AGONISTAS ADRENÉRGICOS

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FARMACOLOGIA
MARIANNE MOURA
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AGONISTAS ADRENÉRGICOS (SIMPATOMIMÉTICOS)
São substancias que imitam a estimulação do sistema nervoso simpático cujo os neurotransmissores são adrenalina, noradrenalina e dopamina. O sistema nervoso é formado pelo SNC e SNP, o qual é constituído pelos neurônios aferentes (levam a informação da periferia para o SNC) e eferentes (partem do SNC para a periferia), esses eferentes são subdivididos em SN muscular esquelético e Autônomo ou neurovegetativo, o qual é dividido em simpático (tóraco-lombar) e parassimpático (crânio-sacral). 
O simpático temos uma relação de uma fibra pré para várias fibras pós ganglionares, diferentemente do parassimpático, a qual a relação é 1:1. O SN simpático é ativado principalmente para reações de luta x fuga, logo essa resposta é difusa, onde quando eu estimulo a fibra pré, várias fibras pós são estimuladas ao mesmo tempo e isso traz a resposta difusa onde várias regiões respondem ao estimulo. 
OLHAR FOTO DOS NEUROTRANSMISSORES SIMPÁTICOS E PARASSIMPÁTICOS
As ações do SN simpático pode ser excitatória periférica sobre alguns músculos lisos, inibitória periférica sobre outros tipos de músculos lisos, ações metabólicas, ações endócrinas e ações sobre o SNC. O receptor alfa gerará efeito excitatório em todos os órgãos exceto a musculatura lisa do trato gastrointestinal, enquanto o receptor beta gerará efeito inibitório, exceto pelo coração e algumas respostas metabólicas, exceto coração e algumas respostas metabólicas. 
Para que uma substância seja considerada um neurotransmissor ela necessariamente precisa ter as fases de síntese, armazenamento, liberação e degradação do organismo. Nas terminações dos neurônios vemos uma tirosina entrando nessa terminação por meio de um transportador, já dentro ela sofre ação da tirosina hidroxilase, a qual converterá a tirosina em L- DOPA, que sobre ação da dopa descarboxilase, vai haver formação de dopamina, essa dopamina já é um neurotransmissor, então dependendo do local aonde esse processo esteja ocorrendo, por exemplo se for em uma via dopaminérgica ela será armazenada em vesícula e não seguirá em frente pois não terá enzimas que agirão nesse composto. Em alguns outros locais temos outras enzimas como a dopamina beta hidroxilase, a qual age sobre a dopamina formando a noradrenalina e, particularmente, na medula adrenal, nós temos uma outra enzima chamada fenil n metil transferase, que transforma a noradrenalina em adrenalina. Essas substâncias quando são armazenadas e ocorre o potencial de ação com despolarização da membrana há um processo de exocitose onde a noradrenalina é liberada para a fenda sináptica. 
A noradrenalina pode reagir com receptores pré-sinapticos do tipo alfa 2 os quais tem a capacidade de diminuir a liberação da noradrenalina (retroalimentação negativa), uma parte difunde, outra parte pode interagir com receptores pos sinápticos do tipo alfa e beta, pode sofrer captação extraneuronal ou 2 (quando entra no tecido é captada pra dentro do tecido, onde tem variação de acordo com o tecido, quando entra no tecido pode sofrer ação da enzima COMT) ou o mais importante, pode sofrer captação 1 ou neuronal, através de um transportador ela é jogada para dentro da terminação do neurônio onde pode ser metabolizada pela monoamino oxidase e uma parte entra novamente para o armazenamento. Quando temos altos níveis de noradrenalina há uma regulação negativa na tirosina hidroxilase para tentar o equilíbrio. 
Os receptores adrenérgicos são divididos em 3 tipos, alfa 1, 2 e beta. Por meio de estudos funcionais hoje sabemos que esses receptores podem ser subdivididos o alfa 1 pode ser dividido em alfa 1A, 1B e 1D, alfa 2 em alfa 2A, 2B e 2C e os beta em B1, B2 e B3. Os receptores tanto alfa quanto beta são GPCRs, ou seja, estão acoplados a proteína G, lembrando que os alfa 1 interagem com a Gq, Gi e G0, alfa 2 com Gi e G0 e beta 1 e 2 com as Gs. 
Ordem de Potência das Catecolaminas 
Afinidade que esses neurotransmissores tem a se ligar ao receptor. 
Alfa 1 – Adrenalina >/= Noradrenalina >>> Isoprenalina ou isoproterinol 
Alfa 2- Adrenalina >/= Noradrenalina >>> Isoprenalina 
Beta 1 – Iso > AD = Nor
Beta 2 – Iso > AD >>> NOR 
Beta 3 – Iso = Nor > AD 
A noradrenalina não tem ação sobre a beta 2. Adrenalina age, preferencialmente em receptores alfa e iso nas beta. 
Resposta do órgão efetor ao estímulo simpático
O principal efeito das catecolaminas endógenas (adrenalina, noradrenalina e dopamina) se faz sobre o sistema cardiovascular, porque essas substancias promovem vasoconstrição sobre receptores alfa 1 e alfa 2 (adrenalina e noradrenalina). Ao nível do coração a adrenalina e noradrenalina atual no receptor beta dando ações excitatórias de automatismo, condutância, condutância e força de contração, consequentemente gerando aumento da pressão arterial. 
· Efeito bifásico da adrenalina: estudar conceito
Eles também agem na musculatura lisa, principalmente relaxando o trato gastrointestinal, trato respiratório promovendo broncodilatação sobre os receptores beta 2 adrenérgicos (bom no tratamento da asma), relaxamento da musculatura lisa uterina com agonista dos receptores beta 2, importantes em partos prematuros. Tem ação também no SNC e efeitos metabólicos produzindo glicólise, lipólise, glicogenólise etc... 
A adrenalina é uma droga muito empregada em ambiente hospitalar e em UTI. Doses de 1mg/kg/min atinge o receptor alfa, entre 0,2 e 0,5 atinge alfa e beta e abaixo de 0,05 apenas beta. 
A dopamina é usada em indivíduos internados com problemas renais, aumentando o fluxo urinário. 2,5 a 5 mg- D1, 5 a 20- beta 1 e >20 atinge o alfa. 
Agonistas seletivos alfa-1 adrenérgicos 
Reproduzem o efeito da estimulação de alfa-1
· Metoxamina
· Fenilefrina
· Metenfertemina
· Metaraminol
· Mitodrina 
Agonistas seletivos alfa-2 adrenérgicos
· Clonidina e dexmedetomidina 
· Apraclonidina
· Guanfacina
· Metildopa
Tem como principal efeito adverso a sonolência e os efeitos farmacológicos são semelhante aos que estão ao nível de alfa 2, geralmente são usados em tratamento de pressão arterial. 
Agonistas adrenérgicos indiretos 
· Anfetamina e derivados 
Vai ter ação estimulatória cardíaca, ações nos músculos lisos e tem uma ação importante no SNC pois ao contrário da adrenalina e noradrenalina que interferem pouco no SNC, vai causar efeitos excitatórios. Pode causar diminuição do apetite. O organismo pode chegar na sua tolerância, onde o medicamento perde sua eficácia, o individuo aumenta a dose e ocorre quadros de toxicidade e dependência. GERALMENTE ISSO OCORRE EM REMÉDIOS DE EMAGRECIMENTO.
Outros agentes simpatomiméticos 
Derivados das imizadolinas (nafazolina, tetraidrozolina), geralmente são usadas como vasoconstritores e são usadas em descongestionantes nasais. Devem ser usadas com calma, principalmente em indivíduos hipertensos e crianças, pois, quando é colocado no nariz essas substancias vão ao nível de seio nasal, ocorre vasoconstrição havendo melhora no quadro de “nariz entupido” e essa ação a vasoconstrição pode levar ao aumento da pressão arterial e dependendo da quantidade que faça desse descongestionante e o individuo tiver alguma cardiopatia o individuo pode ter problemas mais sérios. 
Agonistas beta adrenérgicos 
· Isoproterenol
· Dobutamina 
As ações farmacológicas são seletivamente nos receptores beta adrenérgicos, são bem absorvidos por via oral e essas substancias tem um emprego ligado à estimulação cardíaca induzindo arritmia. A dobutamina é uma droga extremamente importante de uso para tratamento com insuficiência cardíaca, parada cardíaca, choque cardiogênico etc... 
Agonistas seletivos beta-2 adrenérgicos
Apresentam maior biodisponibilidade oral , tem menor taxa de metabolismo e possibilidade de administração inalatória. 
· Metaproterenol 
· Terbutalina
· Fenoterol 
· Ritodrina 
· Bitolterol 
São divididos em dois grupos: curta duração de ação (inicio de 3-5 min e dura de 4-6hrs) e longa duração de ação (12-24hrs) onde se tem o salmeterol (inicio de ação em 20min) e formoterol (3-5 min). SÃO EMPREGADOSPRINCIPALMENTE NA ASMA (LONGA DURAÇÃO).
Usos terapêuticos das drogas simpatomiméticas
· Controle superficial da hemorragia por vasoconstritor alfa 1, por exemplo fenilefrina;
· Associado ao anestésico local usando vasoconstritor alfa 1, por exemplo adrenalina, diminuindo a dose do anestésico e diminuindo a probabilidade de efeito colateral;
· Hipotensão utilizando vasoconstritor alfa 1 aumentando a pressão arterial;
· Hipertensão com agonista alfa 2, por exemplo, clonidina e alfa metil-dopa;
· Estimulação cardíaca com agonistas beta 1, por exemplo, dobutamina e isoproterenol; 
· Hemorragia pós-parto por vasoconstritor alfa 1 
· Hiperprolactinemia com inibidor da liberação de prolactina como a bromocriptina;
· Enxaqueca com vasoconstritor alfa 1;
· Insuficiencia cardíaca congestiva por agonistas beta, por exemplo, dobutamina; 
· Parada cardíaca, exemplo adrenalina;
· Broncodilatador- Asma curta ação: albuterol, levalbuterol, metaproterenol, terbutalina, pibulterol. Asma longa ação: salmeterol, formoterol;
· Descongestionante nasal com uso de vasoconstritor alfa 1, por exemplo, fenilefrina e imidazolinas; 
· Choque alérgico (anafilaxia) com uso de vasoconstritor alfa 1, por exemplo adrenalina, e beta 2 na broncodilatação, exemplo adrenalina;
· Glaucoma de ângulo aberto na diminuição da pressão intraocular com vasoconstritor alfa 1; 
· Narcolepsia com estimulante do SNC como por exemplo a dextroanfetamina;
· Obesidade com estimulante também do SNC exemplo a fenteramina;
· Desordem de atenção e hiperatividade com estimulante do SNC, como o metilfenidato.
Efeitos adversos dos agonistas adrenérgicos
Usados em situações da estimulação persistente dos receptores
· Taquiarritmias, palpitações, fibrilação ventricular (drogas com atividade sobre beta 1);
· Hipertensão (drogas com atividade sobre alfa 1);
· Isquemia localizada (drogas com atividade sobre alfa 1);
· Estimulação do SNC (drogas anfetamina símile);