[Patologia] - Bases Moleculares das Neoplasisas - Resumo Helano

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Bases Moleculares que Norteiam a Formação do 
Tumor 
 
Universidade Federal de Campina Grande 
Unidade Acadêmica de Medicina (UAMED) 
 
Docente: Tiago de Oliveira Assis 
Discente: Helano Brilhante – 118220046 
 
Componente Curricular – Patologia Geral 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 O câncer, o qual tem na figura da entidade tumoral um de suas 
manifestações típicas, configura atualmente uma das maiores causas de 
morbimortalidade, especialmente em países desenvolvidos, nos quais se 
observam maiores taxas de expectativa de vida. Todavia, embora se trate 
de uma condição patológica deveras importante e apesar de múltiplos 
esforços das comunidades cientifica global, o câncer, ao menos na maioria 
de suas apresentações, ainda é uma doença incurável. Desse modo, torna-
se especialmente importante o entendimento das bases fisiológicas e 
moleculares que regem a formação e o curso do processo tumoral, 
notadamente para os estudantes e para os profissionais da área da saúde. 
 Em princípio, deve-se entender que o câncer corresponde a uma 
alteração genética oriunda de mutações do DNA, as quais podem ocorrer 
de modo espontâneo, podem ser induzidas, por exemplo, pelo contato com 
materiais radioativos ou, ainda, podem ser oriundas de fenômenos 
epigenéticos, que, entre outros aspectos, alteram as funções de 
determinados genes fundamentais para o correto processo de regulação 
dos processos celulares básicos. A maioria dessas alterações apresenta 
caráter hereditário, de modo que, a partir do processo de divisão e 
replicação celular (mitose), tem-se a passagem das mesmas características 
mutantes às células filhas, o que resulta na proliferação e no crescimento 
do processo tumoral. 
 Após essa sucinta introdução, vamos, nos próximos parágrafos, 
tentar compreender de modo um pouco mais aprofundados quais são e 
como se desenvolvem as bases moleculares inerentes à gênese do processo 
neoplásico e tumoral. 
 Na base da origem genética do câncer, tem-se a hipótese de que tal 
condição, notadamente a entidade tumoral, surja a partir da proliferação 
clonal de uma célula progenitora solitária, a qual passou por processo de 
dano genético não fatal. Nesse sentido, faz-se importante dissertar acerca 
das possíveis alterações genéticas oriundas do dano supracitado. Quatro 
são os tipos de genes que mais tendem a ser danificados em detrimento do 
processo neoplásico, são elas os genes envolvidos no reparo do DNA, os 
genes supressores de tumores inibidores do crescimento, os proto-
oncogenes promotores de crescimento e os genes que regulam a apoptose. 
Percebamos que todas as quatro classes apresentam direta relação tanto 
com processos de gênese quanto de crescimento e de maturação celular, o 
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que, entre outros aspectos, auxilia na explicação e no entendimento do por 
que alterações em tais grupos celulares tende a acarretar processos de 
proliferação celular desordenada. Agora, vejamos alguns tópicos mais 
específicos acerca de cada um desses grupos apresentados. 
 Os genes supressores de tumor, uma vez mutados, tendem a permitir 
a proliferação de clones com características genéticas aberrantes. Por 
exemplo, a mutação do gene TP53 permite e acelera mutações em 
oncogenes e em outros genes supressores, o que pode conduzir ao 
desenvolvimento neoplásico. Já os oncogenes, por sua vez, correspondem 
a genes, que quando expressos, são capazes de acarretar a expressão de 
um fenótipo diferente em determinada célula. Nesse sentido, é 
interessante relatar que esses oncogenes são, na verdade, versão mutantes 
dos proto-oncogenes. Ademais, tem-se os genes responsáveis pela 
regulação do reparo do DNA e pela apoptose de células disfuncionais, os 
quais podem atuar como oncogenes ou como genes supressores. 
 Além da descrição gênica, é fundamental compreender quais são e 
como de desenvolvem as principais alterações genéticas responsáveis pelas 
mutações associadas ao câncer. Inicialmente, tem-se as translocações 
equilibradas, uma anormalidade estrutural especificamente relacionada à 
neoplasias hematopoiéticas e mesenquimais. Tal mutação é capaz de ativar 
processos de super expressão dos proto-oncogenes por meio da retirada 
desses oncogenes de seus sítios naturais, onde há mecanismos 
regulatórios, e da subsequente alocação deles em sítios onde não há 
controle regulatório, permitindo com que tais genes passem a se 
manifestar de modo desordenado. Outras translocações, por sua vez, 
conseguem gerar novos genes a partir da fusão de fragmento de outros 
genes, originando, por exemplo, proteínas aberrantes com funcionalidade 
irregular. 
 Outra alteração gênica de fundamental relevância é a deleção 
cromossômica, sendo a segunda anormalidade cariotípica mais frequente 
na gênese e na evolução de células tumorais. Por exemplo, deleções 
presentes em sítios cromossômicos específicos podem resultar ne perda de 
genes supressores do crescimento tumoral. A título de ilustração, tem-se 
que as deleções de maior porte são mais prevalentes em tumores sólidos 
não hematopoiéticos. 
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 Além das deleções e das translocações, tem-se também o processo 
de amplificação gênica. Nesse caso, os proto-oncogenes podem ser 
convertidos em oncogênicos por meio da amplificação e da super expressão 
de múltiplas proteínas, as quais deveriam se encontrar silenciadas. Tal 
processo é capaz de sintetizar diversas copias do proto-oncogene na célula 
tumoral. 
 Ademais, destaque-se o processe de aneuploidia, o qual se 
caracteriza pela vigência de um numero de cromossomos não múltiplo do 
numero que normalmente se encontra no estado haploide das células. Por 
exemplo, no caso dos seres humanos, em um processo de aneuploidia, tem-
se um numero de genes que não é múltiplo de 23. Esse é um processo 
especialmente vigente em determinados tipos de câncer, como os 
carcinomas. 
 Outrossim, além dos processos cariotípicos supracitados, é 
importante ressaltar a vigência de outros mecanismos inerentes à gênese 
das neoplasias. Por exemplo, os miRNA são estruturas que atuam como 
reguladores gênicos negativos, inibindo a expressão genéticas por 
mecanismos variados, como clivagem de mRNA ou repressão da tradução 
gênica. Além disso, é sabido que os miRNA podem atuar nos processos 
neoplásicos, também, por intermédio do aumento da expressão de 
oncogenes, bem como pela minoração da expressão de genes supressores 
de tumor. Ademais, cite-se, ainda, a epigenética, uma área que 
corresponde a alterações reversíveis e hereditária, que se desenvolvem na 
ausência de processo mutacional. Essas modificações envolvem cenários de 
alteração das proteínas histonas e também da metilação do DNA, o que, 
por conseguinte, afeta a expressão gênica. Nesse quadro, é imperativo 
destacar que as células tumorais passam por processo de hipometilação do 
DNA e por processo de hipermetilação seletiva do gene promotor. Assim, 
em vários casos, tem-se evidenciado que genes supressores de tumor 
sofrem silenciamento por hipermetilação das sequencias promotoras e não 
necessariamente por uma mutação. Ou seja, tem-se um contraponto entre 
genética e epigenética, no qual há evidencia de que não somente alterações 
genéticas estruturais, por exemplo, apresentam capacidade de promoção 
da gênese tumoral, mas também múltiplos fatores externos, os quais, nesse 
caso, são representados pela epigenética. 
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 Dando prosseguimento à discussão acerca das bases moleculares que 
sustentam a gênese tumoral, apresenta-se agora um panorama acerca das 
principais características tumorais e de como tais características atuam no 
desenvolvimento neoplásico. 
 Em princípio, deve-se compreender que a carcinogênese se 
notabiliza por ser um processo de variados estágios com integração de 
alterações genéticas capazes de produzir e de sustentar um ou mais 
fenótipos celulares mutantes. Por exemplo, algumas células tumorais são 
capazes de performarmecanismos patológicos que comprometem rotas 
fisiológicas de limitação do crescimento celular. Ou seja, as células 
neoplásicas manipulam o organismo a fim de conseguir promover e 
sustentar a própria perpetuação. A título de curiosidade, já é sabido da 
capacidade de diversas células tumorais de produzirem os fatores de 
crescimento capazes de promover a proliferação delas próprias. Note que 
esse é um mecanismo evidente de feedback positivo, no qual quanto mais 
a célula é estimulada, mais ela tende a produzir o fator de crescimento. 
 Outra importante característica pertinente ao desenvolvimento das 
células neoplásicas é a insensibilidade aos sinais responsáveis pela cessação 
do crescimento. De modo sumário, o que se verifica em tal situação é que 
as células tumorais passam a apresentar não responsividade aos fatores 
que deveriam regular o crescimento e a proliferação celular, ou seja, tem-
se a gênese de células refratárias à inibição do crescimento. A fim de ilustrar 
tal cenário, cite-se o gene TP53, que sintetiza a proteína p53, responsável 
pela supressão de processos neoplásicos. Entre as ações da p53, destaque-
se a apoptose, a indução do ciclo celular permanente e a interrupção da 
atividade do ciclo celular, os quais atuam como mecanismo de inibição do 
inicio e/ou da continuidade do ciclo neoplásicos de diversas células 
tumorais. Nesse sentido, tem-se que, por exemplo, mutações deletérias no 
gene TP53 poderiam ser capazes de comprometer a atividade regulatória 
da proteína p53, acarretando território fértil para a proliferação molecular 
tumoral. 
 Ainda no território dos fatores que corroboram a vigência neoplásica, 
destaque-se a capacidade de evasão do processo apoptótico. Atualmente, 
encontram-se evidencias que corroboram a hipótese de que o processo 
neoplásico é capaz de promover alterações nos genes reguladores da 
apoptose, de modo que tais genes passam a não desempenhar suas funções 
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de modo efetivo, permitindo que células tumorais permaneçam a se 
proliferar sem resposta à sinalização pró apoptótica. Por exemplo, nos 
casos de linfomas de linfócitos B, o gene BCL2, que atua como agente 
apoptótico, passa a ser ativado, por meio da translocação 14;18, com o fito 
de proteger as células tumorais contra a apoptose. Ou seja, novamente, 
tem-se em evidencia a capacidade do processo neoplásico de manipular a 
fisiologia com o objetivo de promover a perpetuação cancerígena. 
 Sequencialmente, no tocante às bases moleculares tumorais, 
destaque-se a presença de um potencial replicativo ilimitado como 
característica marcante de múltiplos tumores. Em vias moleculares, o que 
se verifica é que as células tumorais são capazes de promover a reativação 
da enzima telomerase, desabilitando os pontos de controle do ciclo celular, 
por exemplo, o que, por múltiplas razoes biomoleculares, torna a célula 
capaz de evitar a morte celular, ou seja, permite replicação praticamente 
ilimitada. Além disso, as células tumorais se encontram aptas a reativarem 
telômeros, o que protela o processo de ‘catástrofe mitótica’ e concede a 
tais células a imortalidade. 
 Outro ponto fundamental para que haja sustentação desse 
prolongamento proliferativo de caráter ilimitado é a existência de um 
sistema de nutrição eficiente, ou seja, deve-se encontrar presente um 
processo de angiogênese sustentada em curso. Ponto interessante a ser 
destacada é que o diâmetro tumoral não tende a ultrapassar o limite de 1 
a 2mm, pois esse é o máximo distanciamento para que haja efetiva difusão 
de oxigênio e de nutrientes para as células tumorais, além da eliminação de 
resíduos metabólicos. Ou seja, assim como um celular normal, a célula 
neoplásica também apresenta um ciclo de funções orgânicas basilares á sua 
existência. Além disso, é sabido que a angiogênese é impreterível não 
somente para a nutrição celular, mas também para promoção de vias de 
acesso à vasculatura, promovendo terreno fértil para ocorrência de 
metástases. 
 Agora, retoma-se um dos processos supracitados, a metástase, com 
o fito de dissertar acerca de outra característica fundamental à 
sobrevivência das células neoplásicas, que é a capacidade de invadir outros 
tecidos, especialmente por meio da via hematogênica. De modo geral, é um 
processo que envolve invasão celular local, invasão dos linfáticos e da 
vasculatura, chegada a outros sítios anatômicos, síntese de 
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micrometástases e crescimento de tumores macroscópicos. Em geral, 
acerca do processo de prosseguimento e de invasão tecidual por células 
tumorais, faz-se importante destacar o afrouxamento dos contatos 
intercelulares, a subsequente degeneração da matriz extracelular, a fixação 
das células neoplásicas aos componentes da MEC e, também, a migração 
das células tumorais. Essa é a sequência basilar de invasão, de fixação e de 
posterior proliferação tumoral. 
 Relembrando a peculiar capacidade das células cancerígenas em 
modularem a fisiologia celular, cite-se o processo de reprogramação do 
metabolismo energético como um dos principais mecanismo de 
perpetuação da atividade neoplásica tumoral. Nesse cenário, sabe-se, por 
exemplo, que, mesmo na presença de oxigênio, as células cancerígenas 
optam pela modulação metabólica para uso da glicólise, ao invés do 
metabolismo mitocondrial. Tal processo é denominado ‘glicólise aeróbica’. 
Cite-se, ainda, que, embora seja uma estratégia energética menos eficiente 
do que, por exemplo, a fosforilação oxidativa mitocondrial, tal mecanismo 
(a glicólise aeróbica) permite aos tumores apresentarem uma elevada 
velocidade de crescimento, o que, associado às outras características 
supracitadas, promove ambiente fisiológico e bioquímico amplamente 
favorável à disseminação, à proliferação e à perpetuação das neoplasias. 
 Todavia, não basta somente ser capaz de modular a fisiologia do 
hospedeiro, também se faz impreterível que as células cancerígenas sejam 
capazes de se desvencilhar do sistema imunológico do hospedeiro. Note-
se, por exemplo, que os tumores não se desenvolvem somente em 
indivíduos imunocomprometidos, o que levanta a hipótese de que, por 
exemplo, as neoplasias são capazes de ‘burlar’ o sistema imune, de modo a 
não serem reconhecidas como antígenos invasores, podendo continuar 
com seu livre e célere processo de replicação. 
 Ademais, é, ainda, relevante abordar a instabilidade genômica 
atuando como facilitadora para o desenvolvimento da malignidade 
tumoral. Afinal, repare que, embora tenhamos apresentado ao longo do 
texto diversas características funcionais que conferem ao tumor suas 
capacidades de disseminação e de perpetuação, também se faz 
fundamental que questionemos, por exemplo, como surgem as mutações 
que possibilitam o desenvolvimento neoplásico? Sem dúvida, é uma 
pergunta que, embora aparentemente simples, suscita respostas bastante 
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complexas. Todavia, algumas delas podem ser simplificadas, como a 
presença de mutações nos genes responsáveis pela produção de proteínas 
que reparam DNA danificados. Um indivíduo, por exemplo, que nasce com 
uma dessas mutações apresenta chances muito elevadas de, em algum 
momento de sua existência, vir a desenvolver um processo neoplásico. 
Além de fatores genéticos, cite-se, por exemplo, a inflamação como 
processo promotor de malignidade tumoral. Por exemplo, atualmente já se 
encontram evidencia de que processos inflamatórios crônicos corroboram 
fortemente para o desenvolvimento cancerígeno, uma vez que há 
recorrente processo de agressão e de reparo tecidual, bem como divisão 
celular e atuação de múltiplos mediadores inflamatórios, como as citocinas. 
Destarte, a partir do que foi exposto nesse breve texto, faz-se 
possível a percepção de que o processo de gênese neoplásica, bem como 
as searas moleculares que regem o curso dos canceres configuram áreas de 
estudo extremamente complexas, diversificadas e, sobretudo, ainda poucoexploradas (ao menos em relação ao seu potencial) pela comunidade 
medica e cientifica. Porém, também se faz claro e inquestionável a 
relevância do entendimento, ainda que basilar, dos principais tópicos dessa 
temática, tanto pelo médico clinico, quanto pelos pesquisadores da área da 
saúde, com o intento não somente de melhor compreender a história 
natural da doença, mas também de conseguir elucidar mecanismos 
moleculares essenciais à vigência neoplásica em vista ao desenvolvimento 
de possíveis terapêuticas, talvez hoje, paliativa, mas futuramente, 
curativas. 
 
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Referencias 
▪ KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; ASTER, J.C. Patologia Básica. 9ª ed. Rio 
de Janeiro: Elsevier, 2013. 
▪ KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N; ASTER, J.C. Robbins e 
Cotran, Bases 
Patológicas das Doenças. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005. 
▪ BRASILEIRO FILHO, G. et al. BOGLIOLO - Patologia Geral. 7. ed. 
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.