Resumo: Anomalias Congênitas Humanas

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Classificação das anomalias
Alterações do desenvolvimento presentes ao nascimento
Estruturais, funcionais, metabólicas, comportamentais ou hereditárias
Classificação pela International Classification of Diseases
Considera momento de início, possível etiologia e patogênese
Teratologia
Área que estuda causas, mecanismos e padrões do desenvolvimento anormal
Determinados estágios mais vulneráveis
Até 1940 considerava-se bebê protegido
Após 1940: Descobre-se que vírus da rubéola e Talidomida podem alterar desenvolvimento
Causas de anomalias freq. divididas em:
Fatores genéticos: anormalidades cromossômicas
Presentes em cerca de 50-60% dos embriões abortados○
•
Fatores ambientais: fármacos, drogas, vírus•
Herança multifatorial: Genético + ambiental•
Etiologias
50-60% da etiologia é desconhecida
20-25% é multifatorial
6-7% Aberrações cromossômicas
7-8% genes mutantes
7-10% agentes ambientais
Anomalias causadas por fatores genéticos
Numericamente são a causa mais importante
Estima-se que até um terço de todos os casos
Embriões com anormalidades precoces quase nunca sofrem clivagem normal e não se tornam blastocistos
Zigotos com menos de 5 dias revelam alta incidência de anormalidades
Mais de 60% dos zig. de 2 dias são anormais
Embriões que são abortados até 3 semanas apresentam frequência de anormalidades de ao menos 
50%
Anormalidades podem ser nos autossomos ou cromossomos sexuais
Bem como numéricas ou estruturais
An. Cromossômicas Numéricas
Nos EUA, um em cada 120 nascimentos
Resultam principalmente de não-disjunção
Síndrome de Turner
Aproximadamente 99% abortados
Anormalidade mais frequente nos fetos abortados
Incidênica de um a cada 800
Metade com 45, X0
Demais com outros cariótipos
Fenótipo feminino
Características sexuais secundárias não se desenvolvem em 90% (necessária reposição hormonal)
Geralmente é o X paterno que está ausente (75%)
Trissomia dos Autossomos
Mais comuns
Trissomia do 21 (Down), 18 (Edwards), 13 (Patau)
Geralmente por não disjunção meiótica
Mais da metade dos trissômicos sofrem aborto espontâneo
Incidência aumenta com idade materna
Trissomia dos Cromossomso sexuais
Transtorno mais comum
Indetectável até a puberdade
Mulheres com duas massas cromossômicas (XXX)
Homens com uma (XXY - Klinefelter)
An. Cromossômicas Estruturais
Maior parte: Quebra dos cromossomos
Seguida por reconstituição com combinação anormal
Induzida por fatores ambientais: radiação, infecção, fármacos, químicos.
Inversão e translocação únicas duas aberrações prováveis de serem passados pelo pai
Um a cada 375 neonatos
Translocações
Transferência de um pedaço para um não-homólogo
Transl. recíproca = dois não-homólogos trocam pedaços
Não necessariamente causa desenvolvimento anormal
Portadores de translocação balanceada
Ex: troca entre um pedaço do 21 com o 14
Mas tendem a passar para as germinativas
3-4% da síndromes de down possuem o 21 extra ligado a outro cromsosomo
Deleção
Síndrome de Cri-du-chat
Deleção de parte do braço curto do cromossomo 5
Microcefalia, doença cardíaca congênita e mental grave
Cromossomo em anel
Ambas as extremidades perdidas e cromossomos se unem
Raro, mas pode ocorrer com todos os pares
Descritas em pessoas com síndrome de Turner e Edwards
Anomalias Congênitas causadas por genes mutantes
7-8% das anomalias letais
Mutação = alteração da sequência do DNA genômico permanente e hereditária
Maioria deletéria 
Anomalia dominante:
Acondroplasia
G → A no 1138 nuc. do cDNA do gene do receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3 no 
cromossomo 4p
An. recessiva:
Hiperplasia congênita da suprarrenal
Ligado ao X:
Síndrome do X frágil
Glossário de Termos Teratológicos
Nem todas as variações do desenvolvimento são anomalias
ex: variações anatômicas nos ossos
Anomalias clinicamente significativas:
Malformação:
Defeito morfológico de sistema, órgão ou parte dele;○
Geralmente é intrínseca (desde o início)○
•
Perturbação:
Defeito morf. de sistema, órgão ou parte dele○
Geralmente extrínseca pela exposição à agentes teratogênicos
Não é herdada, mas alguns fatores podem predispor▪
○
•
Deformação:
Forma ou posição anormal resultante de forças mecânicas○
Ex: Compressão intrauterina ou defeitos do tubo neural (meningomielocele)○
•
Displasia:
Organização anormal de células em tecidos consequência da disistogênese○
Causa inespecífica e geralmente afeta diversos órgãos○
•
Outros termos descritivos incluem: anomalia do campo politópico (perturbações de um 
único campo de desenvolv.); sequência (derivações de um defeito estrutural); síndrome 
(múltiplos defeitos patogenicamente relacionados); associação (ocorrência não aleatória 
de anomalias múltiplas).
Síndrome geralmente tem causa única (ex: trissomia do 21)
Sequência é um conceito patogenético e não-causal
Associação é reconhecida estatisticamente, não patogenético ou causal
Dismorfologia é a área da genética clínica que diz respeito ao diagnóstico e interpretação 
de padrões de defeitos estruturais
Inativação de Genes
Um dos dois cromossomos X é aleatoriamente inativado
Inativação do X significa que cada célula portadora de uma doença ligada ao X 
possui um gene mutante causando a doença
OU no X ativo, ou no Inativo
Inativação desigual explica diferenças em gêmeos monozigóticos 
Um deles expressa o X materno, outro o X paterno
Aneuploidias e Poliploidia
Aneuploidia: Desvio do número diploide humano de 46 cromossomos
Número de crom. não múltiplo de 23
Hipodiploides: 45, X0 na sínd. de Turner
Hiperdiploides: 47 - como na síndrome de down
Pliploide: Indivíduo com número de cromossomos múltiplo de 23 diferente do número 
de diploides normais
Triploides (69), tetraploides (92)
Tetrassomia e Pentassomia
4 ou 5 cromossomos sexuais
Cromossomos sexuais extras não acentuam características sexuais
Mas quanto masi cromossomos, maior a gravidade da deficiência mental e física
Mosaicismo
Geralmente resulta da não-disjunção durante o início da clivagem do zigoto
Também pela perda de um cromossomo do retardo da anáfase
Um dos cromossomos atrasa sua migração e se perde
Em geral, defeitos menos sérios que pessoas com monossomia ou trissomia
Triploidia
Retardo do crescimento intrauterino
Desproporção cabeça-corpo
Freq. fecundação de um óvulo por dois espermatozóides
Dispermia
Não sobrevivem por muito tempo
Correspondem à 20% dos abortos espontâneos
Tetraploidia
Provavelmente durante primeira divisão do zigoto
Aborto precoce
Recupera-se apenas o saco coriônico vazio
embrião inviável
Microdeleções e micromultiplicações
Síndromes de genes contíguos
Síndrome de Prader-Willi:
Baixa estatura, def. mental leve, obesidade, hiperfagia e hipogonadismo○
•
Síndrome de Angelman:
Def. mental grave, microcefalia e braquicefalia (cabeça curta)○
Crises epilépticas e movimentos atáxicos (andar c/ base alargada e instável)○
•
Geralmente deleção banda q12 do cromossomos 15
Determinado pela origem parental
SA: da mãe
SPW: do pai
Fenômeno do Imprinting genético
Ou seja, depende do sexo do genitor que passou a mutação
Citogenética Molecular
Hibridização in situ fluorescente (FISH)
Sondas de DNA específicas podem aderir às regiões complementares dos 
cromossomos
Identificação da localização nos cromossomos + número de cromossomos 
em esfregaços 
Deleções cromossômicas submicroscópicas são identificadas em 5-10% de 
indivíduos com deficiência mental de etiologia desconhecida
Resumo: Anomalias Congênitas Humanas
 Página 1 de Medicina 
cromossomo 4p
An. recessiva:
Hiperplasia congênita da suprarrenal
Ligado ao X:
Síndrome do X frágil
Ligado à deficiência mental
Um a cada 1500 masc
Expansão de trinucleotídeos
Distrofia miotônica, coreia de Huntington, atrofia espinobulbar (s de Kennedy), ataxia de Friedreich...
Recessivos ligados ao X: se expressam em homens hemizigotos e mulheres portadoras (hetero)
Genoma humano = 20 a 25 mil genes
Genes de manutenção = Envolvidos em funções metabólicas básicas da célula
Síntese de ac. nuc; ptnas; citoesq; organelas
housekeeping genes → Presentes na maioria das célulasGenes especialistas = Definem diferentes tipos celulares
Regulação da expressão gênica:
fatores de transcrição que se ligam aos elementos regulatóriois ou promotores
Regulação epigenética:
Alterações na expressão/fenótipo causado por mecanismos que não à alteração da seq. do DNA
Fatores de modificação transcricional, metilação de DNA, modificação de histonas podem ser 
importantes
Imprinting genômico:
Proc. epigenético - linhagens germinativas da mulher / homem com marcação específica
Apenas um alelo (materno ou paterno) se torna ativo
Sexo do genitor influencia expressão
Exs: síndrome de Prader Willy (SPW) e Síndrome de Angelman (SA)
SPW = microdeleção do pai; SA = microdeleção da mãe
Fenômeno de dissomia uniparental
SPW quando ambos os cromossomos 15 são da mãe
SA qdo ambos são do pai
Outros casos de dissomia;
Cromossomo 6: diabetes melito neonatal transitório
Cr. 7: síndorme de Silver-Russel
Cr. 1 e 22: nenhum efeito fenotípico anormal
Genes homeobox: sequências e ordem altamente conservadas → especificam identidade e arranjos 
espaciais dos segmentos do organismo
Distúrbios:
Síndrome de Waadenburg (Madeixa frontal branca, deslocamento lateral do canto interno dos olhos, 
surdez coclear, heterocromia...)
Simpolidactilia (duplicação dos dedos e membrana)
Holoprosencefalia (Separação inc. dos ventríc. encefálicos laterais, anoftalmia, ciclopia, hhipoplasia ou 
fendas faciais medianas, incisivo central único...)
Esquizencefalia (Fenda ao longo de toda espessura = crises epilép. espasticid. e defic. mental)
Vias de sinalização do Desenvolvimento
Mutações em vias de sinalização podem levar à defeitos congênitos
Dversas vias são autônomas e alteram a diferenciação de uma célula à outra
Ex: grupos de genes HOX A e HOX D (se mutados = defeitos nos membros)
Fatores transcricionais: influenciam expressão gênica
Podem atuar como interruptores de liga/desliga (sinais parácrinos)
Morfogenes: Induzem respostas que dependem do nível de expressão nas demais células
Ex: Sonic Hedgehog (Shh) → ativação/repressão família Gli
Shh-Ptch-Gli
Mutações levam à holoprosencefalia: septação anormal do SNC
+ Fendas faciais, incisivo central único, hipotelorismo (olho ciclópico)
Efeitos compartilhados com defeitos da biossíntese do colesterol
Ex: Sínd. Smith-Lemli-Opitz (hered. autos. recessivo) 
Relação dos distúrbios e loci podem ser encontrados no OMIM
Anomalias causadas por fatores ambientais
Teratógeno = qualquer agente que possa produzir ou aumentar a incidência de um defeito congênito 
(anomalia) 
Nem tudo que é familiar é genético: embriões possuem órgãos mais sensíveis (7-10% dos defeitos 
causados por fatores ambientais)
Período em que as estruturas são sensíveis à alteração precedem em alguns dias seu desenvolvimento
Terat. não causam anomalias até 2 semanas após fecundação: matam o embrião
Mecanismos ainda misteriosos: Mesmo a talidomida (clássica) possui mais de20 hipóteses
Alteração em qualquer via pode causar teratogênese
Ex: Ácido retinoico → Altamente teratogênico
Princípios da Teratogênese
Períodos críticos do desenvolvimento•
Dose do fármaco/agente•
Genótipo do embrião•
Períodos Críticos do Desenvolvimento Humano
Período mais crítico = Pico da divisão e diferenciação celular e morfogênese
PC encefálico: 3-16 semana
PC dentes: 18 semana - 16 anos
Tetraciclinas podem prejudicar permanentemente
PC sistema esquelético: Até infância
Perturbações ambientais durante primeiras duas semanas = aborto espontâneo
Período de formação de estruturas extraembrionárias (âmnio, vesícula umbilical e saco coriônico) 
Período organogenético: 4-8 semana 
Terat. induzem defeitos congênitos
Defeitos morfológicos, retardo mental, 
Toxoplasma gandii → anomalias encefálicas e oculares
Cada tecido/sistema possui seu período crítico
Ex: radiação ionizante = anomalias oculares/encefálicas
Vírus da Rubéola: glaucoma, catarata, surdez e anomalias cardíacas
Talidomida: anomalias nos membros, cardíacas e renais
Se no período crítico causa meromelia: ausência de membros superiores ou inferiores
Se posterior a esse período pode causar hipoplasia do rádio/ulna
Dose do fármaco/Droga ou Agente Químico
Quanto maior a exposição, maior o efeito fenotípico
Doses aplicadas em animais geralmente maiores
Genótipo do embrião
5-10% dos embriões expostos à fenitoína desenvolvem síndrome fetal da hidantoína
fenitoína = antiepilétptico
Sondas de DNA específicas podem aderir às regiões complementares dos 
cromossomos
Identificação da localização nos cromossomos + número de cromossomos 
em esfregaços 
Deleções cromossômicas submicroscópicas são identificadas em 5-10% de 
indivíduos com deficiência mental de etiologia desconhecida
Hibridização genômica comparativa (CGH)
Detecta e mapeia alterações específicas do genoma
Usada quanto exames cromossômicos ou análise genética tradicional apresenta 
resultados normais, mas o fenótipo é de retardo mental ou defeitos congênitos de 
etiologia desconhecida
Usado inclusive em autistas
Duplicações
Mais comuns e menos lesivas que deleções
Efeito clínico com fenótipo com deficiência mental e defeitos congênitos
Pode envolver parte de gene, gene completo ou série de genes
Inversão
Aberração cromossômica em que segmento de cromossomo é invertido
Paracêntrica:
Limitada a um braço do cromossomo
Pericêntrica: 
Ambos os braços do cromossomo
Risco de filhos afetados pelo crossing-over desigual e segregação inadequada
Isocromossomos
Centrômero se divide transversalmente ao invés de longitudinalmente
Um braço perdido e o outro duplicado
Anormalidade estrutural mais comum no crom. X
Frequentemente baixa estatura e estigma de Turner
Prova de Teratogenicidade
Abordagem prospectiva
Freq. dos defeitos aumenta acima da taxa espontânea em gestações com 
exposição
Abordagem restrospectiva
Freq. dos defeitos aumenta em crianças com história de exposição
Relatos de caso geralmente não convincentes/enviesados
Testes de Fármacos em Animais
Resultados com valor limitado para humanos
Apenas sugerem que podem ocorrer em humanos
Se ocorre em duas ou mais espécies, probabilidade de risco alta
Mas dose também deve ser considerada
 Página 2 de Medicina 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
fenitoína = antiepilétptico
Apenas um terço dos embriões com algum defeito
Metade sem alteração
Teratogênese Humana
Fármacos/drogas como teratógenos
Menos de 2% das anomalias causadas por fármacos/drogas
Mas 40-90% das mulheres consomem pelo menos um fármaco durante a gravidez
Muitos não prescritos
Mesmo que estudos bem controlados dos fármacos não produzam anomalias/teratogenia (como na 
maconha), eles podem resultar em baixo peso ou comprimento do feto ao nascimento
Tabagismo
Retardo do crescimento intrauterino RCIU
Baixo peso ao nascimento (<2kg) e parto prematuro 2x mais frequente → Maior prob. de morte 
infantil
↑Anomalias cardíacas conotruncais
Nicotina contrai vasos sanguíneos uterinos = redução do fluxo sanguíneo + aumento de 
carboxiemoglobina
hipóxia fetal crônica
•
Álcool
Microcefalia; fissuras palpebrais curtas; pregas epicânticas; hipoplasia do maxilar; lábio superior 
fino; sulcos anormais da palma da mão; defeitos nas articulações e doença cardíaca congênita
= Síndrome Alcoólica Fetal (FAS)
Uma a duas a cada 1000
Efeitos fetais do álcool (EFA) = algumas crianças não possuem dismorfismo externo, mas neural
Distúrbio do espectro do álcool fetal (DEAF): termo para toda a abrangência de eventos
•
Andrógenos e Progestágenos
Propriedades androgênicas no feto feminino: masculinização da genitália externa
Preparações a se evitar: Progestina, etisterona, noretisterona
Ass. a aumento dos casos de hipospadia em fetos masculinos
Uso de contraceptivo oral no início (desconhecido) da gravidez
VACTERL: anomalias Vertebrais, Anais, Cardíacas, Traqueais, Esofágicas, Renais e 
Membros (Limbs)
Dietilestilbestrol (DES)
Adenocarcinoma da vagina em 16 a 22 anos
Em homens, cistos do epidídimo e testículos hipoplásicos
Alteração na expressão do Homeobox hoxa10
•
Antibióticos
Tetraciclina: Deposita-senos ossos e dentes → dentes amarelados ao nascer e falha no des. dos 
ossos permanentes
Estreptomicina e di-hidroestreptom (antituberculose): Surdez e déficit de audição
Penicilina é amplamente usada, apesar de parecer se nociva
•
Anticoagulantes
Todos cruzam barreira placentária exceto heparina
Varfarina e derivados cumarínicos: antagonistas da vit. K → hipoplasia da cart. nasal; epífises 
pontilhadas e defeitos no SNC → Maior sens. da 6-12 semana
•
Antiepilépticos (uma a cada 200 gestantes é epiléptica)
Trimetadiona: Síndrome fetal pela trimetadiona (não recomendado o uso)
Fenitoína: Síndrome fetal da hidantoína (5-10% das crianças)
Ácido valproico: dfeitos do tubo neural 
Fenobarbital = mais seguro para se usar
Sulfato de Mg e diazepam também amplamente usados como profiláticos
•
Agentes antineoplásicos: Poucas info. então evitar até o segundo trimestre
Único bem documentado: aminopterina (antagonista do ácido fólico)
Inibidores de tumores são altamente teratogênicos
Geralmente morte uterina, 20-30% sobrevivem mas mal formados
bussulfan e 6-mercaptopurina alternados causam anomalias, isolados não parecem causar
Metotrexano (derivado da aminopterina): altamente terato
usado para tratar neoplasias e reumatismo grave (artrite reumatoide)
•
Corticosteroides
Baixas doses não produzem defeitos
Anti-inflamatórios não esteroidais devem ser evitados nas últimas semanas
•
Inibidores da enzima conversora de angiotensina
Anti-hipertensivos não recomendados na segunda metade da gravidez
Oligoidrâmnio, morte fetal, hipoplasia da calvária, RCIU
•
Insulina e Hipoglicemiantes
Evidências de teratogenicidade fracas
Mulheres com diabetes correm 2 a 3X mais risco de anomalias (40% das mortes)
•
Ácido Retinoico (Vit. A)
Isotretinoína (tratamento de acne cística grave)
Período crítico da 3-5 semana
Risco de aborto/anomalias alto (microtia/micrognatia, fenda palatina, aplasia tímica, cardio...)
Discussão da ingestão de suplementos vitamínicos na gravidez
•
Analgésicos
Aspirina (AAS) e acetaminofeno em altas doses são prejudiciais
Principalmente durante o primeiro trimestre
•
Fármacos tireoidianos
Iodeto de potássio e iodo radioativo podem causar bócio congênito e cretinismo
Deficiência materna também pode causar cretinismo congênito
•
 Página 3 de Medicina 
Deficiência materna também pode causar cretinismo congênito
Grávidas devem evitar duchas/cremes com iodo-povidona
Propiltiuracil pode causar bócio 
Principalmente em doses acima do necessário para controle de doença
Tranquilizantes
Talidomida é um teratogênico potente (usada em casos de hanseníase e autoimunes)
Meromelia, amelia, micromelia (membros curtos, ausentes ou de foca)
+ Ausência de orelhas, problemas cardíacos, urinário e digestório
•
Psicotrópicos
Lítio (p/ distúrbio bipolar): problemas cardio e vascular se ingerido no início
Benzodiazepínicos (diazepam e oxazepam): Associados a anomalias craniofaciais no início 
Inibidores da recaptura de serotonina (anti depressivos): aumento dos defeitos de septo atrial e 
ventricular + hipertensão pulmonar e problemas neurocomportamentais
•
Drogas ilícitas
Maconha: menor peso/comprimento
Cocaína: Aborto espontâneo, prematuridade, RCIU, microcefalia, infarto encefálico, anomalias 
urogenitais...
Metadona (trat. dependência de heroína): teratógeno comportamental + disfunções do SNC
Metanfetamina: Fetos pequenos e alterações neurocomportamentais
•
Agentes químicos como Teratógenos
Mercúrio orgânico
Principalmente de peixes contaminadas
doenças de Minamata fetal
~ paralisia encefálica
Metilmercúrio
Atrofia encefálica, esparticidade, crises epilépticas, deficiência mental
•
Chumbo
Abortos, anomalias, RCIU, déficits funcionais + neurocomportamentais e psicomotores
•
Bifenilas policloradas
Peixes de águas contaminadas
Óleo de cozinha no Japão e Taiwan
RCIU e descoloração da pele
•
Agentes infeccionsos como Teratogênicos 
Rubéola
Síndrome da rubéola congênita: catarata, defeitos cardio e surdez
da 4-5 semana principalmente
no segundo e terceiro trimestre ocorrência de 10%
•
Citomegalovírus
Infecção mais comum 1%
Aborto se no primeiro trimestre
Infecção tardia:
RCIU, microftalmia, coriorretinite, cegueira, microcefalia, calcificação encefálica, 
deficiência mental, surdez, paralisia encefálica e hepatoesplenomegalia
•
Vírus do Herpes Simples
Associada a taxa maior de prematuridade
+ Lesões cutâneas, microcefalia, microftalmia, espasticidade, displasia da retina e deficiência
•
Varicela (Catapora)
Durante dois primeiros trimestres: lesões da pele, atrofia muscular, hipoplasia dos membros, 
dedos rudiemntaries, dano aos olhos e encéfalo e defic. mental
Chance de 20% de presença desses defeitos
Após 20 semanas não há riscos comprovados
•
Vírus da Imunodef. Adquirida Humana
Controverso
Relatado: microcefalia e craniofaciais
Maior parte das transmissões = parto
Amamentação aumenta risco
O melhor é previnir o contato para evitar danos potenciais
•
Toxoplasmose
Infecção por carne crua ou malcozida, contato com animais domésticos ou solo infectado
No solo pode ser transmitido por Oocitos (verduras)
Causa calcificações intracranianas e coriorretinite 
Deficiência mental, microcefalia, microftalmia e hidrocefalia
Morte fetal após a infecção nos estágios iniciais (pode ocorrer)
•
Sífilis congênita
Treponema pallidum
Infecções maternas primárias
infecção fetal grave e defeitos congênitos
tratamento pode prevenir infecção do feto
Infecções maternas secundárias
Quando mãe se contamina antes da gravidez: raramente resulta em consequências
Se mãe não tratada = natimortos em 25% dos casos e somente 20% saem normal
Manifestações precoces: surfez congênita, dentes e ossos anormais, hidrocefalia e def. mental
Manif. tardias: lesões destrutivas do palato e septo nasal, anormalidades dentárias (dentes de 
Hutchinson) e defeitos faciais (bossa frontal, nariz em sela e maxilar reduzido)
•
Radiação
Gravidade relacionada a dose: morte celular ,lesão de cromossomos, deficiência mental, e 
crescimento físico deficiente...
Observação em japoneses após a bomba atômica: 8-16 semana período de maior sensibilidade
Raio-x não é teratogênico (apenas alguns milirads) 
Limite de 500mrads para todo o período gestacional
•
Ondas ultrassônicas
Revisões indicam que não há perigo/relação de feto prejudicado por exames de rotina de 
ultrassonografia
•
Fatores maternos como Teratógenos
Diabetes melito não tratado → Macrossomia (neonatos grandes com panículo adiposo elevado)
Fenilcetonúria → Maior risco de hidrocefalia, anomalias cardíacas e mentais
Baixo ácido fólico (B12) → Risco de defeitos do tubo neural
Fatores mecânicos como teratógenos
Oligoidrâmnio (pouco l. amniótico) → hiperextensão do joelho
Útero malformado → deslocamento congênito do quadril e pé torto
Faixas amnióticas → anéis pela ruptura do âmnio no início da gravidez = amputações intrauterinas e 
anomalias causadas pela constrição local
Anom. causadas por Herança Multifatorial
Riscos empíricos baseados na frequência dos defeitos na população em geral
Com freq. grandes anomalias únicas
Fenda labial; defeitos no tubo neural; estenose pilórica e deslocam. congênito dos quadris
Referência: Embriologia Clínica: Moore - C20: Anomalias 
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Referência: Embriologia Clínica: Moore - C20: Anomalias 
congênitas humanas
 Página 5 de Medicina 
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