Farmacogenética e Metabolismo de Drogas

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Farmacogenética 
Vários fatores genéticos interferem no metabolismo de fármacos de um indivíduo. 
Estudamos farmacogenética na tentativa de fazer uma terapia personalizada = diferenças na 
resposta a drogas decorrentes da variação alélica em genes que afetam seu metabolismo, sua 
eficácia e sua toxicidade. 
 
FARMACOCINÉTICA: Taxa que o organismo absorve, transporta, metaboliza e excreta a droga 
e seus metabólitos – nós temos genes envolvidos com tudo isso porque tudo envolve 
proteínas, enzimas. 
Exemplos: Os alelos polimórficos do complexo Citocromo P450, que tornam a codeína ineficaz 
ou aumentam o sangramento no tratamento com a varfarina, e a variação alélica da 
glicuriniltransferase que aumenta a toxidade de quimioterápicos como irinotecano. 
 Em um teste de medicamente você sempre vai encontrar um grupo que responde bem ao 
medicamento, um que responde parcialmente e um que não responde. Isso indica a qualidade 
do medicamento, que tipo de efeitos colaterais essas populações podem ter e como podemos 
lidar com elas. 
Váriação na resposta farmacocinética 
Variação na Fase I do Metabolismo de Drogas: Citocromo P450 
Xenobiótico – qualquer coisa que não pertence ao organismo e passa pelo processo de 
metabolização. Tudo que comemos, cheiramos, bebemos. 
As proteínas citocromo P450 humanas são uma grande família de 56 enzimas funcionais 
distintas, cada uma delas codificada por um gene CYP diferente. 
A primeira resposta farmacocinética envolvida com a metabolização é do grupo de enzimas 
Citocromo P450 - no fígado 
Quando um composto xenobiótico entra e vai ser metabolizado ele pode causar toxidade 
direta, ou ele é metabolizado e produz reativos metabólicos que podem ser estável depois ou 
mais tóxicos ainda ou pode ser um metabólito estável e vai ser excretado sem causar dano. 
Esse processo de transformação do metabolito é chamada Bio transformação e ocorre em 
fases. 
 
 
Fase1 de detoxificação: Adição de grupos funcionais, envolvendo oxidação, redução ou 
hidrólise (geralmente, adição de grupos hidroxila) Reações catalisadas por enzimas 
microssomais monooxigenases = CITOCROMO P450 (família de 56 enzimas). 
 
Então citocromo P450 é o primeiro grupo de enzimas envolvidas com a metabolização de 
medicamentos – ele adiciona grupo funcionais nos metabolitos, envolvendo oxidação ou 
redução, geralmente adiciona hidroxila, como sinalização para que via metabólica esse 
metabólico tem que ir. 
 O citocromo 450 está no retículo endoplasmático do fígado e essas enzimas tentam tornar o 
metabólito lipossolúvel em hidrossolúvel, na tentativa de eliminá-los na urina. 
 
Fase 1 a função principal é adicionar grupos funcionais (geralmente hidroxilas - O grupo 
hidroxila ligado na fase I fornece um sítio para a ligação de um grupo de açúcar 
ou acetil à droga para destoxificá-la e torná-la mais facilmente excretada em uma etapa 
designada como fase II do metabolismo de droga) 
 
Os citocromos P450 são agrupados em 20 famílias 
Três dessas famílias — CYP1, CYP2 e CYP3 — contêm enzimas que 
atuam sobre uma grande variedade de substratos e que participam do metabolismo de uma 
gama enorme de substâncias externas ao corpo (xenobióticos), incluindo medicamentos. Em 
particular, seis genes (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) são 
especialmente importantes para a farmacogenética. 
 
CYP P450 humanas = família de 56 enzimas funcionais, codificadas por genes CYP. 
CYP1, CYP2 E CYP3 – Principais famílias responsáveis por metabolizar 90% das drogas. Só a 
CYP3A4 metaboliza 40% 
Os Citocromos são altamente polimórficos: afetam taxa de metabolização de medicamentos. 
Dentro de CYP3A temos vários tipos. 
 
Essas mudanças do mRNA gera fenótipos diferentes na população. Temos metabolizadores 
lentos, normais e ultra rápidos. 
 
Os metabolizadores lentos estão claramente sob risco de acumular níveis tóxicos de 
drogas. Os metabolizadores rápidos estão sob risco de serem subtratados com doses 
inadequadas para manter os níveis sangüíneos na faixa terapêutica. 
 
Normais – se houver alterações/mutações, não são suficientes para gerar problemas na 
metabolização de fármacos. A concentração fica no nível esperado. 
Lentos – a droga deveria fazer efeito em uma horas, mas não faz efeito em duas horas, 
aumenta-se a dose até ele responder, só que ele responde com muita intensidade porque ele 
acumulou a droga/o metabólito e você tem um efeito tóxico no indivíduo com excesso do 
metabólito. 
Ultra rápido – você administra a droga, mas ele não responde, pode responder com grande 
quantidade de medicamento pois ele metaboliza o metabólico muito rápido e a droga não faz 
efeito no organismo sem grandes dosagens. 
 
Então deveríamos dar a dosagem medicamentosa baseada no genótipo 
CODEÍNA 
 Poder analgésico por conversão à morfina (CYP2D6) 
*metabolizadores lentos (CYP2D6 com perda de função) = não convertem codeína em morfina 
(sem efeito terapêutico) 
*metabolizadoras ultra rápidass – passavam morfina (muitas tomam para alívio das dores do 
parto) para os filhos na amamentação e eles morriam – estudo começou por isso. 
As variações nas enzimas citocromo P450 não são importantes apenas na destoxificação de 
drogas, mas estão também envolvidas na ativação de drogas. Por exemplo, a codeína é um 
narcótico fraco que exerce a maior parte do seu efeito analgésico com sua conversão à 
morfina, um metabólito bioativo com potência 10 vezes maior. Esta conversão é realizada pelo 
CYP2D6. Os metabolizadores lentos que são portadores de alelos de CYP2D6 associados à 
perda de função não são capazes de converter codeína em morfina e, portanto, têm pouco 
benefício terapêutico; ao contrário, os metabolizadores rápidos torna-se rapidamente 
intoxicados com baixas doses de codeína. 
 
Fase II de desintoxicação 
Conjugação do xenobiótico ou de seus metabólitos a um ligante endógeno. Adição do grupo 
SH. O que é conjugação? Reações de adição de grupos químicos polares ou compostos com 
açúcares e aminoácidos que são ligados covalentemente ao xenobiótico ou medicamento = 
facilitação da excreção de compostos químicos 
Observação interessante: alguns compostos apresentam algum tipo de sinalização química 
(presença de grupos funcionais –COOH; -OH; -NH2) que informam que o composto deve 
passar diretamente pela fase II; caso contrário, o composto é “preparado” na fase I. 
PRINCIPAL GRUPO POLAR ADICIONADO NA FASE II: GSH 
GRUPO DE ENZIMAS RESPONSÁVEIS: Glutationas S-transferases (GSTs) – princial grupo de 
enzimas da fase II. 
- Depois da fase I com o citocromo P450 há a fase II e a inserção de um conjugado e dái pode 
ocorrer excreção ou ir para a fase III (torna-lo mais reativa). 
 
Exemplo: 
Uma importante via metabólica da fase II é a glicuronidação pela UDP – glicosil-transferase 
A qual é parte da via metabólica normal para excreção de bilirrubina. 
Irinotecan – quimioterápico – tomei a medicação, ok, o citocromo pode inativar ou ativar a 
medicação, se ativado o SN-38 tem ação anti-tumoral, é o princípio ativo, depois de ter agido 
ele se tranforma em SN-38-G e é conjugado e eliminado na bile tudo isso no fígado. 
UGT1A1 - codifica uma glicuronato transferase que glicuronida a 7-etil-10-hidroxicampotetina, 
que é, então, excretada na bile. 
 
Algumas pessoas tem mutação na região promotora do gene UGT1A1 que tem uma função 
muito semelhante a GST, uma outra enzima é a UDP-glicosil-transferase, indivíduos que tem 
mutação no UGT1A1 metabolizam o segundo metabólico , mas produzem menos UDP-glicosil-
transferase e o elemento SN-38 fica retido no fígado e o acúmulo é extremamente tóxico pro 
organismo. Exemplo de erro de metabolismo da fase II, a enzima eliminada na mutação(UDP-
glicosil-tranferase) transforma o metabólito ativo(SN-38) em inativo (SN-38-G) pra ser 
eliminado, se não tem enzima vai ter acúmulo do SN-38 que vai ser tóxico para o organismo. 
 
Função da fase I adicionar hidroxila, qualquer coisa que chega ao fígado passa porisso, 
• Glutationa S-transferase (GST): humanos apresentam 20 tipos de enzimas diferentes 
• GSTM1 e GSTT1 = polimórficos (GSTM1*A e GSTM1*B: alelos funcionais; GSTM*0: 
alelo nulo). 
• Genótipos nulos (anulam a função da enzima) associados à neoplasias = pulmonar, 
colorretal, pele e bexiga 
• Butirilcolinesterase – quebra succinil colina em colina + ácido succínico. 
Na fase II de desintoxicação temos as colinesterases (acetil, butiril e carboxi colinesterase) 
acetilcolinesterase quebra o acetilcolina, relacionada com neurotransmissão. Butiril 
colinesterase está envolvida com a eliminação da sucnilcolina (em anestésicos), indivíduos 
mutantes formam enzimas BC alteradas e o indivíduos tem efeito prolongado da succnilcolina, 
demora de voltar da anestesia, pode ter parada respiratória, acumula o elemento succnilcoli 
na placa motora, não há degradação, que faz com que ele tenha paralisia e apnéia respiratória, 
se ele for mutante eu não deveria usar succnil colina ou usar uma dose diferenciada. 
Homozigotos recessivos são mutantes para a enzima. – H. Autossômica recessiva. 
Outro polimorfismo farmacocinético que afeta o metabolismo de drogas é a variação na 
colinesterase sérica, que leva à paralisia pós-operatória prolongada após administração da 
succinilcolina, um anestésico comumente empregado durante uma cirurgia. A succinilcolina é 
normalmente hidrolisada por uma enzima sérica, a butirilcolinesterase, um processo que reduz 
aquantidade de succinilcolina que chega às placas motoras terminais. 
Os principais determinantes da atividade de colinesterase no plasma são dois alelos 
codominantes do gene BCHE que codificam a enzima butirilcolinesterase, conhecidos 
como alelos usual (U) e atípico (A); o alelo atípico é resultado de uma mutação do 
sentido trocado (missense) (Asp70Gli). A deficiência da colinesterase é geralmente 
devida à homozigosidade para o alelo A; enzima produzida pelos homozigotos é 
qualitativamente alterada e tem atividade mais baixa do que a do tipo usual. Sendo 
incapazes de degradar a succinilcolina a uma taxa normal, os homozigotos respondem 
de maneira anormal à sua administração com paralisia muscular prolongada (dura de 1 
hora a várias horas) após cirurgia e requerendo suporte respiratório artificial. 
 
Farmacodinâmica 
O que causa genética da variabilidade da resposta à drogas se deve a variação alélica de alvos 
posteriores da droga – receptores, enzimas ou vias metabólicas. 
A deficiência da glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), uma enzima ubíqua ligada ao 
X, é o defeito enzimático associado à doença mais comum no homem cerca de 10% 
dos afro-americanos do sexo masculino são deficientes em G6PD e são clinicamente 
suscetíveis à hemólise induzida por droga. Com mais de 400 variantes descritas, a 
deficiência de G6PD também parece ser uma das doenças conhecidas mais 
heterogêneas geneticamente. Mais de 70 dessas variantes foram caracterizadas a nível 
molecular. Todos, exceto dois, são mutações de ponto, excetuando-se deleções de um 
número pequeno de códons que não mudam a matriz de leitura (in-frame). 
 
O mecanismo de hemólise induzida por droga é evidente. Um dos produtos da reação 
enzimática catalisada pela G6PD, nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH), 
é a principal fonte de equivalentes redutores na hemácia. NADPH protege a células 
contra o dano oxidativo por regenerar a glutationa reduzida a partir de sua forma 
oxidada. Na deficiência de G6PD, as drogas oxidantes, tais como primaquina, esgotam 
a glutationa reduzida da célula, e o conseqüente dano oxidativo leva à hemólise. 
Outros compostos prejudiciais incluem antibióticos sulfonamidas, sulfonas, tais como 
dapsona, naftaleno (bolas de naftalina), e alguns outros. 
 
Deficientes em G6PDH (glicose 6 fosfato desidrogenase) – dependendo da mutação pode gerar 
anemia hemolítica – herança recessiva ligada ao X , enzima presente em todos os tipos 
celulares mas encontramos efeitos maiores em eritrócitos. 
Na presença de medicamentos (entre outras coisas) pode gerar hemólise. 
Enzimopatia identificada durante tratamento com primaquina (anti-malária) ➔ crises 
hemólíticas 
A enzima é importante no metabolisto oxidativo – combate aos radicais livres. Excesso de 
radical livre danifica a célula, danifica bio-moléculas. 
- Enzima ubíqua, herança ligada a X 
- Defeito enzimático mais comum 
- Mais comum em homens 
- Deficientes em G6PDH ou G6PD = clinicamente suscetíveis à hemólise induzida por 
medicamentos 
Praticamente todas as variantes são produzidas por mutações pontuais (exceto duas deleções) 
= 400 variantes descritas 
Um dos principais gerados durante a respiração é o super óxido (radical livre), o oxigênio com 
um elétron a mais, a primeira enzima que tenta controlar é a SOD (superóxido desmutase, vai 
converter em peróxido de hidrogênio que é um radical livre mais brando), depois a Catalase 
(peróxisomos) e a Glutationa Peroxidase (precisa de glutationa) vão desintoxicar o peróxido 
de hidrogênio produzindo água e oxigênio. Metabolismo oxidativo: 
 
Preciso de um sistema que recicle GSH, eu tenho a glutationa redutase (GR) que faz a redução 
da GHS usada – GSSG (glutationa de sulfeto) em GHS de novo (glutationa reduzida), para que 
ela entre na função da GPX e na desintoxicação do GST, GSH é um antioxidante extremamente 
importante, para GR funcionar precisa de NADPH, o que gera NADPH é a glicose 6 fosfato 
desidrogenase G6PDH. Se eu sou deficiente de G6PDH, não produzo NADPH, não tenho 
ativação da GR, não tenho o antioxidante nem para a GPX (que vai transformar peróxido em 
O2 e H2O) e não tenho GSH para GST também (fase dois de desintoxicação). Interrompo o 
metabolismo oxidativo e uma parte da Bio desintoxicação. 
A deficiência de G6PDH, sem ela não tenho NADPH, eu não tenho funcionamento da GR pela 
ausência de NAPH, eu detono o metabolismo oxidativo e uma parte do metabolismo de 
desintoxicação. Paro de controlar radical livre e atrapalho a fase dois de desintoxicação, 
acumulo de peróxido de hidrogênio causa reação/destrução do tipo celular. 
Acúmulo de peróxido de hidrogênio – envelhecimento, destruição de tecidos, hemólise. 
Deficiência de G6PDH: O que provoca? Acúmulo de peróxido de hidrogênio, outras 
substâncias ainda podem esgotar os estoques de GSH. 
Ex: primaquina esgota a GSH; outros medicamentos (antibióticos sulfonamidas, sulfonas, 
naftaleno...), Favismo (consumo de Vici faba- fava). Ácido acetilsalicílico. 
As favas são a principal causa de icterícia neonatal e anemia hemolítica congênita não-
esferocítica. 
 
Indíviduo deficiente de G6PDH e eu dou pra ele uma dessas substâncias, eu aumento a 
produção de radicais livres, no caso do sangue ele entra em crise hemolítica grave. 
Homens - Icterícia neonatal, anemia hemolítica (hemácias mordidas), kernicterus 
(hiperbilirrubinemia; encefalopatia bilirrubinica). 
Gene letal em homozigose recessiva – mulheres não possuem, só homens por só ter um X. 
HIpertemia maligna 
Herança autossômica recessiva 
- Reação adversa à administração de anestésicos por inalação (isoflurano, éter, 
ciclopropano) e relaxantes musculares despolarizantes (succinilcolina). 
- Mutações de caneis de cálcio, no momento do contato com anestésico o cálcio, esse é 
mandado pra musculatura e ele tem hipertemia maligna, causa mais comum de morte 
em cirurgia, liberação exarcebada de cálcio intramuscular. 
- Mutantes para um tipo de receptor de transporte de cálcio, canais de cálcio 
específicos, podem em contato com a succinilcolina ou outros anestésicos o cálcio é 
liberado para musculatura e o indivíduo tem síndrome hipermetabólica. 
Mutações do gene RYR1 = codifica um canal de cálcio intracelular. Mutações no gene 
CACNL1A3 
A hipertermia maligna é mais freqüentemente associada a mutações em um gene 
chamado RYR1, que codifica um canal de íon cálcio intracelular. No entanto, mutações 
em RYR1 são responsáveis por apenas cerca de 50% dos casos de hipertermia maligna. 
Pelo menoscinco outros loci foram identificados até o momento, um dos quais é o 
gene CACNL1A3, que codifica a subunidade α1 de um canal de cálcio sensível à 
diidropiridina. Não se sabe precisamente porque as anormalidades no controle do 
cálcio em um músculo com mutações no RYR1 e CACNL1A3 tornam o músculo sensível 
aos anestésicos por inalação e aos relaxantes musculares, e desencadeiam a 
hipertermia maligna. 
**FISIOPATOLOGIA: Liberação exacerbada de cálcio no interior do miócito = quadro 
hipermetabólico: Taquicardia. Taquipneia, 44ºC de febre (hipertermia). Aumento consumo de 
O2. Aumento de CO2. Arritmia cardíaca. Contrações musculares excessivas (rabdomiólise) 
Logo após a indução da 
anestesia, os pacientes desenvolvem uma febre com risco de morte, contração 
muscular prolongada e hipercatabolismo concomitante. A anormalidade fisiológica 
fundamental na doença é uma elevação do nível de cálcio ionizado no sarcoplasma do 
músculo. Este aumento leva a rigidez muscular, elevação da temperatura corpórea, 
lesão rápida do músculo (rabdomiólise), e outras anormalidades. 
 
** CAUSA COMUM DE MORTE DURANTE A ANESTESIA! 
DICA PARA OS FUTUROS MÉDICOS ANESTESITAS: 
Avaliação pré-anestésica, pré cirurgica. Anestésicos que não provocam crises: 
benzodiazepinas, opióides, barbitúricos, propofol, ketamina. 
 
Varfarina – anticoagulante – bloqueia o complexo de vitamina K, de modo geral temos fatores 
de coagulação codificados por genes específicos e são ativadas por uma carboxilase vitamina K 
dependente, quem faz funcionar a carboxilase K dependente é a vitamina K, a varfarina inibe a 
disponibilidade de vitamina K, impedindo que os fatores de coagulação se ativem, para evitar 
trombos. 
O anticoagulante varfarina é um medicamento oral comumente usado na prevenção 
de tromboembolismo. Seu mecanismo de ação é bloquear a enzima complexo da 
vitamina K epóxido redutase, subunidade I (codificada pelo gene VKORC1), que serve 
para reduzir a vitamina K de forma que ela possa ser reciclada e usada na biossíntese 
do fator de coagulação. 
Muitos dos usuários de varfarina morrem por perda de sangue, ela é indicada para casos de 
trombose, mas se ele for mutante a varfarina não tem uma metabolização correta, a varfarina 
é para limitar a coagulação e não a interromper, as vezes a dose padrão para aquele indivíduo 
é tão alta por conta do metabolismo dele, que ele para de produzir as proteínas de coagulação 
e morrem por hemorragia durante cirurgias. 
*Varfarina – anticoagulante – tratamento de tromboembolismo 
- Ação: bloquear a enzima complexo da vitamina K epóxido redutase, subunidade I – gene 
VKORC1 – redução da vitamina K de forma que ela possa ser reciclada e usada na biossíntese 
do fator de coagulação 
Modificação pós-traducional necessária para a atividade dos fatores da cascata de coagulação 
 
 
DOSES TERAPÊUTICAS DIFÍCEIS DE SEREM ESTABELECIDAS 
FATORES GENÉTICOS 
Metabólito mais ativo detoxificado pela fase I (CYP2C9) 
FATORES GENÉTICOS 
Variantes da enzima VKORC1 (haplótipos que interferem na dose da varfarina +50% da 
diferença interindividual da dose do anticoagulante. 
FATORES AMBIENTAIS 
Dieta (ingestão de vitamina K ou síntese da vitamina pela microbiota intestinal) 
FATORES AMBIENTAIS 
Medicamentos (interferência na fase I do metabolismo) 
 
FARMACOGENÔMICA 
Não se estuda genes individuais e suas variantes. Avaliam-se conjuntos de locos polimórficos 
que distinguem indivíduos que respondem de maneira adversa a um medicamento 
considerado benéfico daqueles que responderam normalmente = marcadores moleculares e 
expressão diferencial. 
Dou o mesmo medicamento para dois indivíduos e faço analise do genoma inteiro e olho o que 
é mais expresso no genoma de cada um. Dá pra ver quem metaboliza bem em I, em II. 
Técnicas para identificar perfil de expressão diferencial – ainda não é utilizado na clínica. 
 
 
 
PROBLEMA: 
Em 1997, uma jovem universitária morreu repentinamente de arritmia cardíaca após tomar 
um susto, no meio da noite, com um alarme de incêndio em seu dormitório da universidade. 
Recentemente, um médico da universidade havia receitado a ela o anti-histamínico oral, 
terfenadina, para febre do feno (rinite alérgica). Seus pais informaram que ela tomava seus 
medicamentos todos os dias no café da manhã, que consistia em suco de toranja (grapefruit), 
torrada e café cafeinado. O único medicamento usado por ela além do citado era o itraconazol 
oral, receitado por um dermatologista em sua cidade natal para tratar de uma micose 
persistente na unha do pé, e que ela considerava feia. 
 O que aconteceu aqui? Relacione fatores genético e ambientais que possivelmente podem ter 
interagido para causar a morte da jovem. 
PS: A terfenadina foi retirada do mercados, nos Estados Unidos, em 1998.