou O) já ligado a um H + amida = O nitrogênio de uma amida não pode atuar como um aceitador de H- o par de elétrons interage com o grupo carbonila vizinho;
· Amidas terciárias são incapazes de agir como doadores de H
Análogos 
· O mesmo que com esteres;
· A N-metilação evita a interação com doadores de H e pode introduzir um efeito estérico que impede a interação com aceitador de H
ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
· Sítios de ligação (N ou O) + fármaco com ac. Carboxílico= o grupo aceita o H
· Sítios de ligação (N ou O) não ligado a um hidrogênio= doadora de H
Análogos 
· A redução remove o oxigênio da carbonila como potencial aceitador de H e evita a ionização;
· A esterificação impede a ionização e as interações com o doador de H podem dificultar a interações com aceitadores de H devido ao impedimento estérico
ANÉIS AROMÁTICOS E ALCENOS
· Interações do tipo de Van der waals
Análogos 
· Anel aromático vira um ciclohexano molécula com mais Flexibilidade não encaixa
· No caso de alceno que é rígido flexibilidade hidrogênios impedem a interação e deixam mais fraca
HALETOS DE ALQUILA
· Reage com nucleófilos no DNA;
HALETOS DE ARILA
· Não está envolvido diretamente na ligação
GRUPO ALQUIL
· Interações de van der waals
Análogos
· Mais fácil de variar são substituintes em heteroátomos
HETROCICLICOS
· Pode interagir através de Van der waals e interações hidrofóbicas, enquanto os heteroátomos individuais presentes na estrutura podem interagir por interação de hidrogênio ou ligação iônica
ISOSTÉRES
· Mesma valência
· Só precisa ficar atento se promove o aumento de interação ou interação indesejada
FARMACOFORO 
· Define os grupos importantes e as posições relativas envolvidos na interação;
Estrutura Farmacóforo (2D): Define o esqueleto mínimo que conecta importantes grupos de interação
Farmacóforo (3D): Define as posições relativas no espaço de importantes grupos de interação
Tipos de interação: Aceitador de H, Doador de H. Interação de van der waals e ligação iônica
Conformação ativa: Conformação adotada por um fármaco quando se liga ao seu alvo e produz o efeito desejado