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Desde janeiro de 2020, a Elsevier criou um centro de recursos COVID-19 com
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BBA - Biologia Molecular e Celular of Lipids 1866 (2021) 158849
Disponível online em 4 de novembro de 2020
1388-1981 / © 2020 Elsevier BV Todos os direitos reservados.
Análise
Colesterol, lipoproteínas e COVID-19: conceitos básicos e
aplicações clínicas
Eva Kocar, Tadeja Rezen, Damjana Rozman *
Center for Functional Genomics e Bio-Chips, Instituto de Bioquímica da Faculdade de Medicina da Universidade de Ljubljana, Zalo ska 4, 1000 Ljubljana, Slovenia
ARTICLEINFO
Palavras-chave:
SARS-CoV-2
COVID-19
Colesterol
Lipoproteína de baixa densidade
Lipoproteína de alta densidade
Estatinas
RESUMO
O colesterol está sendo reconhecido como uma molécula envolvida na regulação da entrada do vírus SARS-CoV-2 no
célula hospedeira. No entanto, os dados sobre o possível papel das lipoproteínas carregadoras de colesterol e seus receptores na
relação à infecção são escassas e a conexão de patologias associadas a lipídios com a doença COVID-19 está em sua
infância. Aqui, fornecemos uma visão geral dos lipídios e do metabolismo dos lipídios em relação ao COVID-19, com especial
atenção às diferentes formas de colesterol. As balsas lipídicas enriquecidas com colesterol representam uma plataforma para os vírus
entrar na célula hospedeira por endocitose. Geralmente, colesterol de membrana mais alto coincide com maior eficiência de
Entrada COVID-19. Inversamente, os pacientes com COVID-19 apresentam níveis reduzidos de colesterol no sangue, alta densidade li-
poproteínas (HDL) e lipoproteínas de baixa densidade. A eficiência modulada da entrada viral pode ser explicada por
disponibilidade do receptor SR-B1. HDL parece ter uma variedade de funções, desde ser ele próprio um eliminador de vírus, um
modulador imunológico e mediador da entrada viral. Devido aos papéis inversos do colesterol da membrana e da lipoproteína
colesterol em pacientes infectados com COVID-19, o tratamento desses pacientes com estatinas para baixar o colesterol precisa
mais atenção. Em conclusão, o colesterol e as lipoproteínas são marcadores potenciais para monitorar o vírus
estado de infecção, enquanto as vias metabólicas lipídicas e a composição das membranas podem ser direcionadas para
inibir seletivamente o ciclo de vida do vírus como base para a terapia antiviral.
1. Introdução
Após dois surtos de Coronavírus (CoV) nas últimas duas décadas
(Coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave, SARS-CoV; Meio
Síndrome Respiratória Leste, MERS-CoV), o mundo está enfrentando uma nova
CoV emergente, conhecido como Síndrome Respiratória Aguda Grave Corona-
vírus 2 (SARS-CoV-2), o agente etiológico de doenças respiratórias graves
chamado The Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) [ 1 , 2 ]. A prevalência
de SARS-CoV-2 é alto, afetando um grande número de pessoas em um curto
período de tempo. No entanto, a taxa de fatalidade do SARS-CoV-2 parece ser
inferior ao de SARS-CoV e MERS-CoV [3 ]. As características de
os três vírus são descritos em Tabela 1 . A maioria dos pacientes com SARS-CoV-
2 infecção têm sintomas leves, com as principais manifestações clínicas
sendo os distúrbios respiratórios comuns, mas em um punhado de pessoas o
infecção excede a gravidade, com possíveis resultados fatais devido a
complicações de órgãos [ 4 ]. Dados recentes mostram que nenhuma faixa etária foi excluída
da possibilidade de infecção por SARS-CoV-2. No entanto, é mais provável
para afetar idosos com comorbidades, como cardiovasculares e pulmonares
doenças monetárias, diabetes e hipertensão, que podem resultar em
progressividade do COVID-19 [5-10 ].
2. Componentes estruturais SARS-CoV-2
Coronavírus (CoVs) são amplamente distribuídos entre humanos e
animais ( Tabela 2) Além do sistema respiratório, eles também podem
infectar os sistemas nervoso central, hepático e entérico de humanos e
outras espécies [ 7 , 14 ]. Como vírus de RNA, os CoVs têm uma maior taxa de mutação
e freqüentemente sofrem recombinação. Isso leva a uma maior genética
diversidade, o que dificulta o desenvolvimento de vacinas [15] Em ordem de
completar seu ciclo de replicação, eles exigem um conjunto de quatro principais
Abreviaturas: CoV, coronavírus; SARS-CoV, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus; MERS-CoV, Coronavírus da Síndrome Respiratória do Oriente Médio; SARS-
CoV-2, Síndrome Respiratória Aguda Grave Coronavirus 2; COVID-19, The Corona Virus Disease 2019; CoVs, coronavírus; ACE2, enzima conversora de angiotensina 2;
HDL-colesterol, colesterol de lipoproteína de alta densidade; LDL-colesterol, colesterol de lipoproteína de baixa densidade; TC, colesterol total; ApoA1, apolipoproteína A1; SR-B1,
receptor eliminador de classe B tipo 1; PON1, paraoxonase 1; HEK, rim embrionário humano; FH, hipercolesterolemia familiar; NPC, doença de Niemann-Pick tipo C; HCV,
vírus da hepatite C; NAFLD, doença hepática gordurosa não alcoólica; NASH, esteatohepatite.
* Autor correspondente.
Endereços de e-mail: eva.kocar@mf.uni-lj.si (E. Kocar), tadeja.rezen@mf.uni-lj.si (T. Rezen), damjana.rozman@mf.uni-lj.si (D. Rozman).
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BBA - Biologia Molecular e Celular de Lipídios
página inicial do jornal: www.elsevier.com/locate/bbali p
https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2020.15884 9
Recebido em 11 de agosto de 2020; Recebido em forma revisada em 9 de outubro de 2020; Aceito em 25 de outubro de 2020
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BBA - Biologia Molecular e Celular de Lipídios 1866 (2021) 158849
proteínas estruturais: pico (S), envelope (E), membrana (M) e núcleo
ocapsídeo (N) que são indispensáveis para a montagem do vírion e do
infecção da célula hospedeira [14 ].
SARS-CoV-2 é um vírus de RNA de fita simples de sentido positivo, sur-
arredondado por envelope lipídico e é, com aproximadamente 30 kb, um dos maiores
RNAs virais conhecidos [ 6] Como o SARS-CoV, é de origem zoonótica e pode ser
pertence à família Coronaviridae, gênero β-coronavírus da linhagem B ( β- B-
CoVs ), enquanto MERS-CoV pertence a outra linhagem do mesmo gênero
( Β -C- CoVs ) [1, 5, 14, 15 , 23 ]. O genoma do viral SARS-CoV-2 tem
foi sequenciado [ 16], revelando 96,2% de identidade com um coronavírus de morcego
(BatCoV RaTG13). Além disso, o SARS-CoV-2 compartilha 79,6% de homologia
mesa 2
Comparação da composição da proteína, receptor funcional e mama infectada
células lian de SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2 [1 ,15–22 ].
Teor de proteína Funcional
receptor
Mamífero infectado
células
SARS-
CoV
Poliproteínas Replicase:
pp1a, pp1ab
Proteínas estruturais: pico
(S) glicoproteína,
membrana (M), envelope
(E), nucleocapsídeo (N)
ACE2 epitélio das vias aéreas, tipo I
e pneumócitos tipo II,
macrófagos alveolares
E. Ko carro et al.
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2
com SARS-CoV [ 16 ], também derivado de morcegos, e palmito de civeta [ 1 , 3 ], e
51,8% de identidade com MERS-CoV [ 7, 24 ]. Embora os dados sejam consistentes
com morcegos representando o reservatório do novo CoV, o sec natural
hospedeiro secundário através do qual o vírus atingiu os humanos ainda não foi
identificado [24] SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2 compartilham muitos
características comuns, de epidemiologia, características clínicas, moleculares
mecanismo e processo de infecção subjacente. No entanto, ao contrário de outros
β -B- CoVs , a proteína de pico do SARS-CoV-2 abriga local detectável por furina
entre as subunidades S1 e S2 [1], indicando um potencialmente único
propriedade infecciosa que poderia aumentar significativamente a capacidade do
proteína de pico viral [ 23 ].
3. O aumento do colesterol na membrana facilita a entrada de SARS-CoV-2
O colesterol é um componente lipídico fundamental da célula de vertebrados
membranas, principalmente através de jangadas de lipídios, formações de membros ordenados
microdomínios de brana que são enriquecidos em colesterol e esfingolipídios
[25, 26] O colesterol permite o funcionamento adequado da membrana celular
onde é necessário manter a integridade da membrana e desempenha um papel fundamental
papel na modulação da fluidez e segregação da membrana, afetando assim
heterogeneidade da membrana [27, 28 ]. Dentro das jangadas de lipídios, o colesterol também
afeta a permeabilidade da membrana, sinalização e transporte [29] Além disso
ção, serve como um precursor essencial para a síntese de oxisteróis,
hormônios esteróides e ácidos biliares [30], enquanto o colesterol na forma de
as lipoproteínas servem como transportadores de antioxidantes, proteínas solúveis em gordura,
drogas e toxinas [31] O colesterol também é uma molécula sinalizadora,
finaliza sua própria síntese, o ciclo celular e pode modificar proteínas [30 ]. Devido
às suas funções versáteis e envolvimento em vários processos fisiológicos
cesses, o organismo deve manter a homeostase do colesterol, a menos que
seu excesso pode ser potencialmente tóxico. Isso é conseguido por sofisticados
regulação da síntese de novo de colesterol, sua deposição na
branas, integração em lipoproteínas ou seu armazenamento na forma de
ésteres lesterílicos e gotículas de lípidos. A captação mediada por receptor de
colesterol do sistema circulatório e seu metabolismo em
os metabólitos a jusante mencionados também são importantes para a homeostase
[32] A biossíntese do colesterol é uma substância metabólica indispensável
processo em quase todas as células de mamíferos, onde o principal local de sua
produção é o fígado. Erros congênitos na síntese de colesterol levam a
mortes antes do nascimento, mas quando são compatíveis com a vida, resultam
em defeitos congênitos e malformações graves [ 33 , 34 ]. Colesterol
síntese, seu ciclo diurno e novos papéis são discutidos em mais detalhes
em outro lugar [ 30 , 32-41 ].
A entrada bem-sucedida do vírus no hospedeiro é um pré-requisito de
transmissão de espécies. Portanto, compreender o mecanismo exato de
a interação viral com a célula-alvo fornece informações valiosas sobre o vírus
patogênese e ajuda na concepção de vacinas e medicamentos. A infecciosidade
de certos vírus podem ser regulados por substâncias de origem natural,
reduzindo assim sua infecciosidade por interferência com a membrana lipídica
composição e, consequentemente, alterando o vírus dependente de lípido
anexo [ 42 ]. Vírus envelopados, que também incluem CoVs, primar-
ativamente envolver a fusão da membrana plasmática ou endocitose para entrar no hospedeiro
célula [ 43 ]. Microdomínios de jangada lipídica com a composição única de proteínas
estão envolvidos no processo mediado por endocitose e servem como uma plataforma
e local de encaixe para os vírus entrarem na célula hospedeira e liberar seus
genoma [42] Ao aumentar a concentração local de receptores de entrada,
jangadas de lipídios medeiam o processo de entrada e influenciam outras etapas da vida
ciclo viral, como montagem e brotamento [ 29 ].
A composição da membrana desempenha um papel crucial no comportamento da fusão
proteínas e também influencia a fusão da membrana, modulando o organismo
nização e dinâmica de ambas as membranas incluídas [ 44 ]. No entanto, o
os dados ainda são contraditórios e muito mais pesquisas nesta área são
precisava. O aumento dos níveis de colesterol nas membranas plasmáticas humanas aumentou
a taxa de infecção de CoVs, promovendo a fusão da membrana [ 40 ].
Além disso, Meher et al. [44] relatou o efeito da membrana
colesterol na estrutura e estado oligomérico do peptídeo de fusão
de SARS-CoV, cuja afinidade de ligação aumentou proporcionalmente com
níveis crescentes de colesterol de membrana. Em contraste, colesterol
a depleção rompe fisicamente a membrana do vírion [45] Através de
tabela 1
Comparação das características entre SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2 no momento da redação deste artigo (7 de outubro de 2020) [1 ,3 ,5 ,11-13] uma
Surto Número de países /
regiões
Número total de confirmados
estojos
Número total de
mortes
Caso fatal
avaliar
SARS-CoV Província de Guangdong, sul da China (novembro de 2002 a agosto
2003)
32 8422 919 ~ 11%
MERS-CoV Arábia Saudita, países do Oriente Médio (2012) 27 2494 858 ~ 35%
SARS-CoV-
2
Wuhan, província de Hubei, China; em todo o mundo (dezembro
2019 - em andamento)
188 > 35,8 milhões > 1 milhão ~ 3%
SARS-CoV, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus; MERS-CoV, Coronavírus da Síndrome Respiratória do Oriente Médio; SARS-CoV-2, respiratório agudo severo
Síndrome do Coronavírus 2.
um https://coronavirus.jhu.edu/map.html.
8 proteínas putativas
MERS-
CoV
Proteínas estruturais: pico
(S) glicoproteína,
membrana (M), envelope
(E), nucleocapsídeo (N)
hDPP4 epitélio das vias aéreas, tipo I
e pneumócitos tipo II
SARS-
CoV-
2
Proteínas não estruturais
formando replicase-
complexo de transcriptase:
Nsp1-Nsp16
Proteínas estruturais: pico
(S) glicoproteína,
membrana (M), envelope
(E), nucleocapsídeo (N)
9 fatores acessórios
ACE2 tipos I e II
pneumócitos alveolar
macrófagos
SARS-CoV, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus; MERS-CoV, Mid-
dle East Respiratory Syndrome Coronavirus; SARS-CoV-2, Respi- aguda severa
Síndrome ratory Coronavirus 2; ACE2, Enzima Conversora da Angiotensina 2;
hDPP4, dipeptidil peptidase 4 humana.
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BBA - Biologia Molecular e Celular de Lipídios 1866(2021) 158849
interferência com a ligação dependente de lipídios às células hospedeiras humanas,
esteróis e ciclodextrinas derivados naturalmente podem reduzir a infecciosidade de
CoVs ( Fig. 1c ) [ 42 ]. Depleção in vitro do colesterol ligado à membrana
de células que expressam a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) levou a um
infecciosidade reduzida de CoVs, uma vez que a ligação da proteína spike foi
reduzido pela metade [ 46 ]. Além disso, a interação de fitoesteróis com jangada de lipídios
moléculas podem levar a uma redução do teor de colesterol da membrana ou
desestabilização de sua estrutura, afetando assim a infectividade viral
( Fig. 1c) [ 42] Além disso, a infecciosidade viral é modulada por ho-
controle meostático do teor de colesterol e metabolismo de ácidos graxos [47]
O aumento da proporção de colesterol / ácido graxo na membrana aumenta a relação
fusão mediada com a membrana plasmática do hospedeiro [ 48 ] enquanto 25-hidrox-
o colesterol inibe a entrada do vírus, bloqueando sua fusão com o hospedeiro
membrana [49] O colesterol desempenha um papel essencial também na replicação viral
maquinaria catiônica e ativação imune [ 50 , 51 ]. Curiosamente, SARS-
CoV-2 Espigão proteína interage com colesterol
(EC 50 = 187,6 ± 120,5 nM). Além disso, tanto o pico quanto seu S1
subunidade interagir com partículas de HDL, com pico exibindo (5 vezes) maior
afinidade de ligação [43]
Além disso, 27-hidroxicolesterol, que inibe a replicação
de uma grande diversidade de caminhos humanos envolvidos e não envolvidos
ogens de origem viral, também inibiu a SARS-CoV-2. É fisi-
nível sérico ológico diminuiu significativamente em pessoas infectadas com SARS-CoV-2
pacientes, chegando a 50% de redução nos casos graves de COVID-19. Addi-
colesterol do envelope, conforme mostrado no ensaio de internalização em Human Em-
linha de células T brionárias do rim 293 (HEK293T) [29]
4. O papel da enzima conversora de angiotensina 2 e da membrana
proteinases
O SARS-CoV-2, da mesma forma que o SARS-CoV, adquire o ACE2 humano como um
receptor funcional para a invasão da célula hospedeira (Figura 1a) [ 1, 15, 16 ]. ACE2 re-
lados principalmente dentro de jangadas lipídicas [51] É amplamente expresso em órgãos que
regular a pressão arterial, no coração, vasos, rins, intestino delgado
do trato gastrointestinal [2 ,13, 55], e é abundantemente distribuído em
células epiteliais alveolares do tipo II [ 56 , 57 ], sugerindo que esses órgãos
deve ser considerado como potencialmente de alto risco de infecção. Contudo,
o nível de expressão de ACE2 nos pulmões, que é o principal local de SARS-
A infecção por CoV-2 é bastante baixa [ 13 , 55 ], indicando que outra entrada viral
mecanismos podem estar envolvidos. ACE2 também é expresso na mucosa de
cavidade oral e é altamente enriquecido em células epiteliais da língua, sugerindo
gesticulando que a cavidade oral também é uma rota potencialmente de alto risco de SARS-
Infecção por CoV-2 [56]
A glicoproteína de pico do envelope SARS-CoV-2 tem duas subunidades, S1
e S2, pelo qual se liga à membrana plasmática e após a fusão
medeia a entrada viral [ 15 ,58] Após a ligação ao receptor, e antes
à internalização, a proteína spike é funcionalmente clivada pelo hospedeiro
Protease Serina Transmembrana 2 (TMPRSS2) [ 58] O local de clivagem é
E. Ko carro et al.
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3
cionalmente, a concentração sérica de lanosterol, lathosterol e desmosterol,
todos os precursores do colesterol, também foram significativamente reduzidos em
e pacientes COVID-19 graves, em comparação com indivíduos saudáveis [52]
As evidências acumuladas indicam um papel importante do hidroxicolester-
ols como reguladores da função imunológica, onde seu papel na alteração de
O conteúdo de colesterol da membrana plasmática pode possuir antiviral, anti-
efeitos inflamatórios e pró-inflamatórios [ 53 ].
Recentemente, foi relatado que indivíduos com genótipo AA de
SLC10A1 (codificando Na / taurocolato cotransportador NTCP, a entrada re-
ceptor do vírus da hepatite B) exibem uma diminuição do nível de colesterol como um
resultado da absorção de ácido biliar prejudicada que pode permitir o escape do
Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) [ 54 ]. Em outra coorte, a infectividade
do vírus parainfluenza humano tipo 3 (HPIV3) foi significativamente reduzido
devido a uma capacidade de internalização anormal na ausência de vírus
no R685 / S686, liberando o peptídeo de fusão de pico e facilitando
internalização do vírus [15, 23] Disponibilidade das proteases hospedeiras
determina amplamente se os CoVs podem entrar na célula-alvo através de
membrana plasmática ou endocitose [1 ]. A falta da protease hospedeiraou
incompatibilidade entre este último e a proteína viral do pico pode inibir
entrada de vírus [ 15 ]. Após a internalização bem-sucedida, o vírus usa o
maquinaria molecular do hospedeiro a fim de se replicar, modificando o hospedeiro
metabolismo e levando a grandes mudanças no perfil lipídico celular de
O hospedeiro [51, 59 ].
5. Lipoproteínas na infecção viral
O papel das lipoproteínas como primeira linha de defesa contra micróbios é
bem estabelecido [59 ], com a maioria deles sendo capaz de ligar e
Fig. 1. Entrada de SARS-CoV-2 na célula hospedeira (a) envolvendo a Enzima Conversora de Angiotensina 2 (ACE2), residindo principalmente em jangadas de lipídios ou (b) entrada hipotética
por meio do receptor de lipoproteína de alta densidade (HDL) Receptor Scavenger classe B tipo 1 (SR-B1). (c) Moduladores da composição da jangada lipídica. SARS-CoV-2, Aguda Grave
Síndrome Respiratória Coronavírus 2; ACE2, Enzima Conversora da Angiotensina 2; gRNA, ácido ribonucleico genômico; HDL, lipoproteína de alta densidade; SR-B1, Scavenger
Receptor classe B tipo 1; PON1, Paraoxonase 1.
Página 5
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neutralizar a membrana bacteriana Gram-negativa e Gram-positiva com
componentes, como lipopolissacarídeos e ácido lipoteicóico, respectivamente
[60, 61] Os níveis de lipoproteína são alterados durante as infecções virais [ 60]
A hipolipidemia foi relatada em pacientes gravemente enfermos, especialmente em
condições sépticas [60, 62-64] De acordo com uma meta-análise recente, o
gravidade de uma infecção por Dengue, uma doença tropical transmitida por mosquitos causada
pelo vírus da Dengue, correlaciona-se inversamente com o colesterol total (CT) e
Colesterol LDL [ 60 ]. No entanto, a maioria dos dados sobre lipoproteínas
as interações com infecções virais envolvem HDL.
HDL consiste principalmente em colesterol livre, glicerofosfolipídios,
esfingolipídios e apolipoproteínas (A1, A2) na superfície da partícula com
ésteres de colesteril e pequenas quantidades de triglicerídeos como componentes de
o nucleo [51, 65 ]. Partículas de HDL são constantemente modificadas (ambas as estruturas
aliada e funcionalmente) em resposta a problemas fisiológicos, patológicos e
condições inflamatórias agudas (por exemplo, tempestade de citocinas), que se reflete
em seu conteúdo de lipídios e proteínas e pode levar a HDL disfuncional
partículas [ 60 , 65 , 66] Agentes terapêuticos, como éster de colesterol
inibidores da proteína de transferência (CETP) (por exemplo, dalcetrapibe, anacetrapibe), nico-
ácido tínico (niacina), derivados de ácido fíbrico (fibratos) e estatinas, que
aumentar o nível de partículas de HDL estão bem estabelecidos. Alguns deles
também induzem mudanças favoráveis em sua estrutura, composição e
metabolismo. No entanto, ainda está para ser determinado se eles também
influenciam suas propriedades qualitativas [ 65 ].
Gangliósidos em partículas HDL reconstituídas protegem as células do
Toxina polimérica de cólera, sugerindo a possibilidade de que HDL contendo
lipídios exibem atividade anti-infecciosa [60] Apolipoproteína A1 (ApoA1), a
principal componente protéico das partículas de HDL, liga-se ao vírus da Dengue
e aumenta a sua infecciosidade, facilitando o seu acesso à célula através do
Receptor Scavenger classe B tipo 1 (SR-B1), o receptor HDL funcional
enriquecido em jangadas lipídicas [27, 60 ]. SR-B1 medeia a captação seletiva de
Ésteres de colesteril derivados de lipoproteínas nas células [27] Isso é também
envolvido no transporte reverso de colesterol, a captação seletiva de outros
Componentes lipídicos ligados a HDL, facilitam a secreção de colesterol por meio de
ácidos biliares e o fluxo de colesterol celular para partículas HDL [27]
SR-B1 pode ligar e internalizar diferentes tipos de HDL, incluindo
partículas HDL reconstituídas, nanopartículas miméticas de HDL, embora com
uma afinidade diferente [27] No entanto, ainda não foi demonstrado que a aceitação é
servem como um biomarcador potencial para auxiliar no diagnóstico. Pacientes COVID-19
desenvolver anormalidades, como linfocitopenia, aumento progressivo
nos níveis de citocinas pró-inflamatórias (ou seja, tempestade de citocinas) e C-reativa
proteína (CRP), bem como uma diminuição na proteína total, albumina, ApoA1,
HDL-colesterol e TC, junto com CD3 + T, CD8 + T e
Contagens de células T CD16 + [ 10 ,51, 67, 68 ]. HDL-colesterol e ApoA1 jogam
papéis protetores na manutenção da saúde e têm efeitos benéficos
nos pulmões e vários outros estados de doença [ 68] Caractere descrito
terísticas são úteis como indicadores de alerta precoce da gravidade de COVID-
Doença 19 (leve a grave) [68 ].
Hu et al. [ 51 ] recentemente descreveu o perfil lipídico e outras
recursos de pacientes COVID-19 de Wenzhou, China. Níveis de soro
TC, colesterol HDL e LDL foram significativamente mais baixos no COVID-19
pacientes, onde o nível de colesterol HDL foi mais significativamente
alterado em pacientes principalmente infectados que visitaram recentemente a cidade de
Wuhan, em comparação com os pacientes, que estavam mais provavelmente infectados por
transmissão de pessoa para pessoa. A composição lipídica do soro era gênero
dependente, com pacientes do sexo masculino apresentando HDL-
colesterol e um maior número de monócitos, um maior monócito /
Razão de colesterol HDL e uma desidrogenase láctica mais elevada em comparação com
pacientes do sexo feminino. Os níveis séricos de colesterol TC, HDL e LDL diminuíram
continuamente até o 9º dia de infecção e então começou a se recuperar
[ 51 ]. Mudanças semelhantes no perfil lipídico também foram relatadas por outros
grupos [43, 67 ]. Uma diminuição significativa no nível de colesterol HDL
foi observada apenas em casos críticos de COVID-19, embora significativa
diminuição do CT e do colesterol LDL foi observada em todos os grupos de pacientes
(leve, grave, crítico). Assim, parece que ocorre hipolipidemia
em pacientes com sintomas leves e aumenta com a progressão e
gravidade da doença [67] Levando em consideração o aumento dos níveis séricos
de alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (ALP) e
aspartato aminotransferase (AST), a diminuição do colesterol LDL pode
ser explicado por danos ao fígado como consequência do SARS-CoV-2
infecção. Por outro lado, os níveis de colesterol LDL também podem diminuir
devido ao aumento da Interleucina-6 (IL-6) [67] Em contraste, outro estudo
observaram um aumento significativo do nível de colesterol LDL sérico
em comparação com a população de referência onde os níveis de colesterol HDL
e TC foram inversamente correlacionados com a gravidade de COVID-19 [ 43]
E. Ko carro et al.
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afetado por alterações disfuncionais de HDL, uma vez que depende do
presença de ApoA no HDL. Pré-tratamento de células HEK293T com um
potente antagonista SR-B1 ITX5061 inibiu fortemente a entrada de SARS-
Pseudovírus CoV-2-S para as células hospedeiras, onde o tratamento não teve
efeito citotóxico na sobrevivência celular [ 43 ]. A questão restante é se
SARS-CoV-2 poderia, além de ACE2, envolver outra rota de
entrando na célula hospedeira, possivelmente através de receptores de lipoproteínas (Figura 1b).
Partículas de HDL podem ter um efeito antiviral nos vírus de RNA e DNA
neutralizando-os, independentemente de estarem ou não envolvidos.
No entanto, a correlação entre o último e as infecções virais não é tão
claro como para bactérias [ 60 ]. A atividade antiviral das partículas HDL pode ser
uma consequência da interferência de ApoA1 com a entrada viral ou com o alvo
membrana celular durante a fusão, mas as próprias partículas de HDL poderiam induzir
inativação direta do vírus. Paraoxonase 1 (PON1) que é principalmente trans-
portado por HDL exibe propriedades antibacterianas e antivirais [60] Por
participando do fluxo de colesterol da membrana celular para HDL
partículas, PON1 contribui para reduzir os níveis de colesterol dentro
jangadas de lipídios, modulando assim a infecção viral ( Fig. 1c). Natureza pleiotrópica de
Partículas de HDL que desempenham um papel importante no transporte de colesterol
(reverter ou não), agir antiinflamatório, ter antivirais e antioxidantes
propriedades dant, os torna um provável eliminador de patógenos que poderia
potencialmente envolvidos na remoção de material infeccioso [60, 66]
A elucidação detalhada das vias inflamatórias e determinação
dos gatilhos da inflamação podem eventualmente levar à descoberta de novos
alvos terapêuticos.
6. Pacientes COVID-19 apresentam dislipidemia
A infecção viral desencadeia um perfil lipídico específico do hospedeiro que pode
7. Patologias crônicas associadas a lipídios e relação com COVID-
Infecção 19
Meta-análise mostrou uma associação inversa entre soro
colesterol e mortalidade não cardiovascular nas vias respiratórias e digestivas
doenças ativas, alguns tipos de câncer e outras causas residuais de origem infecciosa
[ 31 ]. Foi encontrada uma associação inversa fraca, mas estatisticamente significativa
entre o nível de CT e a incidência de algumas doenças infecciosas
diagnosticado em ambiente hospitalar [ 69 ].
Pacientes com hipercolesterolemia familiar (FH) têm uma
vinco no colesterol LDL plasmático [8, 70] Eles estão em alto risco de carro-
doença cardiovascular e, portanto, têm um risco aumentado de sofrer de
curso severo de COVID-19 [8, 70] As estatinas são o tratamento de primeira escolha
em pacientes FH heterozigotos, enquanto para a maioria dos pacientes homozigotos
terapias adicionais estão incluídas, como ezetimiba, sequelas de ácidos biliares
trants e LDL-aférese [ 71 ]. As estatinas têm um papel protetor contra
disfunção endotelial. No caso de evento coronário agudo, que pode
ser também consequência da infecção viral, o tratamento não deve ser
retido. Embora as estatinas sejam, sem dúvida, benéficas devido ao seu pleio-
ação trópica, a questão que permanece é se a terapia com estatinas em pacientes
com eventos coronários agudos permite proteção adicional contra SARS-
Infecção por CoV-2 também no nível de colesterol celular.
Transtorno de armazenamento lisossomal autossômico recessivo Niemann-Pick
A doença do tipo C (NPC) causada por um defeito nas proteínas NPC1 ou NPC2 é
caracterizado com colesterol intracelular interrompido e esfingomite-
tráfico linear que leva ao acúmulo de esfingolipídeos e
colesterol dentro dos lisossomos [ 72 ]. Da mesma forma, a distribuição de certos
proteínas para as jangadas de lipídios e a manutenção de sua função são
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prejudicada. Portanto, a internalização da recepção ACE2 associada a jangada
tor pode estar prejudicado na doença NPC [ 72 , 73 ]. É tentador especular
que as mudanças na composição das jangadas de lipídios podem reduzir significativamente
a infecciosidade do SARS-CoV-2 e torna os pacientes NPC um desfavorável
hospedeiro com suscetibilidade reduzida à infecção. Além disso, aumentou
níveis intracelulares de 25-hidroxicolesterol que se acumulam maciçamente
em NPC, reduz a infectividade de vários membros de Coronaviridae, Hep-
Vírus da atite C (HCV), Zika e outros. 7-cetocolesterol, que também ac-
acumula em NPC interfere com a maturação viral, brotamento e liberação
a partir de células hospedeiras [ 72 ]. No entanto, o mecanismo exato do antiviral
a atividade dos oxisteróis ainda é desconhecida. É proposto que NPC1 em
hibitores podem interferir com a infecciosidade do SARS-CoV-2 por meio de vários
mecanismos dependentes de lipídios [ 74 ].
Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) , uma manifestação hepática de
a síndrome metabólica [34, 35, 75 ], é a doença hepática mais comum de
mundo desenvolvido [ 76 ] como resultado da epidemia de obesidade e diabetes [77]
NAFLD é uma condição multifatorial que define um espectro de doenças hepáticas
mudanças, que vão desde simples esteatose, esteatohepatite (NASH),
progredindo para fibrose e cirrose e, eventualmente, levando a hepatopatias
carcinoma celular (HCC) [35, 75-78 ]. A doença é caracterizada por
deposição intra-hepática de triglicerídeos em excesso, que continuam a causar
lipotoxicidade, agravar os danos ao fígado e pode levar à morte de hepatócitos
[75, 76, 78] A análise metabolômica mostrou aumento do colesterol
síntese em pacientes com NAFLD, enquanto a absorção de colesterol foi
diminuiu. Os níveis plasmáticos de LDL também estavam elevados, com anormalidades
na incidência de lipoproteínas refletida na homeostase alterada dos principais
componentes lipídicos; colesterol, lipoproteínas, ésteres de colesterol e tri
glicerídeos [ 35 ]. Além das limitações em relação à previsão inicial de
NAFLD, não existem medicamentos para o tratamento direto da doença.
No entanto, os pacientes são frequentemente tratados com estatinas sozinhas ou em combinação
com antioxidantes (por exemplo, vitamina E) [ 35 ,76] No entanto, o mais eficaz
estratégia de tratamento para NAFLD é a intervenção no estilo de vida por meio de um
binação de dieta, exercício e perda de peso [ 76 ,79] Portanto, é
intrigante para contemplar se os pacientes com NAFLD sem tratamento
são mais suscetíveis à infecção por SARS-CoV-2, ou se estatina
aplicação pode afetar diretamente a entrada de SARS-CoV-2 na célula hospedeira
regulando os níveis de células de colesterol.
8. As estatinas dos medicamentos para baixar o colesterol influenciam a SARS-
Entrada CoV-2?
As estatinas têm propriedades pleiotrópicas, mas são mais conhecidas como colesterol-
agentes redutores (Fig. 1 c) que inibem uma enzima limitadora da taxa de colesterol
síntese de terol, 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase (HMGCR)
[30, 32, 59, 79 , 80 ]. Análises de transcriptoma realizadas por nosso grupo
revelou um efeito modificador da rosuvastatina e atorvastatina no
expressão de muitas vias metabólicas e desinalização no fígado,
incluindo metabolismo de drogas [ 81 ]. As estatinas também são ligantes de Constitutive
Receptor de Androstano (CAR) e Receptor de Pregnano X (PXR), ambos
membros da família de proteínas receptoras nucleares [80] Apesar de ter
efeitos adversos no fígado, as estatinas são consideradas benéficas para o
infecção [83] Um estudo in-silico mostrou que fluvastatina, lovastatina,
pitavastatina e rosuvastatina podem inibir eficientemente a protease principal
de SARS-CoV-2, que desempenha um papel crucial na maturação proteolítica
[ 82 ]. A redução do colesterol celular também pode desencadear uma maior absorção de
colesterol da corrente sanguínea, diminuindo assim o HDL- e
Níveis de colesterol LDL. Consequentemente, isso levaria plausivelmente a um
suprarregulação dos receptores de lipoproteína, especialmente SR-B1, e para
incorporação de colesterol nas membranas plasmáticas, resultando em
maior taxa de infecção por SARS-CoV-2.
9. Conclusão
O recente surto de COVID-19 causado por SARS-CoV-2 representa uma ameaça
para a população humana com uma necessidade urgente de rápido desenvolvimento de
agentes terapêuticos antivirais eficazes. Compreendendo a molécula exata
mecanismo de patogênese viral é um passo fundamental para
prevenção de infecções. O colesterol está envolvido em muitos processos celulares,
uma delas é a regulação da entrada do vírus na célula hospedeira. Pa-
pacientes com patologias associadas a lipídios podem revelar-se mais ou menos
propenso a infecção por SARS-CoV-2 em comparação com indivíduos saudáveis. Na maioria
estudos de pacientes com COVID-19 mostram níveis mais baixos de total, HDL- e LDL-
colesterol, que se correlaciona com a gravidade da doença e pode ser um
potencial biomarcador de sangue prognóstico. As vias metabólicas de lipídios e
a composição das membranas pode ser direcionada para inibir seletivamente
o ciclo de vida do vírus como base para a terapia antiviral. Adicionalmente,
dados emergentes indicam um papel importante das lipoproteínas no SARS-CoV-2
infecção. Em particular, HDL pode facilitar uma possível rota de entrada de
SARS-CoV-2 na célula hospedeira através do receptor SR-B1. As estatinas interagem
com infecção por SARS-CoV-2 e progressão de COVID-19 em muitos diferentes
níveis. Dados limitados indicam uma interação também por meio do colesterol
composição da membrana. Outras pesquisas sobre os componentes lipídicos são
necessário para fornecer informações valiosas sobre o mecanismo molecular
infecção viral subjacente com SARS-CoV-2 e, portanto, pode ser usado
na prevenção e tratamento de COVID-19.
Financiamento
O trabalho foi financiado pela Agência de Pesquisa Eslovena (ARRS) -
bolsa de programa P1-0390, projeto J1-9176 e bolsa de doutorado para jovens
pesquisadores (EK).
Contribuição do autor
EK realizou a pesquisa bibliográfica e escreveu o manuscrito, TR
revisou criticamente a parte da revisão sobre lipídios e lipoproteínas; DR
desenhou o manuscrito e seu conteúdo. Todos os autores contribuem ativamente
começou a escrever e revisar o texto.
Aprovação ética
E. Ko carro et al.
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tratamento de NASH [79]
Junto com efeitos benéficos nas doenças cardiovasculares e pulmonares
função, as estatinas também podem fortalecer a defesa do hospedeiro. Eles têm sub-
antiinflamatório substancial, antitrombótico e imunomodulador
efeitos [82, 83], é por isso que eles podem ser usados como um host-alvo
tratamento contra infecções por patógenos. Além disso, a terapia com estatinas
também promove a estabilização das placas ateroscleróticas, o que poderia ser um
sujeito de desestabilização, causada por tempestade de citocinas observada em COVID-19
[83] A interrupção das jangadas de lipídios por tratamento de redução de lipídios já
demonstrou afetar a infecciosidade de outros CoVs [84] Como redutor de lipídios
drogas, estatinas podem, assim, reduzir significativamente o apego e
internalização de SARS-CoV-2 pela redução dos níveis de colesterol na membrana
( Fig. 1c) [ 40 , 83 ]. Foi relatado anteriormente que a terapia com estatinas
aumento da depuração viral do sangue durante a infecção crônica por HCV,
bem como redução da mortalidade e necessidade de intubação devido à influenza
Não aplicável.
Declaração de interesse conflitante
Os autores declaram não ter conhecimento financeiro concorrente
interesses ou relações pessoais que possam ter parecido influenciar
o trabalho relatado neste artigo.
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