Sinalização Celular: Receptores e Transdução de Sinal

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Universidade Nove de Julho Maria Lívia
Sinalização 
Introdução: 
Vias de sinalização celular: 
✓ Importantes para diversos processos celulares básicos, 
tais como: 
• Crescimento; 
• Proliferação; 
• Divisão celular. 
✓ Esses processos são regulador por uma ampla gama 
de substânc ias , que podem ag i r in t ra ou 
extracelularmente, atuando em receptores. 
Tipos de sinalização:: 
✓ Contato-dependente ou justácrina; 
✓ Parácrina; 
✓ Autócrina; 
✓ Endócrina; 
✓ Sináptica. 
Transdução de Sinal: 
• A informação pode vir sob várias formas, e a 
comunicação envolve, frequentemente, a conversão 
dos sinais de informação de uma forma para outra; 
• Esse processo de conversão é denominado transdução 
de sinal. 
Receptor - ligante: 
✓ Para se caracterizar como receptor, uma molécula 
deve ser capaz de reconhecer especificamente outra 
molécula sinalizadora e de desencadear uma reposta 
celular, quando unida com o respectivo ligante. 
✓ Molécula Sinalizadora - Ligante: é qualquer molécula 
que se liga a um sítio específico em uma proteína ou 
outra molécula. 
✓ Receptor é uma proteína ou uma lipoproteína na 
superfície ou no interior da célula à qual se liga, de 
forma específica, à molécula sinalizadora. 
Um mesmo sinal pode causar diferentes efeitos em 
diferentes células: 
✓ Ex: acetilcolina - ligante que causa diferentes respostas 
dependendo da célula que está ligada; 
• Célula muscular cardíaca: diminui a contração; 
• Célula muscular esquelética: contração; 
• Célula de glândula salivar: secreção 
Agonias e Antagonias: 
Agonistas - moléculas que se ligam a um receptor e 
originam um resposta; 
Antagonistas - moléculas que se ligam a um receptor 
e evitam uma resposta. 
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Velocidade da resposta: 
✓ Resposta Imediata: 
• Requerer apenas a alteração da função de uma 
determinada proteína que já se encontra expressa na 
célula. 
✓ Resposta Lenta: 
• Quando o estímulo extracelular requerer a alteração 
da expressão gênica, e consequente síntese da(s) 
proteína(s) envolvida(s) na resposta celular. 
Proteínas Receptoras: 
• Estão localizadas dentro da célula ou na membrana 
celular; 
Receptores intracelulares: 
✓ Receptores expressos pelas próprias células - proteínas 
intracelulares localizadas no citoplasma ou no núcleo; 
✓ Respondem a pequenos ligantes hidrofóbicos que são 
capazes de difundirem-se através da membrana 
plasmática; 
✓ Resposta lenta ao estímulo; 
✓ Ex: cortisol, estrogênio, testosterona, vitamina D e 
hormônio tireoidiano. 
✓ Sinalização por Óxido Nítrico: 
• Vasodilatador; 
• Consegue atravessar a membrana facilmente então 
age intracelular; 
• É um gás solúvel, altamente lipofílico, sintetizado pelas 
células endoteliais, macrófagos e alguns grupos de 
neurônios; 
• Importante sinalizador intracelular. 
Receptores de superfície celular:: 
✓ Moléculas sinalizadoras são grandes demais ou muito 
hidrofílicas; 
✓ Não atravessam a membrana e ligam-se a receptores 
de membrana; 
✓ Agem na transdução do sinal - convertem um evento 
extracelular em um sinal intracelular. 
✓ Principais Classes de Receptores de Superfície: 
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✓ Receptor aclopado à Proteína G: 
• A ligação do ligante a um receptor aclopado à 
proteína G abre um canal iônico ou altera a atividade 
enzimática de um receptor enzimático; 
• Composto pelo receptor e 3 subunidades: a, ß e y 
• A subunidade a hidrolisa GTP, enquanto a dupla ßy é 
responsável pelo ancoramento na membrana; 
• A proteína G funciona como interruptor: com GTP 
está “ligada” e com GDP está “desligada” 
• Ex: via de sinalização da adrenalina. 
✓ Receptor aclopado ao Canal Iônico: 
• Receptores associados a proteína G atuam 
indiretamente na regulação da atividade da célula por 
meio do canal iônico na membrana plasmática. 
• 1. O neurotransmissor se liga ao receptor; 
• 2. A subunidade alfa da proteína G é ativada; 
• 3. Aciona os efetores intracelulares; 
• 4. O canal iônico é aberto; 
• 5. Os íons fluem livremente para dentro da célula. 
• Ex: receptor de acetilcolina em células musculares 
esqueléticas. 
✓ Receptor Enzimático: 
• Transmite a informação recebida por meio de 
atividade enzimática - fosforilação; 
• Possuem duas regiões: uma região receptora, na face 
extracelular da membrana celular, e uma região 
enzimática, na face citoplasmática 
• Sítio ligante: exposto na superfície da célula; 
• Sítio catalítico: voltado para o citoplasma; 
• Tipos: 
- Receptores tirosina-cinase; 
- Receptores tirosina-fosfatase. 
• Quando o ligante é reconhecido pela parte exposta 
do receptor, a mudança conformacional resultante 
torna ativo o sítio catalítico intracelular. 
• A insulina tem sue próprio receptor de superfície: 
- Tirosina quinases. 
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Sinalização da Insulina: 
O processo de transporte de glicose para as células: 
✓ A glicose utiliza inúmeros mecanismos para entrar nas 
células. Isso ocorre com o auxílio de moléculas de 
transportadores de glicose facilitadores (GLUT). 
✓ GLUT4, é o principal transportador para o tecido 
adiposo, muscular e cardíaco. 
✓ A inclusão de GLUT4 nas membranas plasmáticas da 
maior parte das células é facilitada pela insulina, a qual 
eleva a taxa de difusão facilitada de glicose nas células.; 
Passo a Passo da Sinalização: 
✓ 1. A insulina se liga às subunidades α; 
✓ 2. As subunidades β se tornam autofosforiladas; 
✓ 3. Isso ativa uma tirosina quinase, levando à fosforilação 
do substrato do receptor de insulina (IRS); 
✓ 4. O IRS fosforilado se liga ao fosfatidilinositol (PI), 
resultando na ativação do PI 3-quinase; 
✓ 5. O PI 3-quinase ativado, ativa outras moléculas, até a 
ativação de GLUT4; 
✓ 6. Moléculas GLUT4 se deslocam para a superfície 
celular e facilitam a captação da glicose. 
Sinalização Celular no Câncer: 
O que é normal em uma célula? 
✓ Dependência de fatores de crescimento para se 
multiplicar – Controle da proliferação celular – Ciclo 
celular 
✓ Requer interação de receptores transmembrana com 
componentes da matriz extracelular. 
✓ O contato com outras células inibe a proliferação e 
migração. 
✓ Capacidade limitada de proliferação. 
✓ Células somáticas normais podem progredir por um 
número limitado de divisões celulares antes de entrar 
em senescência. 
Receptores de fatores de crescimento no câncer: 
✓ Ativados sem a presença de mitógenos ou fatores de 
crescimento. 
✓ Para encerrar essa multiplicação é necessário uma 
enzima fosfatase para que ocorra a desfosforilação e 
com isso a inibição do receptor. 
Biomarcador de câncer de pulmão: 
✓ EGFR – Receptor de fator de crescimento epidérmico: 
• É uma proteína transmembrana com atividade 
quinase citoplasmática que exerce transdução de 
sinalização do fator de crescimento do meio 
extracelular para a célula; 
• Uma via associada com crescimento e sobrevida 
celular, sendo expresso em mais de 60% dos casos 
de carcinoma de pulmão de não pequenas células. 
Inibidores de Eger: 
✓ Erlotinibe e Gefitinibe: 
• Age como uma fosfatase; 
• EGFR - importante alvo para o tratamento de 
tumores, levando ao desenvolvimento de inibidores do 
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domínio quinase desse receptor como os inibidores da 
tirosinoquinase (TKI, na sigla em inglês) - Erlotinibe e 
do Gefitinibe, que previnem a ativação dessas vias de 
sinalização. 
Mediador Intracelular: 
Segundos mensageiros: 
✓ Pequenas moléculas liberadas ou formadas no citosol 
em resposta a um sinal extracelular; 
✓ Ajudam a propagar o sinal dentro da célula. 
Ampc: 
✓ Quando a adenilato-ciclase é ativada moléculas de ATP 
se transformam em AMP cíclico; 
✓ O aumento da [AMP cíclico] ativa a PKA; 
✓ Essa proteína quinase A PKA fosforila outras proteínas; 
✓ A proteína quinase A ganhou esse nomepor causa de 
seu modo de ativação, o A é de AMPc. 
✓ O AMPc dispara uma enorme diversidade de eventos 
intracelulares.. 
✓ Ação de Toxinas - Diarreia: 
• Bactérias liberam toxinas próximas aos enterócitos, 
que são cheios de receptores; 
• Algumas toxinas bacterianas podem se ligar aos 
receptores e ativar proteínas G; 
• Em uma cascata de reações a PKA é ativa e age 
abrindo canais icônicos; 
• A l iberação de sódio no retículo leva ao 
extravasamento de fluidos, potássio e cloro dos 
enterócitos; 
• Isso vai para as fezes - tornando líquidas. 
Fosfolipase c: 
✓ Enzima frequentemente ativada por proteína G: 
✓ Uma fosfolipase é classificada como A, C ou D de 
acordo com o local onde ela cliva o fosfolipídio; 
✓ O alvo da fosfolipase C ativada por proteína G é um 
fosfolipídio da face interna da membrana plasmática, o 
fosfatidilinositol 4,5 bifosfato, mais conhecido pela sigla 
PIP2.; 
✓ A clivagem gera duas moléculas: 
• 1) o diacilglicerol - DAG, um glicerol com duas caudas 
de ácido graxo, que permanece na membrana; 
- DAG fosforila proteínas presentes na membrana; 
• 2) o inositol trifosfato - IP3, que é liberado para o 
citoplasma. 
- IP3 abre os canais de cálcio; 
✓ Proteína Gq ativa a enzima Fosfolipase C que induz a 
produção dos segundos mensageiros IP3 e DAG a 
partir da clivagem de PIP2. 
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Cálcio como segundo mensageiro: 
✓ Papel relevante em diversas atividades celulares, tais 
como: contração muscular, proliferação celular e 
fertilização. 
✓ O aumento da [Ca2+] ativa diversas enzimas, mediante 
a interação com uma proteína intracelular denominada 
Calmodulina – aumentando a transmissão de sinal. 
✓ A ligação do Ca2+ com a Calmodulina, forma o 
complexo Ca2+ - Calmodulina, que é responsável pela 
ativação uma série de proteínas com atividade cinase 
ou fosfatases. 
✓ O cálcio, quando ligado a Calmodulina possui uma área 
de ação mais ampla. 
Gmpc - guanilato ciclase: 
✓ Sistema da guanilato ciclase (GMPc) e do óxido nítrico 
(NO) – sinalização mais especializada. 
✓ Em contraste com o AMPc, que afeta um ampla 
variedade de processos, o GMPc funciona como 
mensageiro especializado, sendo relacionado com o 
relaxamento da musculatura lisa, agregação plaquetária 
e com o sistema visual. 
Caracteríicas Important da 
Transdução de Sinal: 
Especificidade: 
✓ A molécula sinalizadora se encaixa no sítio de ligação 
do receptor complementar; outros sinais não se 
encaixam. 
Amplificação: 
✓ Quando enzimas ativam enzimas, o nº de moléculas 
afetadas aumenta geometricamente na cascata 
enzimática. 
Integração: 
✓ Quando 2 sinais apresentam efeitos oposto sobre uma 
característica metabólica, como, a concentração de 2º 
mensageiro X ou o potencial de membrana Vm, a 
regulação é consequência da ativação integrada dos 2 
receptores. 
Resumo da transdução:
Ação do Viagra: 
Guanilil Ciclase atua como um receptor intracelular 
para o NO: 
O Viagra inibe a fosfodiesterase de GMPc, elevando 
os níveis de 2º mensageiro; 
Causa o aumento do fluxo sanguíneo e manutenção 
da ereção - vasodilatação.