Melanoma: Tipos, Fatores e Diagnóstico

Prévia do material em texto

Patologia: melanoma
América do norte, Oceania e Europa: tem mais casos de melanoma
· Pele é muito clara
América do sul e África: melanoma tem menor incidência de câncer
· Quem tem muita melanina: menor chance de ter melanoma
 
Melanócito:
· Origem na crista neural 
· Distribuído principalmente na pele
· Função de proteção contra UV
· Pigmento melanina
· Pode ser encontrado em leptomeninge, mucosas e úvea
· OBS: queratinócito não produz melanina, mas capta por meio dos prolongamentos a melanina produzida pelos melanócitos adjacentes
Fototipo baixo: muito pouca melanina
Muitos pigmentos melânicos na camada basal
 
Estudos complementares:
· Diagnóstica:
· Melan-A (MART-1): boa sensibilidade e especificidade (marca citoplasma)
· HMB45: boa especificidade e pouca sensibilidade. Marcador de maturação celular (marca citoplasma)
· S-100: sensibilidade alta (93%-100%) pouca especificidade (positivo em neural, histiócitos) -> marca vários tipos celulares (usado para triagem melanocítica) (marca citoplasma)
· MITIF: alta especificidade (marca núcleo)
· Sox-10
· Prognóstica:
· Ki-67 (marcador nuclear de proliferação celular): >20% maior risco de metástase linfonodal 
· Dermatoscopia: parâmetros clínicos das lesões melanocíticas suspeitas ABCDE
· Assimetria
· Bordas irregulares
· Cores variadas
· Diâmetro > 0,6 cm 
· Evolução (alterações)
 
Tumores melanocíticos benignos
· Nevo melanocítico juncional
· Nevo melanocítico intradérmico
· Nevo melanocítico composto
· Nevo congênito
· Nevo azul (tem muito pigmento de melanina)
· Nevo de Spitz (comum em crianças)
· Nevo de Reed (comum em crianças)
· Nevo combinado
· Nevo penetrante profundo
· Nevo acral (em palma da mão, planta do pé e unhas)
· Nevo displásico (de transição: intermediário entre nevos e malanomas)
· Critérios para classificar nevo benigno e nevo com atipia
· Critérios histológicos: maiores (atipia melanocítica; padrão lentiginoso ou proliferação continua na camada basal do epitélio) e menores
Nevo intradérmico: células névicas se proliferando na derme profunda
Maturação do nevo: derme mais profunda fica mais clara e em menor quantidade; células melanocíticas se concentram na derme papilar e reticular superficial -> vão se dispersando e ficando menores
· Clássico de nevos benignos
· OBS: melanomas não maturam
Tumores melanocíticos malignos:
· Melanoma cutâneo
· Melanoma de mucosa
· Melanoma uveal
· Melanoma de leptomeninge
 
Melanoma cutâneo
· Lentigo Maligno
· Melanoma extensivo superficial
· Melanoma nodular
· Melanoma acral lentiginoso
· Outros
· Desmoplásico
· Associado a nevo congênito
 
Melanoma: classificação morfológica:
· LENTIGO MALIGNO
· Melanoma in situ: restrito a camada basal da epiderme (onde tem o melanócito)
· Cabeça, pescoço e face anterior da perna
· Exposição crônica ao sol
· Mais comum em fototipo 1 e 2 e pessoas que ficaram por muitos anos expostos ao so
· Lentigo: proliferação continua na junção dermo-epidérmica
 
· MELANOMA EXTENSIVO SUPERFICIAL
· Tronco e extremidades cobertas
· Exposição intermitente ao sol
· Sempre possui fase radial de crescimento (vai ao longo da epiderme)
· In situ ou invasor
Forma blocos (ninhos) de melanócitos
· MELANOMA NODULAR:
· É sempre invasor (forma nódulo). Geralmente na macroscopia é elevado
· Tronco e extremidades
· Exposição intermitente ao sol 
· Ausência de fase radial de crescimento
· MELANOMA ACRAL/ ACRAL LENTIGINOSO
· Palmar; plantar; ungueal
· Melanoma mais comum em negros
· Não tem relação com a exposição à radiação ultravioleta
· Pode ser in situ ou invasor
· Promove hiperplasia epitelial 
· Pigmentação distribuída de forma irregular
· Agressivos -> extensão para epiderme
Fases de crescimento
	RADIAL
	 Não tumorigênica (não se infiltra ou se infiltra, não forma grandes massas))
	VERTICAL
	Tumorigênica
Metástase
 
 
 
 
 
 
Macrófago fagocitando melanina que é produzida na epiderme mas que extravasa para derme
Fase radial de crescimento: in situ e também tem um pequeno bloco que infiltrou a derme -> tem potencial de metástase MENOR
Fase vertical de crescimento: infiltra a derme -> potencial de metástase MAIOR
 
Melanoma: fatores prognósticos bem estabelecidos
Laudo anatomopatológico: melanoma
· Tipo
· Fase de crescimento
· Ulceração
· Nível de Clark
· Profundidade de infiltração (Breslow)
· Índice mitótico
· Infiltrado inflamatório peritumoral
· Infiltrado inflamatório intratumoral
· Áreas de regressão
· Profundidade máxima de regressão
· Invasão vascular linfática
· Invasão vascular sanguínea 
· Invasão perineural
· Satelitose
· Nevo pré-existente
· Margens cirúrgicas de ressecção
· Estadiamento patológico
 
· Tumor primário:
· Espessura do tumor primário (Breslow)
· Maior espessura tumoral = pior prognóstico
· Profundidade de infiltração do tumor na derme
	Categorias (estadiamento T)
	 
	T1
	< 1 mm (melanomas finos)
	T2
	1,01- 2 mm
	T3
	2,01-4 mm
	T4
	> 4 mm
Medida: pele sem ulceração/ local especial (clark) -> a partir da granulosa até a última célula que infiltra a derme
· Índice mitótico
· Pacientes com menos que 1 mitoses/mm2= sobrevida de 93% em 10 anos
· Pacientes com > 1 mitose/mm2= sobrevida menor que 48%
· Nível de Clark
· Ulceração 
· Tumores primários com mesma espessura com e sem ulceração tem comportamentos distintos:
· Caso com ulceração apresenta prognóstico semelhante ao melanoma com T imediatamente superior
· Hipóteses:
· Reflete rápido crescimento tumoral 
· Influencia o microambiente local favorecendo a progressão do melanoma 
· Defeito de toda a extensão da epiderme (ausência de camada córnea e membrana basal)
· Evidência de alterações reativas (epidérmica, depósito de fibrina e neutrófilos)
· Distinguir de trauma (necessário história de biópsia prévia)
· Possibilidade de laudo não classificável
 
· Linfonodo sentinela: positivo ou negativo
· Analisar o primeiro linfonodo que estaria recebendo a metástase
· Submicrometástase
· Microsatélites: pequenos blocos de células neoplásicos 
· Nódulo satélite (metástase) de melanoma primário: massa tumoral - tecido normal - bloco de tumor
· Distância entre massa principal e o satélite deve ser de no máximo 2 cm 
· Se > que 2 cm: metástase em trânsito
· Se > que 5 cm: matástase
 
 
Melanoma: outros dados microscópicos:
· Tumor primário
· Regressão
· Valor preditivo controverso de metástase linfonodal
· Imunidade contra a neoplasia
· Infiltrado inflamatório destrói o melanoma > substituição por tecido fibroso
· Substituição da neoplasia por fibrose, células melanocíticas degeneradas, infiltrado linfocítico, melanófagos e formação de teleangiectasias
· Explicações em relação a pior prognóstico
· Breslow subestimado
· Neoplasia no linfonodo ativaria linfócitos contra aquele antígeno específico na neoplasia primária
 
· Infiltrado inflamatório intratumoral (TIL)
· Classificação
· Não identificado
· Leve: linfócitos infiltram o melanoma apenas focalmente, ou não na totalidade da base da lesão da fase vertical
· Intenso: linfócitos difusamente infiltram toda a base do componente vertical de crescimento ou todo o componente invasivo do melanoma
· Quanto mais intenso -> melhora do controle do melanoma
· Confere resposta intensa e favorável ao combate do tumor
· Invasão vascular angiolinfática
· Linfática
· Fator independente de pior prognóstico em pacientes com estadios IB e IIA
· Piora de sobrevida
· Nevo associado 
· Presente em 25% dos casos (nevo pré-existente -> gera o melanoma)
· Controverso:
· Associado a melhor prognóstico
· Associado a tumores mais espessos sugerindo pior prognóstico
· Maior risco de segundo tumor
· Neurotropismo 
· Risco aumentando de recorrência local
· Pode ser necessário margens mais amplas, radioterapia adjuvante
 
Classificação do melanoma hoje:
· Origem celular
· Idade
· Características clínicas
· Histologia
· Padrões de Metástases
· Distribuição étnica
· Ação da radiação UV
· Mutações germinativas
· Mutações somáticas
· Interações mutacionais 
· Tratamento
 
Classificação histológica do melanoma:
· Classificação conforme exposição ao sol- UV
· Lentigo Maligno:alta exposição solar (UV) -> já nasce como melanoma
· Melanoma desmoplásico: alta exposição solar (UV)
· Melanoma extensivo superficial: exposição intermitente ao sol (UV) -> evolução de nevo para melanoma
· Melanoma Spitzóide: exposição intermitente ao sol -> evolução de nevo para melanoma
· Melanoma acral: baixa ou ausência de exposição ao sol
· Melanoma de mucosa: ausência de exposição ao sol
· Classificação dos melanomas não associado ao epitélio
· Melanoma uveal 
· Melanoma em nevo azul
· Melanoma em nevo congênito
· Classificação molecular -> mutações em melanoma:
· BRAF: mutação por ganho de função - evento primário
· BRAF mais exposição à luz UV
· Nevo adquirido
· Exposição intermitente ao sol
· Couro cabeludo
· NRAS: mutação por ganho de função - evento primário
· Acral; mucosa; alta exposição ao sol; nevo congênito
· KIT: mutação por ganho de função - evento primário
· KIT menos exposição à luz UV
· Alta exposição ao sol; acral; mucosa
· GNAQ/ GNA1: mutação por ganho de função - evento primário
· Melanoma uveal; nevo azul; melanoma em nevo azul
· ALK; ROS1; RET; NTRK1; HRAS:
· Tumores spitz
· Mutações em melanoma:
· Vias similares
· Mutualmente exclusivas
· Diferentes tipos de melanoma
· Diferentes vias moleculares -> diferentes tratamentos
 
Via MAP-kinase e terapêutica anti-BRAF
· GENE BRAF
· Gene da família das Kinases da via MAP kinase/ERKs
· Participa dos processos de divisão celular e diferenciação.
· A mutação leve a produção de uma proteína com atividade 10x maior que a selvagem, favorecendo proliferação celular, invasão, angiogênese e metástase.
· Mutação do BRAF vista em 66% dos melanomas
· 97% das mutações envolvem o codon 600 (GTG>GAG) (Valina > Ac.Glutâmico)
· Associação com resposta (78%) a tratamento de melanoma metastático com inibidores de BRAF (vemurafenib) -> droga alvo 
· Pesquisar mutação por meio da imunohistoquímica:
· Anticorpo BRAF VE1 -> identifica o V600E
· Chance de encontrar o BRAF mutado é mais comum em pessoas mais novas
 
Imunoterapia e melanoma
· Bloqueio da via do BRAF
· O que é o CTLA-4 (está no linfócito): 
· Regulador periférico da proliferação das células T (ativação APC/LT)
· Inibe a ativação dos LT (CD4+ e CD8+) -> diminui atividade proliferativa
· Ativa LTreg CD4+ com ação imunossupressora (IL-10)
· Ipilimumab:
· Anticorpo antigeno 4 anti-linfócito T citotóxico (CTLA-4): Ipilimumab (IPI)
· Mecanismo de ação do IPI (ação anti-tumoral)
· Inibe a inativação de LT -> diminui tolerância Imunológica
· Melhor resposta para tumores ditos “imunogênicos”
· Terapias associadas a vacinas
· Não há biomarcador preditor de resposta
· PD1 e PDL1
· O que é a Programmed cell Death protein1 (PD1) e o Ligand for PD1 (LPD1)
· Limita ativação periférica dos LT em nível tecidual (Ativação Tecido/LT)
· Ativa LTreg CD4+ com ação imunossupressora (IL-10)
· Regulação da expressão do PDL1 pelo tumor: “Imunoproteção Tumoral”
· Resistência imunológica constitutiva
· Expressão aumentada secundária a sinalização oncogênica própria (Glioblastoma)
· Resistência Imunológica adaptativa
· Tumor começa a expressar PDL1 secundário a resposta inflamatória local (Ação do IFN)
· Nivolumab: anti-PD1 e anti-PDL1:
· Mecanismo de ação: Inibe atuação do PDL1 na ligação com o PD1 -> diminui tolerância Imunológica
· Avaliação imunoistoquímica da expressão do PDL1 (Membrana)
· Expressão maior que 5% -> resposta ao tratamento
· Expressão citoplasmática -> s/ resposta ao tratamento
· Enfoques terapêuticos
· Anticorpo contra PD1 (Inibindo ação em PDL1 e PDL2)
· Anticorpo contra PDL1 (Inibindo ação em PD1)