Erros inatos do metabolismo (1)

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Erros inatos do metabolismo 
Erros que ocasionam em perfis diferentes de mRNA (leitura diferente). 
DOENÇAS CAUSADAS POR MUTAÇÕES EM DIFERENTES CLASSES DE PROTEÍNAS 
1) Mutações em proteínas histoespecíficas: doença restrita a um tecido; 
2) Mutações em proteínas de manutenção: expressos em todos os tecidos, mas não 
causam patologia em todos os tecidos; 
Existem exceções! Fenilcetonúria (mutação em uma enzima hepática, mas o efeito é no 
cérebro) e Tay-Sachs (alteração lisossômica, todos os lisossomos têm alteração, mas o efeito 
você vê no SNC). Têm mutações em uma proteína específica de um tecido, mas o efeito é em 
outro, ou há alterações em todas as células, mas o fenótipo vai ser expresso em tecidos 
específicos. 
Redundância genética (proteínas de manutenção): sobreposição de genes, reduzindo os 
níveis subclínicos do impacto da perda de função do gene mutante. As vezes você tem uma 
mutação em uma proteína específicas, mas você tem outras que podem auxiliar naquele 
processo e há um fenótipo mais brando. Tudo isso está envolvido com a rota de metabolismo 
celular que essas proteínas estão envolvidas. 
 
POR QUE EXISTE VARIAÇÃO NO FENÓTIPO CLÍNICO ENTRE OS INDIVÍDUOS? 
1) Heterogeneidade Alélica = o que é? 
Alelos que conferem funções residuais frequentemente associados à forma branda da doença. 
Alelos diferentes no mesmo gene. (com mutações diferentes, mas todo mundo no mesmo 
gene) 
** fibrose cística (ausência congênita do canal deferente, sem as outras manifestações); Hb 
Kempsey (alta afinidade por O2 - policitemia). 
2) Heterogeneidade de Locus = o que é? 
Vários genes que interferem na mesma característica. (1 proteína com 4 locus envolvidos pra 
ela – heterogeneidade de locus, mas cada locus tem seus genes diferentes – heterogeneidade 
alélica). 
Hiperfenilalaninemia: 5 genes envolvidos com padrões diferentes da doença. 
3) Genes modificadores = o que é? 
Genes que não estão envolvidos diretamente com a situação, mas interferem neles. 
Homozigoto β-talassemia (não produz cadeia beta, tem excesso de alfa) com herança de α-
talassemia (falta cadeia alfa) = forma menos grave de β – talassemia. 
 
 
→ERROS INATOS DO METABOLISMO (EIM) 
Alterações genéticas que alteram uma via metabólica. 
Conceito de EIM: distúrbios determinados geneticamente que afetam as vias metabólicas da 
biotransformação no organismo: 
• deficiência de atividades de enzimas essenciais 
• deficiência de cofatores ou ativadores enzimáticos 
• defeito no transporte de determinado composto 
• maioria herdadas de forma autossômica recessiva 
 
*Pensando em rotas metabólicas, quais os problemas que podem ser identificados? 
1) Ausência do produto; 
2) Acúmulo do substrato da etapa anterior que foi interrompida; 
3) Surgimento de uma rota metabólica alternativa. 
COMPROMETIMENTO DOS PROCESSOS CELULARES EM TODOS OS CASOS. 
Enzimas são proteínas que têm funções catalíticas. 
Enzimopatias: deficiência enzimática, por conta da falta dela, excesso, ou alteração (não 
gerar substrato, gerar produtos diferentes). 
**distúrbios de natureza genética devido a falta da atividade de uma ou mais enzimas 
específicas ou defeitos nos transportes das proteínas acarretando a interrupção de uma 
via metabólica. 
**acúmulo de substâncias, deficiência de produtos intermediários críticos, deficiência de 
produtos finais específicos ou ainda o excesso nocivo de produtos de vias metabólicas 
acessórias. 
 
AMINOACIDOPATIAS 
- Hiperfenilalaninemias (AR)- Autossômica recessiva 
- *mutações que levam ao aumento dos níveis plasmáticos de fenilalanina = deficiência 
de fenilalanina hidroxilase -> fenilcetonúria (PKU - PhenylKetonUria). 
- *mutações em qualquer um dos cinco loci da hiperfenilalaninemia = PAH, PCD, DHPR, 
GTP-CH, 6-PTS. 
- Doenças de heterogeneidade de locus. 
Mais conhecido mutação no locus da enzima hepática fenilalanina hidroxilase – PAH. 
Os outros locus estão envolvidos com enzimas do metabolismo da tetraidrobiopterina 
(BH4), co-fator da PAH. 
FENILCETONÚRIA (PKU) CLÁSSICA 
AR – herança autossômica recessiva 
- Defeito genético relacionado à deficiência mental – desenvolvimento do SNC na 
infância e interfere na função do cérebro maduro. 
Mutação no gene que codifica a PAH (conversora de fenilalanina em tirosina) = PERDA 
DE FUNÇÃO 
- Acúmulo de fenilalanina nos líquidos corporais – no SNC principalmente. 
- Fenilalanina -> envolvida com a metabolização da tirosina que por sua vez atua na 
formação de proteínas teciduais, melanina, catecolaminas, fumarato; 
- Na PKU a fenilalanina segue outra rota e é direcionada para a produção de 
fenilpiruvato -> fenilactato e fenilacetato. 
Manifestações clinicas: quando o individuo nasce ele está bem porque é um aminoácido 
que vem na alimentação (essenciais), quando ele começa a ingerir o leite materno os 
metabólitos retarda a mielinização e provocam alterações neuro musculares e no SNC de 
modo geral. Hiperatividade, irritabilidade, urina com cheiro de urina de rato, indivíduos de 
pele clara, retardo mental. movimentos repetitivos (autismo), EEG anormal (convulsões), 
vômitos constantes, urina com cheiro de rato, pele e cabelos claros. 
• Teste da fralda: adicionar na urina cloreto férrico → verde escuro (ácico fenilpirúvico) 
• Triagem neonatal: Teste do pezinho (3-4 dias após nascimento) – dosagem da 
fenilalanina no sangue 
Importante: Diagnóstico precoce e dieta pobre em fenilalanina (300-500 mg de 
fenilalanina/dia) até 7 anos de idade ou tempo indeterminado. 
 
FENILCETONÚRIA VARIANTE E HIPERFENILALANINEMIA NÃO-FENILCETONÚRIA 
- Enzima PAH mutante com alguma atividade residual. (na clássica ela perde função) 
- Níveis de fenilananina 10 vezes acima do normal 
- Danifica menos ou até não danifica o cérebro 
- Identificados na triagem neonatal – teste do pezinho. 
- Fenótipo normal = indica os níveis suportáveis de fenilalanina plasmática que não 
podem ser excedidos pelos pacientes com PKU clássica 
- PKU variante = tolerância intermediária à fenilalanina (entre PKU-clássica e hiperfenil. 
não-fenilcetonúria). 
- MUTAÇÕES NO GENE PAH – HETEROGENEIDADE CLÍNICA – fenótipo diferente (se eu 
herdo um alelo pra PKU e um pra hiperfenilalaninemia não- fenilcetonúria – fenótipo 
será diferente). 
 
HIPERFENILALANINEMIAS – HETEROGENEIDADE ALÉLICA E DE LOCUS 
A) Defeitos moleculares no gene da fenilalanina hidroxilase 
- 400 mutações diferentes 
- Muitas mutações = substancial heterogeneidade genética na população (heterozigotos 
compostos) 
Um alelo com PKU Clássico e um com outro tipo de fenilcetonúria – perfil da patologia é 
variável. 
 
A) Defeitos no metabolismo da tetraidrobiopterina 
- 1% a 3% das hiperfenilalaninemia apresentam gene da PAH normal. ALTERAÇÕES NOS GENES 
ENVOLVIDOS NA FORMAÇÃO OU RECICLAGEM DO COFATOR DE PAH ➔ BH4 - 
HETEROGENEIDADE DE LOCUS. 
BH4 – ausência do cofator que esse gene ajuda a formar vai estar envolvido com a pouca 
formação da tirosina para todas as funções. Na formação de neurotransmissores a partir da 
tirosina BH4 necessária para todas as etapas. 
Tratamento: Administração oral de BH4, Dieta é normal para os mutantes em BH4, 
Normalização dos neurotransmissores por L-dopa e 5-hidroxitriptofano,  Provisão de 
grandes quantidades de um cofator geralmente é um tratamento comum em EIM. 
Se a mutação ta no PAH deve – se tirar a fenilcetonuria da alimentação, pra defeitos na BH4 o 
necessário é a ingestão medicamentosa com o co-fator. 
 
FENILCETONÚRIA MATERNA 
*Mães PKU clássica que se casavam com homens normais tinham filhos heterozigotos 
alterados, como se a herança é homozigota recessiva? A mãe na gestação sem tratamento 
acumula fenilalanina que vai ser tóxica para o filho. Antes da fecundação tem que voltar a ter 
alimentação sem fenilalanina. 
Homozigotos mutantes apresentam fenótipo normal 
TRATAMENTO NÃO PODE SER FEITO SOMENTE NA INFÂNCIA! SNC MADURO PODE SER 
PREJUDICADO TAMBÉM 
MÃES HOMOZIGOTAS MUTANTES QUE PARARAM O TRATAMENTO= FILHOS HETEROZIGOTOS 
ANORMAIS ➔ DEFICIÊNCIA MENTAL, MICROCEFALIA, MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS 
(CORONÁRIAS) 
FENILALANINA ELEVADA É TERATOGÊNICA! 
MULHERS PKU QUE PLANEJAM ENGRAVIDAR = DIETA DEVE SER POBRE EM FENILALANINA 
ANTES DA CONCEPÇÃO E DURANTE A GESTAÇÃO 
 
→DOENÇAS ENVOLVENDO ENZIMAS 
DOENÇAS DO ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO (AR) 
Lisossomos – organela que produz vesículas com funções digestivas. 
Os principais erros relacionados a lisossomos envolvem as Enzimas hidrolíticas. 
Defeitos nas hidrolases = acúmulo de substrato na organela ➔ disfunção celular ➔ morte 
celular. 
- Progressão da doença não é inevitável 
- Cérebro – doença neurodegenerativa – expectativa de vida baixa. 
• DOENÇA DE TAY-SACHS – armazenamento lisossômico de lipídeos 
Pertence ao grupo das gangliosidoses GM2 = incapacidade de degradar um esfingolipídio. 
Qual é a lesão bioquímica? Acumulo do substrato dentro dos lisossomos. 
Gangliosídeos ou glicoesfingolipideos: forma de esfingolipídeos em que a estrutura básica é 
uma ceramida ligada a uma cadeia polissacarídica, envolvidas com SNC (células ganglionais = 
lipídeo de membrana (receptor) da substância cinzenta do cérebro). 
Quem faz a metabolização dos esfingolipídeos são as HEXOSAMINIDASE A (hex A) - Produto 
de 3 genes (complexo enzimático). 
Tay-Sachs – erro na subunidade beta do complexo de HEX A – não há degradação dos 
gangliosídeos GM2, acumulação do substrato – visualização histológica de tecido nervoso com 
acúmulo de esfingolipídeo. 
Em condições normais o GM2 (componente da membrana de neurônios) quando desnecessário, 
é quebrado no lisossomo pela -hexosaminidase. Para isto são necessários 3 componentes: 
uma sub-unidade , uma sub-unidade  e uma sub-unidade ativadora. Na doença de Tay Sachs 
a sub-unidade  está inativa ou funciona mal, o que leva a um acúmulo tóxico de GM2 
- doença comum em comunidades judias. 
- Grave degeneração física e mental progressiva (1ºs Anos de vida) → acúmulo de 
gangliosídeos (GM2) em tecido cerebral. Deterioração neurológica grave= paralisia (perda das 
at. Motoras). Cegueira. Mancha mácular vermelho-cereja no olho. Morte na primeira infância 
(vive geralmente até cinco anos). 
 
AS MUCOPOLISSACARIDOSES – armazenamento lisossômico de mucopolissacarídeos 
- Mucopolissacarídeos ou glicosaminoglicanas 
Fazem a sustentação mecânica dentro da matriz extracelular – são polímeros. 
- Degradação das gligosaminoglicanas = LISOSSOMO 
- Requer remoção em etapas das unidades de monossacarídeo no final da cadeia por 
uma enzima específica para o monossacarídeo ➔ série de enzimas envolvidas 
- Reflete em várias doenças por armazenamento = glicosaminoglicanas acumuladas são 
detectadas na urina, duas das doenças principais, são: 
SÍNDROME DE HUNTER (XR) – herança recessiva ligada ao X 
SÍNDROME DE HURLER (AR) – Herança autossômica recessiva 
Essas duas síndromes têm o fenótipo bem parecido – chamamos as duas síndromes de 
GARGULISMO. 
Fenótipo: ficam com o rosto bastante duro, morrem cedo, a vacuolização dentro do 
lisossomo impede a função normal da enzima e o acúmulo de glicosaminoglicanos faz com 
que aja espessamento de tecidos. 
Característica fisiopatológica: 
presença de vacuolização citoplasmática → lisossomos → incapacitação de digestão → 
espessamento de todos os tecidos comprometidos 
 -espessamento da córnea → opacificação 
 -espessamento cartilaginoso → limitação articular (estatura baixa) 
 -espessamento celular do miocárdio → hipertrofia 
 -comprometimento intelectual (deficiência mental) e auditivo 
 -hepatoesplenomegalia 
 
SÍNDROME DE HURLER (AR) 
• Deficiência grave da α-L-iduronidase 
• Fácies grosseira, baixa estatura c/deformidades esqueléticas, cifose-escoliose, 
hipoacusia (surdez) progressiva, hipertricose, cabelos e sombrancelhas grossas e 
espessas, Macroglossia (crescimento anormal da língua), hipertrofia dos lábios, 
comprometimento intelectual progressivo. Óbito antes dos 10 anos de idade. 
• - Síndrome de Scheie (alélica – mesmo gene envolvido, mas são posições diferentes 
que levam a patologia diferente ; fenótipo mais brando que Hurler) 
 
 
SÍNDROME DE HUNTER (XR) 
Deficiência na enzima iduronato sulfatase 
• Infecções respiratórias, hérnia inguinal e umbilical, face grotesca, baixa estatura, 
limitação articular, hepatoesplenomegalia, surdez moderada, comprometimento 
intelectual moderado. 
• Mais branda. 
Hunter e Hurler – deficiência na digestão de glicosaminoglicano. Juntando as duas mutações 
não há o acúmulo – foi desenvolvido uma terapia gênica que aumenta um pouco da vida das 
crianças. Também há o transplante de medula para ajudar. - Complementação genética = o 
produto bioquímico de um mutante pode corrigir o defeito bioquímico em outro mutante 
 
 
→DOENÇAS ENVOLVENDO ENZIMAS 
 DOENÇAS DO METABOLISMO DOS CARBOIDRATOS 
GALACTOSEMIA CLÁSSICA OU TIPO I (AR) – Autossomica recessiva 
Erro na metabolização da galactose – acúmulo de substrato. 
- Galactosemia = deficiência (ausência) da galactose-1-fosfato uridil-transferase (GALT) = 
ACÚMULO DE SUBSTRATO 
- Enzima responsável pela quebra da galactose na lactosa 
- Galactose = monossacarídeo derivado da hidrólise da lactose (leite) 
- Lactose = convertida em glicose e galactose pela lactase (enterócitos) 
- * + de 200 mutações envolvidas (mais comum Q188R – troca de glutamina por 
arginina) 
- GALT está na mucosa intestinal. 
Manifestações clínicas: 
Início precoce (período neonatal) -> Efeitos começam a serem vistos na amamentação 
- Após ingestão de lactose: perda de peso, vômito e diarreia; Hipoglicemia e 
encefalopatias nos primeiros dias de vida; Letargia e hipotonia; Icterícia prolongada; 
Hepatoesplenomegalia; Anemia hemolítica; Catarata (desde o nascimento); Lesões no 
SNC e deficiência mental. 
- Diagnostico: 
- vômitos, diarreias, hipoglicemia persistente, icterícia prolongada, 
hepatoesplenomegalia... 
- Cromatografia urinária de aminoácidos e açúcares (galactose e galactodil); 
- Cromatografia plasmática dos aminoácidos; 
- Biologia molecular para mutação mais prevalentes (Q188R) 
- Padrão ouro** = análise qualitativa da atividade da GALT nos eritrócitos. 
- Teste do pezinho, até o 5º dia de vida do bebê 
- Tratamento: Suspensão da galactose = exclusão total de leite e derivados. Até os 3 
anos de idade. 
**FRUTOSEMIA: também erro inato do metabolismo dos carboidratos (mutações no gene 
da aldolase B); assintomáticos até receber alimentação com frutose. 
- Vômitos, diarrérias; 
- Hipoglicemia com sudorese; 
- tremores, palidez 
- Efeito Pavlov- criança come uma fruta e ela tem a sintomatologia e ela não come mais, 
ela recusa a fruta, por isso não há progressão da doença. 
 
→DOENÇAS ENVOLVENDO PROTEÍNAS RECEPTORAS 
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL – Autossômica semidominante 
- Grupo de distúrbios metabólicos conhecidos como hiperlipoproteinemias = Aumento de 
lipídeos no plasma (colesterol, triglicérides ou ambos) e de lipoproteínas plasmáticas 
específicas. 
MUTAÇÕES NO RECEPTOR DE LDL - Proteína de superfície = ligação da LDL e transferência de 
colesterol para o interior da célula 
Receptor não consegue ligar ao colesterol ou não consegue levar ele para dentro da célula. 
+400 mutações diferentes no gene do receptor de LDL 
Colesterol transportado como complexo LDL/colesterol → entra na célula por meio de 
receptores → endocitose → vesículas tranportadas p/ lisossomos → colesterol separado da 
proteína → liberado na célula 
- Herdada como característica autossômica semidominante. O que quer dizer? 
Efeito diferente do homozigoto dominante para o heterozigoto, o alelo recessivo abranda a 
doença. 
Efeito de dose: manifesta-se mais cedo e mais intensamente nos homozigotos = ↓ número de 
receptores ↑ colesterol LDL plasmático. 
Homozigotos: doença coronariana clinicamente significativa na infância; morte 
aproximadamente aos 30 anos (infarto) 
Heterozigotos: colesterol plasmático 2x ↑ do que nos controles – consegueviver bem com 
uma dieta rígida. 
Importância do diagnóstico molecular = maioria das hipercolesterolemias são multifatoriais. 
Excesso de LDL pode gerar ateroma e acúmulo de gordura nas articulações (Xantomas). 
 
→DOENÇAS DE TRANSPORTE 
Fibrose Cística 
- Distúrbio genético autossômico recessivo letal mais comum em crianças caucasianas 
(portadores 1/25) 
Gene envolvido: CFTR – regulador transmembrana da fibrose cística ➔ proteína é regulada 
pelos canais de cloreto localizados na membrana apical das células epiteliais. 
Fenótipo: aumento do sódio e cloreto no suor – acomete principalmente pulmão (Secreção 
espessa e infecções recidivantes, morte por insuficiência pulmonar) e pâncreas (Síndrome de 
má digestão por deficiência de enzimas pancreáticas - lipase, tripsina, quimiotripsina). 
Herança autossômica recessiva ligada à proteína de transporte de cloreto. 
*95% dos homens acometidos são inférteis – ausência bilateral congênita do canal deferente 
(alguns homens apresentam fenótipo parcial - heterogeneidade alélica: alteração associada à 
mutações no CFTR, mas não gera doença pulmonar e pancreática). 
Relatos de efeitos positivos que deu certo, mas na maioria dos casos você teve ou nenhum 
efeito ou efeitos graves como tumores na boca, então não temos uma terapia. 
- CFTR – gene enorme com 27 exons 
- 7q31 
- Proteína reguladora da condutância transmembrana da FC 
- 2000 mutações diferentes 
- Domínios (2 atravessam a membrana); Dois domínios de ligação de ATP 
- Poro do canal de cloreto formado por 12 segmentos transmembranares 
- Heterogeneidade clínica por conta da heterogeneidade alélica (vários pontos podem 
gerar o defeito – vários tipo de alelos podem gerar a fibrose cística) – a criança pode 
portar mutações diferentes. 
- ATP é ligado e hidrolisado; energia para abrir e fechar o canal 
Variante mais comum é a Delta F 506 – deleção que prejudica o domínio MBO1 – erro de 
processamento da proteína, ela não sai do reticulo endoplasmático e não vai pra membrana. - 
Mutação classe 2: erro dobramento/não sai do reticulo endoplasmático. 
- Fisiopatologia 
*transporte anormal de líquidos e eletrólitos através das membranas apicais epiteliais 
Identificação principal pelas glândulas sudoríparas = cloreto não é reabsorvido 
alterando o gradiente eletroquímico impedindo a entrada de sódio = criança salgada 
Pulmão = redução do líquido das vias aéreas:  muco – criança geralmente morre por 
recorrente infecções respiratórias. 
- Pseudomonas aeruginosa (infecção) – não é tão virurenta para crianças normais, mas 
na FC é muito difícil tratar essas infecções. 
Tratamento: 
- Controle infecção; Alimentação; Terapia gênica (há testes com relatos positivos, mas 
na grande maioria dos casos não houve efeito ou o efeito foi ruim). 
*se a herança é recessiva os pais são portadores – devo aconselha-los a probabilidade de ter 
outro filho com a doença. 
 
→ DISTURBIOS DE PROTEÍNAS ESTRUTURAIS 
Distrofia muscular Duchenne e Becker – defeitos na distrofina 
Erro inato do metabolismo relacionado a proteína estrutural – distrofina. 
Herança recessiva ligada ao X (que responsabilidade eu tenho com a família depois? Mãe são 
portadoras). 
Fenótipo da criança: Distrofia muscular – Duchenne é mais grave (5 ou 6 anos a criança já ta 
em uma cadeira de rodas), Becker é uma versão mais branda, progressão mais lenta (criança 
com 10 a 12 anos ainda anda). A mutação está no mesmo gente da distrofina, o efeito 
fenotípico é idêntico, mas a progressão é diferente. – alteração é alélica. 
Duchenne -> Manobra de Gauer – coloca o menino sentado e pede pra ele levantar – a criança 
afetada tem dificuldade para levantar, ele precisa se apoiar com dificuldade. 
A distrofia altera a estrutura do corpo, anda na ponta dos pés, tem panturrilha bem 
hipertrofiada - Pseudo-hipertrofia da panturrilha – ele troca tecido muscular por tecido 
conjuntivo e gordura. 
Distrofina – 1,5% do cromossomo X (79 exons) – GIGANTESCO! 
A Distrofila é uma proteína intracelular ligada a proteínas de membrana, mas você pode ter 
mutações em outras regiões que geram distrofia muscular. 
A distrofia está ligando a actina ao citoesqueleto então você tem erro na estrutura extracelular 
Diagnóstico molecular – perda de regiões 
Não conseguimos dizer qual a mutação exata gera Duchenne e qual gera Becker porque são 
várias mutações, vários tipos delecionais. 
• Complexo distrofina: 
• Manutenção da integridade da membrana muscular, por ligar o citoesqueleto de 
actina à matriz extracelular 
• Necessária para posicionar as proteínas no complexo e assim fazê-las funcionarem 
corretamente 
• Várias mutações = doenças autossômicas (DMC – doença muscular congênita) – 
podem levar a outros tipos de distrofia. 
• Diagnóstico molecular – deleções na estrutura, pode ter perda de N pedaços da 
distrofina. 
• Mosaicismo materno (5% a 15%) 
 
 
Erros inatos – temos alterações de genes envolvidos com enzimas, proteínas estruturais e 
receptoras, proteínas de transporte, na verdade temos erros gerando alterações em 
qualquer tipo de atividade celular.