Necrose, Apoptose e Ciclo Celualr

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Carlos Eduardo Campos Mendes T5 MED 9 de Julho São Bernardo do Campo 
28.10.2020, quarta-feira 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• O ciclo celular é um sequência ordenada de eventos nos uma célula duplica seu 
conteúdo e então se divide em duas. 
• Quando uma célula perde a capacidade de manter homeostasia e fazer a 
manutenção dos seus processos biológicos, ela sofre morte celular; 
• Esse processo pode ocorrer através de 2 mecanismos: 
 
NECROSE APOPTOSE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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§ 
 
NECROSE, APOPTOSE E CICLO CELULAR 
Biologia Molecular 
 
• [ATP]↓; 
• Bomba de Na e K+ para; 
• Água entra por osmose; 
• A célula se torna túrgida. 
• A membrana plasmática e o 
lisossomo se rompem; 
• Ocorre digestão enzimática do 
conteúdo intracelular, o que 
desencadeia um processo 
inflamatório. 
• A célula murcha (se condensa); 
• O citoesqueleto se desfaz; 
• A carioteca se desfaz; 
• O DNA se fragmenta. 
É causada por um dano celular 
irreversível. 
É causada por dano celular irreversível 
ou por processos fisiológicos 
• NÃO ocorre rompimento da 
membrana, 
• O conteúdo intracelular se 
divide em vesículas, os corpos 
apoptóticos; 
• Ocorre inversão dos 
fosfolipídios (flopagem); 
• Os corpos apoptóticos são 
diferidos por fagócitos. 
NECROSE, APOPTOSE E CICLO CELULAR 
CÉLULA 
SAUDÁVEL 
Bomba de Na+ e 
K+ ATPase 
H2O 
Carlos Eduardo Campos Mendes T5 MED 9 de Julho São Bernardo do Campo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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• A necrose é um processo patológico no qual ocorre uma morte celular 
acidental/indesejada; 
• Ela ocorre quando há dano celular irreversível, como por exemplo: 
o Trauma mecânico; 
o Desnutrição; 
o Isquemia; 
o Hipóxia. 
• Como há extravasamento do conteúdo citoplasmático para o interstício, a necrose 
gera um processo inflamatório e que deixa vestígios de cicatrização, o que pode causar 
perda de função tecidual. 
 
 
 
 
• A apoptose é o suicídio de uma célula; 
• É um mecanismo de morte programada em situações de dano irreversível, ou 
premeditada por outras células ou moléculas; 
• É um processo fisiológico normal, desejado e vital; 
• Ela é importante para: 
o Esculpir órgãos, como por exemplo a eliminação da membrana que une os dedos 
durante o desenvolvimento fetal; 
o Eliminar órgãos, como por exemplo a cauda de um girino; 
o Limitar o tamanho e número de células em órgãos que estão em constante 
renovação, como na pele e na medula óssea vermelha; 
o Eliminar células: 
▪ Defeituosas, mutantes, neoplásicas; 
▪ Mal posicionadas, deslocadas e desgarradas; 
▪ Infectadas por vírus; 
▪ Com danos celulares irreversíveis: 
➢ Danos ao DNA; 
➢ Danos às proteínas. 
• A falha nos processos de apoptose resulta em neoplasias malignas, como cânceres e 
tumores. Exemplos disso são: 
o Linfoma não-Hodgkin → Ocorre quando Linfócitos B superexepressam a proteína 
anti-apoptótica Bcl2, o que impede a ativação da via intrínseca da apoptose nessas 
células; 
o Câncer de ovário → 50% dos casos de câncer de ovário apresentam uma 
mutação (com perda de função) da proteína pró-apoptótica p53, o que impede a 
apoptose dessas células. 
• Na apoptose não ocorre extravasamento do conteúdo intracelular para o interstício, 
em vez disso, a célula se desfaz em várias vesículas (corpos apoptóticos) que são 
digeridos por fagócitos (como macrófagos). 
 
 
 
 
 
necrose 
apoptose 
CLÍNICA 
Apoptose e exames pré-natais 
 
• Os corpos apoptóticos contendo DNA fetal atravessam a placenta e circundam a 
circulação da mãe; 
• Isso permite testes genéticos e determinação de sexo e de erros inatos do 
metabolismo durante o pré-natal. 
Carlos Eduardo Campos Mendes T5 MED 9 de Julho São Bernardo do Campo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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• Durante o processo de apoptose, ocorre inversão dos fosfolipídios da membrana 
(flopagem): 
o Normalmente, os fosfolipídios de carga neutra estão orientados para o meio 
extracelular e os de carga negativa estão orientados para o meio intracelular; 
o Durante a apoptose, alguns fosfolipídios de carga negativa (como a fosfatidilserina) 
migram para a região da membrana voltada para o MEC; 
▪ Esse é o sinal “me coma” dos corpos apoptóticos para os fagócitos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• A apoptose depende da sinalização de um conjunto de proteínas, as caspases, para 
ocorrer; 
• As caspases são proteases, seu nome vem de cisteíno-proteases que quebram ácidos 
aspárticos (Asp) específicos; 
• Durante a vida da célula, essas proteínas são encontradas em sua forma inativa (pró-
caspases) no citosol; 
• Para as pró-caspases serem ativadas, elas são quebradas em dois fragmentos, que se 
ligam a mais dois fragmentos formando um tetrâmero ativo; 
o Uma caspase, quando ativada, pode ativar outras caspases em uma cascata 
irreversível que resulta na apoptose da célula. 
• O processo de ativação da primeira caspase pode ser mediado através de duas vias 
diferentes: 
o Via extrínseca → É mediada pela ligação de uma molécula sinalizadora num 
receptor de membrana (receptor de morte), que gera uma cascata de sinalização 
que tem como produto final a ativação das pró-caspases em caspases. 
o Via intrínseca → É mediada por de uma série de processos que ocorrem no 
citosol, no qual uma cascata de proteínas, que ativadas, causam a inativação de 
proteínas que impedem as pró-caspases de se tornarem caspases; 
▪ Quando isso ocorre, as pró-caspases se ativam e cascata de ativação da 
apoptose tem início; 
▪ Apesar dessa via ocorrer no citosol, certos estímulos extracelulares também 
podem culminar em sua ativação 
CÉLULA NORMAL CÉLULA EM APOPTOSE 
Extracelular 
Intracelular 
Extracelular 
Intracelular 
MEMBRANA PLASMÁTICA 
(Bicamada lipídica) 
Lâmina externa 
contendo fosfolipídios 
de carga neutra 
Lâmina externa contendo 
tanto fosfolipídios de carga 
neutra quanto de carga 
negativa. 
CLÍNICA 
Detecção laboratorial de células em apoptose 
 
• Existem exames que detectam essa inversão de fosfolipídios de cargas diferentes, e 
que podem, assim, detectar células que estão passando pelo processo de apoptose; 
• O exame é feito com Anexina V marcada com marcadores imunofluorescentes. 
Vias da apoptose 
Carlos Eduardo Campos Mendes T5 MED 9 de Julho São Bernardo do Campo 
 
cvccvc 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T5 MED 9 de Julho São Bernardo do Campo 
p53 
É a proteína guardiã do 
DNA. Quando há dano 
neste, sua concentração ↑, 
fazendo com que ela 
interrompa o ciclo celular e 
ative as enzimas de reparo 
ao DNA. Se o DNA não 
puder ser reparado ela 
inicia a apoptose. 
BH3 
Conjunto de 
proteínas 
apoptóticas 
(BIM, PUMA, 
N0xa), que são 
responsáveis 
por inativar a 
Bcl2. 
Bcl2 
Proteína anti-
apoptótica que 
impede a 
agregação entre 
Bax e Bak 
Bax e Bak 
São proteínas pró-
apoptóticas que se 
agregam na superfície da 
mitocôndria e promovem 
a liberação do citocromo 
C no citosol. 
Citocromo C 
Proteína que faz parte da cadeia de 
transporte de elétrons (transporta 
elétrons dos complexos I e II para o 
complexo III), que reside no espaço 
intermembranas mitocondrial e quando 
liberada no citosol ativa as caspases 8 e 10. 
Danos ao DNA 
Podem ocorrer espontaneamente, por 
exposição à radiação (inclusive a UV), 
substâncias químicas e fármacos ou por 
conta de vírus. 
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Fatores de sobrevivência 
Ativam a Bcl2 e inibem a apoptose. Sem 
essa ativação constante daBcl2, a célula 
realiza apoptose. 
Granzima 
Perforina 
As granzimas atuam na ativação 
da via intrínseca da apoptose 
ativando as proteínas BH3 
O Linfócito TCD8 ativado e as 
Células NK secretam granzimas, que 
induzem apoptose de células 
neoplásicas/células infectadas com 
vírus, e perforinas que facilitam a 
chegada das granzimas ao citosol. 
TNF Fas 
Pró caspases 
Caspases 
(iniciadoras) 
Pró caspases 
Quebram a lâmina, desfazendo a carioteca 
Ativam as endonucleases que digerem o DNA 
Digerem o citoesqueleto 
Rompem as junções de adesão, “libertando” a célula 
Caspases (executoras) 
Receptores de morte 
Ativam a caspase 9 
Moléculas 
sinalizadoras 
Carlos Eduardo Campos Mendes T5 MED 9 de Julho São Bernardo do Campo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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• É sequência ordenada de eventos no qual uma célula se reproduz, duplicando seu 
conteúdo e então se partindo em duas. 
 
 
 
• De acordo com sua proliferação, as células podem ser classificadas como: 
o Células lábeis → Estão em proliferação contínua (Ex.: célula epitelial); 
o Células estáveis → Se proliferam quando estimuladas (Ex.: fibroblastos); 
o Células permanentes → Não se proliferam (Ex.: miócitos, neurônios periféricos). 
• De acordo com sua capacidade de diferenciação, as células podem ser classificadas 
em: 
o Totipotentes → São capazes de se diferenciar em qualquer célula e originar um 
organismo completo; 
o Pluripotentes → São capazes de gerar células dos três folhetos embrionários; 
o Multipotentes → São capazes de gerar um número limitado de células 
especializadas; 
o Unipotentes → São capazes de gerar apenas células da mesma linhagem. 
 
 
 
 
 
• O controle do ciclo celular é feito por uma série de proteínas que ativa e inibe toda 
essa maquinaria nos momentos corretos e coordena as várias etapas do ciclo. Celular; 
• Essas proteínas são chamadas de ciclinas; 
• As ciclinas por si próprias não têm atividade enzimática, portanto elas precisam se ligar 
a uma proteínas quinase dependentes de ciclina (Cdk’s); 
 
 
 
• Diferentes complexos ciclina-Cdk desencadeiam diferentes etapas do ciclo celular 
Ciclo celular 
Classificação das células 
Controle do ciclo celular 
Carlos Eduardo Campos Mendes T5 MED 9 de Julho São Bernardo do Campo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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• O ciclo celular possui 4 fases: 
o G1 (Gap 1) → É a fase na qual a célula duplica seu conteúdo citosólico (proteínas 
do citoesqueleto, organelas etc.) 
▪ Nessa fase, todas os complexos ciclina-Cdk estão inativos, pois foram 
desativados ao final da fase M para que não ocorra replicação do DNA e 
divisão celular antes que a célula possa crescer e monitorar as condições para 
a divisão; 
▪ CHECKPOINT: Dependendo dos sinais intracelulares (que fornecem 
informação sobre o tamanho da célula), como por exemplo dano ao DNA 
(detectado pela p53, que aumenta a síntese da p21 que se liga ao complexo 
S-Cdk) e nos sinais extracelulares (que refletem o meio), a maquinaria de 
controle do ciclo celular pode: 
➢ Pausar a célula de forma transitória em G1; 
➢ Pausar a célula em um estado não proliferativo prolongado denominado 
G0; 
➢ Permitir que a célula se prepare para entrar na fase S. 
 
▪ As células estáveis estão em um estado G0, e só entram no ciclo celular 
quando são estimuladas pelos fatores de crescimento (Ex.: TNF, PDGF, FGF, 
IGF, EGF, VEFG dentre outros). 
o S (Síntese) → É a fase na qual a célula duplica o seu DNA, para minimizar a chance 
de erros essa duplicação precisa ser precisa e cada nucleotídeo precisa ser 
duplicado apenas uma vez; 
▪ O complexo ciclina-Cdk que ativa a fase S (S-Cdk) é um complexo que é 
formado e ativado ao final de G1 e inicia a replicação do DNA, bem como 
garante que esse processo ocorrerá uma única vez. 
o G2 (Gap 2) É uma fase de discreto crescimento celular e atraso para a fase M; 
▪ CHECKPOINT: Nessa fase, são verificados se ocorreram danos ao DNA 
durante o processo de replicação. 
➢ Para que o complexo M-Cdk seja ativado, ele deve ser desfosforilado 
pela proteína Cdc25; 
➢ Quando ocorrem danos ao DNA, a Cdc25 é inibida até que esse dano 
seja reparado. 
 
 
fases do ciclo celular 
Carlos Eduardo Campos Mendes T5 MED 9 de Julho São Bernardo do Campo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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o M → É a fase na qual ocorre a mitose a citocinese (divisão do citosol), e é regulada 
pelo complexo M-Cdk. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Mitose: 
1. Prófase → O cromossomos replicados, se condensam. Fora do núcleo, o fuso 
mitótico se forma entre os dois centrossomos, os quais começaram a se separar;. 
 
2. Prometáfase → Se inicia repentinamente com a fragmentação do envelope 
nuclear. Os cromossomos podem agora se ligar aos microtúbulos do fuso pelo 
cinetocoro, e sofrem movimentos ativos; 
G1 
• Conteúdo citosólico 
dobra; 
• Ocorre checagem de 
danos ao DNA. 
G2 
• Célula cresce 
levemente; 
• Verifica-se erros de 
transcrição. 
S 
• DNA dobra. 
M 
• Mitose e citocinese. 
Etapas da fase m 
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3. Metáfase → Os cromossomos se alinham no equador do fuso, exatamente na 
metade entre os dois polos. Os microtúbulos dos cinetocoros em cada cromátide-
irmã se ligam aos polos opostos do fuso; 
 
4. Anáfase → As cromátides-irmãs se separam sincronicamente, e cada uma delas 
é puxada lentamente para o polo do fuso ao qual está ligada. Os microtúbulos do 
cinetócoro encurtam, e os polos do fuso também se distanciam, contribuindo para 
a segregação dos cromossomos; 
 
5. Telófase → Os dois conjuntos de cromossomos chegam aos polos do fuso. Um 
novo envelope nuclear é formado em torno de cada conjunto, completando a 
formação dos dois núcleos e marcando o fim da mitose. A divisão do citoplasma 
começa com a formação do anel contrátil. 
Carlos Eduardo Campos Mendes T5 MED 9 de Julho São Bernardo do Campo 
 
 
 
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Resumo 
• O final da vida de uma célula pode ocorrer através de dois processos: 
o Necrose → É um processo patológico, no qual ocorre rompimento da membrana, 
extravasamento 
o Apoptose → É uma morte programada, organizada e um processo essencial para 
desenvolvimento de órgãos, controle de células e prevenção de neoplasias. 
▪ Nesse processo, um conjunto de proteínas, as caspases, causam a dissolução 
da carioteca, digestão do DNA e citoesqueleto e quebra das junções de 
adesão e comunicação. Por fim, o restante dos componentes extracelulares 
se organizam em vesículas (corpos apoptóticos) cujas membranas sofrem 
flopagem e inversão de carga, o que sinaliza para que ocorra endocitose e 
digestão dessas vesículas pelos fagócitos. 
• A apoptose pode ser ativada através de duas vias: 
o Via extrínseca → Decorrente da ligação de sinalizadores químicos aos sinalizadores 
de morte (receptor de Faz, receptor de TNF), que desencadeiam uma cascata 
de sinalização que faz a ativação da caspase 9; 
o Via intrínseca → Ocorre através do acúmulo de danos ao DNA, o que resulta na 
ativação da p53, que ativa as proteínasBH3 que inativam a Bcl2. A Bcl2 é uma 
proteína anti-apoptótica que impede a agregação de Bax e Bak. Quando essas 
proteínas se agregam na superfície mitocondrial causando a liberação do 
citocromo C, que ativa as caspases 8 e 10. 
• O ciclo celular é uma sequência de eventos onde uma célula dobra seu conteúdo 
citosólico, a sua quantidade de DNA e então se divide em duas; 
• Ele é controlado pelas ciclinas e proteínas quinase de ciclina, que se unem para regular 
os processos de cada fase do ciclo, sendo que cada fase possui um complexo ciclina-
Cdk específico; 
• O ciclo celular é formado por 4 fases: 
o G1 → Crescimento da célula e checagem de danos; 
o S → Duplicação do DNA; 
o G2 → Leve crescimento e checagem dos danos ao DNA; 
o M → Dividida em: 
▪ Mitose → Formada pela prófase (condensação dos cromossomos e 
formação do centrossomos), prometáfase (fragmentação do núcleo e 
migração dos cromossomos através do cinetocoro), metáfase (cromossomos 
se alinham no equador do fuso), telófase (separação das cromátides) e anáfase 
(formação dos novos envelopes e início da separação do citoplasma); 
▪ Citocinese → Divisão do citoplasma por um anel de actina e miosina. 
• Citocinese → Durante a citocinese, o citoplasma é dividido em dois por um anel contrátil 
de filamentos de actina e miosina, o qual divide a célula em duas células-filhas, cada uma 
com um núcleo.