câncer de pulmão SP 1.5

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Tutoria 1.5
1. Compreender a fisiopatologia do CA de pulmão.
2. Estudar a classificação do CA de pulmão associado a suas características clínicas.
3. Estudar epidemiologia e fatores de risco CA de pulmão
1) Compreender a fisiopatologia do CA de pulmão.
Etiologia e Patogenia. A maioria dos carcinomas de pulmão, de modo semelhante ao câncer em
outros locais, surge pelo acúmulo gradual de anormalidades genéticas que transformam o epitélio
brônquico benigno em um tecido neoplásico. Ao contrário de muitos outros cânceres, porém, a
principal agressão ambiental que causa a lesão genética é conhecida.
Os carcinomas relacionados com o tabagismo podem surgir pelo acúmulo de sucessivas alterações genéticas. Essas alterações resultam na transformação de células progenitoras pulmonares em células neoplásicas. No câncer de pulmão, alterações genéticas e hipergenéticas concorrem na sua patogênese, afetando a função de proto-oncogenes e de genes supressores tumorais.
· Proto-oncogenes são genes que normalmente ajudam às células a crescer.
· os oncogenes resultam da ativação de proto-oncogenes
· Genes supressores do tumor são genes normais que retardam a divisão celular, reparam erros do DNA ou indicam quando as células devem morrer (processo conhecido como apoptose ou morte celular programada). Quando os genes supressores do tumor não funcionam corretamente, as células podem se desenvolver fora de controle, o que pode levar ao câncer.
A sequência de alterações moleculares não é aleatória, mas segue uma sequência previsível que se assemelha à progressão histológica para o câncer. Assim, a inativação dos genes supressores de tumores localizados no braço curto do cromossomo 3 (3p) - Nesse local, existem numerosos genes supressores de tumor candidatos, como FHIT, RASSF1A- é um evento muito precoce, ao passo que mutações no TP53 ou a ativação do oncogene KRAS ocorre relativamente tarde.
Ao que parece, certas modificações genéticas, como a perda de material cromossômico em 3p, podem ser encontradas no epitélio brônquico de pessoas com câncer de pulmão, bem como no epitélio respiratório de tabagistas sem câncer de pulmão, o que sugere que grandes áreas de mucosa respiratória sofrem mutação após a exposição a agentes cancerígenos (“efeito de campo”).
PATOGENIA MOLECULAR:
O câncer é uma doença que envolve alterações dinâmicas no genoma. Praticamente todas as células cancerosas adquirem seis capacidades marcantes: a autossuficiência em sinais de crescimento, a insensibilidade para com sinais anticrescimento, a evasão de apoptose, o potencial replicativo ilimitado, a angiogênese sustentada e a invasão tecidual e metástase.
Eventos que levaram à aquisição dessas características podem variar amplamente; embora em geral os cânceres surjam como resultado de acúmulos de mutações de ganho de função em oncogenes e mutações de perda de função nos genes supressores de tumor.
Para complicar ainda mais o estudo do câncer de pulmão, a sequência de eventos que levam à doença é claramente diferente para as diversas entidades histopatológicas.
· A célula exata de origem dos cânceres de pulmão não é conhecida. Não se sabe se uma célula de origem leva a todas as formas histológicas de câncer de pulmão. 
· Entretanto, pelo menos para o adenocarcinoma de pulmão, as células epiteliais de tipo II (ou células epiteliais alveolares) têm a capacidade de produzir tumores. 
· Para CPPC, as células de origem neuroendócrina foram implicadas como precursoras. 
· Para cânceres em geral, uma teoria afirma que um subgrupo pequeno das células dentro do tumor (ou seja, "células-tronco") é responsável por todo o comportamento maligno do tumor. Como parte desse conceito, o grande volume de células em um câncer é a "prole" de tais células-tronco cancerosas. Embora tenha uma relação clonai com a subpopulação de células-tronco cancerosas, a maioria das células por si mesmas não pode regenerar todo o fenótipo maligno. O conceito de célula-tronco pode explicar a falha das terapias clínicas padrão em erradicar cânceres de pulmão, mesmo quando há uma resposta clínica completa. A doença recidiva porque as terapias não eliminam o componente da célula-tronco, que pode ser mais resistente à quimioterapia. Ainda há necessidade de se identificar as células-tronco do câncer de pulmão humano.
· As células de câncer de pulmão abrigam várias anormalidades cromossômicas, incluindo mutações, amplificações, inserções, deleções e translocações. 
· Um dos primeiros grupos de oncogenes verificados como aberrantes foi a família MYC de fatores de transcrição (MYC, MYCN e MYCL). MYC é mais frequentemente ativada através da amplificação do gene ou desregulação transcricional tanto em CPPC como CPNPC, enquanto que as anormalidades de MYCN e MYCL geralmente ocorrem em CPPC. Atualmente, não existem fármacos MYC-específicos
· O gene C-MYC está localizado na região cromossômica 8q24.1, compreendendo três exons, cujos produtos (p64/MYC-2 e p67/MYC-1; de protein, seguidos do peso em kDa) consistem em fosfoproteínas nucleares altamente conservadas. A proteína C-MYC atua inativando os supressores tumorais.
· Entre histologias de câncer de pulmão, os adenocarcinomas têm sido os mais extensivamente catalogados para ganhos e perdas genômicos recorrentes, bem como para mutações somáticas. uma classe importante envolve as "mutações condutoras" - mutações que ocorrem em genes que codificam proteínas de sinalização que, quando aberrantes, conduzem a iniciação e manutenção de células tumorais (Quadro 35.2). É importante ressaltar que mutações condutoras podem servir como calcanhares de Aquiles para os tumores se seus produtos gênicos puderem ser almejados apropriadamente. Por exemplo, um conjunto de mutações envolve o receptor do fator de crescimento epidérmico (RFCE), que pertence à família ERBB (HER) de protooncogenes, incluindo o RFCE (ERBBl), Her2/neu (ERB2), HER3 (ERBB3) e HER4 (ERBB4). Estes genes codificam receptores de superfície celular que consistem em um domínio extracelular de ligação ao ligando, uma estrutura transmembrana e um domínio intracelular da tirosinoquinase (TK). A ligação do ligando ao receptor ativa a dimerização do receptor e autofosforilação de TK, iniciando uma cascata de eventos intracelulares, levando a aumento da proliferação celular, angiogênese, metástase e uma redução da apoptose. Adenocarcinomas pulmonares podem surgir quando os tumores expressam RFCE mutante. Esses mesmos tumores apresentam alta sensibilidade aos inibidores de tirosinoquinase do RFCE de pequenas moléculas. Exemplos adicionais de mutações condutoras em adenocarcinoma de pulmão incluem aqueles que envolvem as moléculas de sinalização a jusante do RFCE, por exemplo, a tirosinoquinase HER2; a GTPase, KRAS; a serina-treonina quinase, BRAF e a quinase lipídica, PIK3CA. Em 2007, outros subgrupos de adenocarcinoma de pulmão foram encontrados sendo defmidos pela presença de translocações específicas que fazem a fusão de tirosinoquinases, como ALK e ROS a parceiros aberrantes a montante. Notavelmente, pelo menos mutações de RFCE, KRAS e EML4-ALK são mutuamente exclusivas, sugerindo que a aquisição de uma dessas mutações condutoras seja suficiente para promover a tumorigênese. Até agora, mutações condutoras potencialmente almejáveis foram na sua maioria identificadas em adenocarcinomas de pulmão em oposição a cânceres de pulmão que apresentam outros tipos de histologias.
Identificou-se também um grande número de genes supressores tumorais (oncogenes recessivos) que são inativados durante a patogenia do câncer de pulmão (Quadro 35.2). Esses genes incluem TP53, RBl, RASSFIA, CDKN2A/B, LKBl (STKl 1) e FHIT. Quase 90% dos CPPC abrigam mutações em TP53 e RBl. Vários genes supressores tumorais codificados no cromossomo 3p parecem estar envolvidos em quase todos os cânceres de pulmão. A perda de alelos nessa região ocorre muito cedo na patogenia do câncer de pulmão, inclusive no epitélio pulmonar histologicamente normal não lesionado pela fumaça.
· . Foi estimado que tenham ocorrido 10 a 20 mutações genéticasno momento em que o tumor é clinicamente aparente.
· Os cânceres de pulmão podem ser divididos em dois subgrupos clínicos: carcinoma de células pequenas e carcinoma de células não pequenas. Algumas lesões moleculares são comuns nos dois tipos, enquanto outras são relativamente específicas.
· Os oncogenes dominantes, que frequentemente estão envolvidos no câncer de pulmão, incluem c-MYC, KRAS, EGFR, c-MET e c-KIT. Os genes supressores de tumor comumente deletados ou inativados incluem p53, RB1, p16(INK4a) e múltiplos lócus no cromossomo 3p- Nesse local, existem numerosos genes supressores de tumor candidatos, como FHIT, RASSF1A-.
· Dos vários genes associados a câncer, C-KIT (40-70%), MYCN e MYCL (20-30%), p53 (90%), 3p (100%), RB (90%) e BCL2 (75-90%) são os mais comumente envolvidos no carcinoma de pulmão de células pequenas. 
· Em comparação, EGFR (25%), KRAS (10-15%), p53 (50%), p16INK4a (70%) são os mais comumente afetados no carcinoma de pulmão de células não pequenas
Obs: Deve ser destacado também que 25% dos cânceres de pulmão no mundo todo surgem em não fumantes, e estes são patogeneticamente distintos. Ocorrem mais comumente em mulheres, e na maioria constituem adenocarcinomas. Tendem a apresentar mutações EGFR, quase nunca apresentam mutações KRAS e as mutações p53, embora comuns, ocorrem com menor frequência. A natureza das mutações p53 também é diferente.
MANIFESTAÇÕES CLINICAS Mais da metade de todos os pacientes diagnosticados com câncer de pulmão apresenta doença avançada no momento do diagnóstico==-ou seja o diagnóstico não se dá de forma precoce-. A maioria dos pacientes apresenta sinais, sintomas, ou anormalidades laboratoriais que podem ser atribuídas à lesão primária, crescimento local do tumor, invasão ou obstrução de estruturas adjacentes, crescimento em locais metastáticos distantes ou uma síndrome paraneoplásica (Quadros 35.3 e 35.4). 
O perfil padrão/prototípico de um paciente com câncer de pulmão: fumante atual ou ex- fumante, ambos os sexos, geralmente na sétima década de vida=70 anos.
Queixa principal: tem história de tosse crônica/persistente com ou sem hemoptise, relatos de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com idade entre 40 anos ou mais. Histórico de Pneumonia persistente sem sintomas constitucionais/inespecíficos e refratária/resistente a cursos repetidos de antibióticos também deve sugerir investigação completa para câncer de pulmão, mesmo em face de radiografia de tórax normal.
Importante: O câncer de pulmão que surge em alguém que nunca fumou na vida é mais comum em mulheres e sul-asiáticos. Esses pacientes também tendem a ser mais jovens do que suas contrapartes fumantes no momento do diagnóstico. A apresentação clínica do câncer de pulmão em não fumantes tende a espelhar o de fumantes atuais e ex-fumantes.
· Pacientes com crescimento central ou endobrônquico do tumor primário podem apresentar tosse, hemoptise, sibilos e estridor, dispneia e pneumonite pós-obstrutiva. 
(Sibilos: são sons altos, semelhantes a um assobio que ocorrem durante a respiração quando há bloqueio parcial das vias aéreas.)
· O crescimento periférico do tumor primário pode causar dor pelo comprometimento pleural ou da parede torácica, dispneia restritiva e sintomas de abscesso pulmonar resultante da cavitação tumoral. 
· A disseminação regional do tumor no tórax (por crescimento contíguo ou metástases para linfonodos regionais) pode causar obstrução traqueal, compressão esofágica com disfagia/dificuldade de deglutição, paralisia laríngea recorrente com rouquidão, paralisia do nervo frênico com elevação do hemidiafragma e dispneia, bem como paralisia de nervo simpático com síndrome de Horner ( enoftalmia, ptose, miose e anidrose). Derrames pleurais malignos podem causar dor ou dispneia.
Observação: O nervo frênico controla o diafragma que se move com a respiração. O diafragma paralisado causa dificuldade respiratória, movimentos assimétricos do tórax durante a respiração, além de frequentes infecções pulmonares.
A síndrome de Horner, também conhecida por paralisia óculo-simpática, é uma doença rara causada por uma interrupção da transmissão nervosa do cérebro para o rosto e olho em um lado do corpo, resultando numa diminuição do tamanho da pupila, pálpebra descaída e diminuição do suor do lado do rosto afetado.
· Ptose parcial: queda parcial da pálpebra superior por desnervação do músculo tarsal superior (músculo de Müller). Miose: constrição da pupila. Enoftalmia: afundamento do olho. Anidrose: transpiração diminuída em um dos lados da face.
· As síndromes de Pancoast (ou tumor do sulco superior) resultam da extensão local de um tumor em crescimento no ápice do pulmão, com acometimento do oitavo nervo cervical e dos primeiro e segundo torácicos, com dor no ombro que tipicamente se irradia na distribuição ulnar do braço, em geral com destruição radiológica das primeira e segunda costelas. As síndromes de Horner e de Pancoast costumam coexistir. 
· Outros problemas da disseminação regional incluem a síndrome da veia cava superior decorrente de obstrução vascular, extensões pericárdica e cardíaca com tamponamento resultante, arritmia ou insuficiência cardíaca, obstrução linfática com resultante derrame pleural e linfangite disseminada por todos os pulmões com hipoxemia e dispneia. Além disso, o câncer de pulmão pode disseminar-se em direção transbrônquica, induzindo o crescimento tumoral ao longo de múltiplas superfícies alveolares com comprometimento da troca gasosa, insuficiência respiratória, dispneia, hipoxemia e produção de escarro. 
· Os sintomas constitucionais/inespecíficos podem incluir anorexia, perda de peso, fraqueza, febre e sudorese noturna. Além da brevidade da duração do sintoma, esses parâmetros falham em distinguir claramente o CPPC do CPNPC ou mesmo de neoplasias metastáticas para os pulmões.
Observa-se doença metastática extratorácica à necropsia em mais de 50% dos pacientes com carcinoma epidermoide, 80% daqueles com adenocarcinoma e carcinoma de células grandes, e mais de 95% dos portadores de CPPC. 
Aproximadamente 33% dos pacientes apresentam sintomas como resultado de metástases distantes. Podem ocorrer metástases de câncer de pulmão em praticamente qualquer sistema orgânico e o local de envolvimento metastático determina amplamente outros sintomas. 
· Os pacientes com metástases cerebrais podem apresentar cefaleia, náuseas e vômitos ou déficits neurológicos. 
· Pacientes com metástases ósseas podem apresentar dor, fraturas patológicas ou compressão da medula. Essa última também pode ocorrer com metástase epidural. 
· Indivíduos com invasão/mestastase da medula óssea podem apresentar citopenias (níveis das células sanguíneas no corpo estão baixos) ou leucoeritroblastose. 
· Aqueles com metástases hepáticas podem apresentar hepatomegalia, dor no quadrante superior direito, anorexia e perda de peso.
Leucoeritroblastose: Qualquer tipo de anemia secundária a lesões que ocupem espaço na medula óssea. O sangue circulante destas situações contém células imaturas da série granulocítica, da série mieloide e formas jovens e nucleadas de eritrócitos.
2) Estudar a classificação do CA de pulmão associado a suas características clínicas.
O termo câncer de pulmão refere-se a tumores que surgem do epitélio respiratório (brônquios, bronquíolos e alvéolos). De acordo com a classificação da Organização Mundial de Saúde, os cânceres de pulmão epiteliais originam-se em quatro tipos principais de células: câncer de pulmão de pequenas células ( CPPC) e as chamadas histologias de câncer de pulmão não pequenas células ( CPNPC), como o adenocarcinoma, carcinoma espinocelular e carcinoma de células grandes (Fig. 35.1).
A classificação do tumor é importante para consistência no tratamento do paciente e porque fornece uma base para estudos epidemiológicos e biológicos
Tumores centrais: 
· Carcinoma de pequenas células e carcinoma epidermoide.
· Nesse caso realiza biopsia endoscópica,
· Próximos a região do hilo
Tumores periféricos:
· Adenocaecinoma e carcinoma de grandes células.· Lesões que se localizam longe dos brônquios principais, se localizam mais próximos a pleura.
· Nestes casos realiza-se biopsia transtorácica por agulha.
Classificação histológica: 
1) O carcinoma de pequenas células: é um tumor neuroendócrino pouco diferenciado que tende a ocorrer como uma massa central com o crescimento endobrônquico e está fortemente associado ao tabagismo. 
· Este tumor altamente maligno possui um tipo celular distinto. Não existe uma fase pré-invasiva conhecida ou carcinoma in situ. Estes são os tumores pulmonares mais agressivos, apresentam metástases amplas, e são virtualmente incuráveis por meio cirúrgico.
· As células epiteliais são relativamente pequenas, com citoplasma escasso, bordas celulares pouco definidas, cromatina nuclear finamente granular (padrão de sal e pimenta) e nucléolos ausentes ou pouco evidentes (Fig. 15-43C). 
· As células são redondas, ovais ou fusiformes, e a modelagem nuclear é proeminente. 
· Necrose é comum e frequentemente extensa. A coloração basofílica das paredes vasculares, em virtude da incrustação de DNA das células tumorais necróticas (efeito de Azzopardi), frequentemente está presente. 
· A ocorrência de grânulos neurossecretores, a capacidade de alguns desses tumores secretarem hormônios polipeptídios e a presença de marcadores neuroendócrinos, como cromogranina, sinaptofisina e CD57 (em 75% dos casos) e hormônio semelhante ao paratormônio e outros produtos hormonalmente ativos, sugerem a derivação deste tumor de células progenitoras neuroendócrinas do epitélio brônquico de revestimento. Este tipo de câncer de pulmão está associado, mais comumente, a uma produção ectópica de hormônios (discutida adiante). 
· Os carcinomas de células pequenas apresentam uma forte relação com o tabagismo; apenas cerca de 1% ocorre em não fumantes. 
· Podem surgir nos brônquios principais ou na periferia do pulmão. Os genes supressores de tumor p53 e RB1 frequentemente apresentam mutações (50% a 80% e 80% a 100% dos carcinomas de células pequenas, respectivamente). 
· A imuno-histoquímica demonstra altos níveis da proteína antiapoptótica BCL2 em 90% dos tumores, em contraste com uma baixa frequência de expressão da proteína pró-apoptótica BAX.
 imuno-histoquímica é um exame que permite detecção de antígenos específicos e imunofenotipagem de tecidos ou agentes infecciosos
· Carcinomas de pequenas células, com mais frequência do que os carcinomas de não pequenas células, podem produzir hormônios peptidicos específicos, tais como o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), arginina-vasopressina (AVP), fator natriurético atrial (FNA) e peptídio liberador de gastrina (PLG). Esses hormônios podem ser associados a síndromes paraneoplásicas distintas que sugerem exame e subsequente diagnóstico
2) Os carcinomas espinocelulares ou epidermoide ou escamoso: do pulmão são morfologicamente idênticos aos carcinomas espinocelulares extrapulmonares (ou seja, de cabeça e pescoço) e requerem correlação clínica para diferenciação. 
· Estes tumores tendem a ocorrer centralmente e são classicamente associados a uma história de tabagismo. 
· Histologicamente, o padrão mais comum é o de um ninho infiltrante de células tumorais que não possuem pontes intercelulares. A ceratina geralmente pode ser observada quando presente.
Carcinoma de células escamosas. O carcinoma de células escamosas é encontrado mais comumente em homens e está intimamente correlacionado a uma história de tabagismo. 
· Histologicamente, este tumor é caracterizado pela presença de queratinização e/ou pontes intercelulares. A queratinização pode assumir a forma de pérolas escamosas ou células individuais com citoplasma denso e acentuadamente eosinofílico (eosina= que significa: corante ácido, vermelho rosado que evidencia estruturas )(Fig. 15-43B). 
· No passado, era observa que a maioria dos carcinomas de células escamosas se originava centralmente a partir dos brônquios segmentares ou subsegmentares. Contudo, a incidência de carcinoma de células escamosas na periferia do pulmão está aumentando. 
· Metaplasia escamosa, displasia epitelial e focos de carcinoma franco in situ podem ser vistos no epitélio brônquico adjacente à massa tumoral (Fig. 15-40). 
· Os carcinomas de células escamosas exibem maior frequência de mutações p53 entre todos os tipos histológicos de carcinoma de pulmão. A superexpressão de proteína p53 e, menos frequentemente, mutações podem preceder a invasão. Um acúmulo anormal de p53 é relatado em 10% a 50% das displasias. Existe um aumento da frequência e intensidade da imunocoloração para p53 na displasia de maior grau, e a positividade pode ser observada em 60% a 90% dos carcinomas de células escamosas in situ. 
· A perda de expressão proteica do gene supressor de tumor RB1 é detectada por imuno-histoquímica em 15% dos carcinomas de células escamosas. 
· O inibidor de quinase dependente de ciclina p16(INK4a) Múltiplas perdas de alelos são observadas nos carcinomas de células escamosas em localizações portadoras de genes supressores de tumor. Essas perdas, especialmente aquelas envolvendo 3p, 9p e 17p, podem preceder a invasão e ser detectadas em células histologicamente normais de fumantes. 
· A superexpressão de EGFR foi detectada em 80% dos carcinomas de células escamosas, porém raramente ocorre mutação. HER-2/ NEU é altamente expresso em 30% desses cânceres, mas, ao contrário do câncer de mama, a amplificação do gene não constitui um mecanismo subjacente
3) Adenocarcinomas: frequentemente ocorrem em locais pulmonares mais periféricos e podem ser associados a uma história de tabagismo. No entanto, os adenocarcinomas são o tipo mais comum de câncer de pulmão que ocorre em não fumantes. 
· Histologicamente, o tecido pode conter a presença de glândulas, estrutura papilar, padrão bronquioalveolar, mucina celular ou padrão sólido se mal diferenciadas. Variantes de adenocarcinomas incluem anel de sinete, células claras e adenocarcinomas mucinosos e fetais. 
· O carcinoma bronquioloalveolar (CBA) é um subtipo de adenocarcinoma que cresce ao longo dos alvéolos, sem invasão e pode mostrar-se nas radiografias como uma massa única, uma lesão multinodular difusa, uma infiltração difusa e, à TC, como uma opacidade em "vidro fosco" (OVF). O CBA puro é relativamente raro. O adenocarcinoma com aspectos de CBA é mais comum. O CBA pode apresentar-se em uma forma mucinosa, que tende a ser multicêntrica, e uma forma não mucinosa, que tende a ser solitária.
Adenocarcinoma. Este é um tumor epitelial maligno com diferenciação glandular ou produção de mucina pelas células tumorais. Os adenocarcinomas crescem em vários padrões, incluindo acinar, papilar, bronquioloalveolar e sólido com formação de mucina. Destes, apenas carcinoma bronquioloalveolar puro apresenta aspectos macroscópicos, microscópicos e clínicos distintos e será discutido separadamente.
O adenocarcinoma é o tipo mais comum de câncer de pulmão em mulheres e em não fumantes. Em comparação com os cânceres de células escamosas, as lesões em geral estão localizadas mais perifericamente e tendem a ser menores. 
· Variam histologicamente de tumores bem diferenciados com elementos glandulares óbvios (Fig. 15-43A) a lesões papilares que lembram outros carcinomas papilares e até massas sólidas com glândulas e células produtoras de mucina apenas ocasionais.
· A maioria é positiva para o fator de transcrição de tireoide-1 (TTF-1) e aproximadamente 80% contêm mucina. Na periferia do tumor, frequentemente existe um padrão de disseminação broncoalveolar (ver adiante). Os adenocarcinomas crescem mais lentamente que os carcinomas de células escamosas, porém tendem a apresentar metástases amplas e mais precoces. 
· Adenocarcinomas periféricos com um pequeno componente invasivo central associados à cicatrização e a um padrão de crescimento broncoalveolar predominantemente periférico podem apresentar melhor evolução que os carcinomas invasivos do mesmo tamanho. Os adenocarcinomas, incluindo os carcinomas bronquioloalveolares, menos frequentemente estãoassociados a uma história de tabagismo (ainda assim, mais de 75% são encontrados em fumantes) que os carcinomas de células escamosas ou pequenas (> 98% em fumantes). 
· Mutações KRAS ocorrem primariamente em adenocarcinomas e são observadas com frequência muito menor em não fumantes (5%) que em fumantes (30%). 
· Mutações e inativação de p53, RB1 e p16 apresentam a mesma frequência no adenocarcinoma que no carcinoma de células escamosas. Mutações e amplificações do gene do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ocorrem em pacientes com adenocarcinoma (principalmente mulheres, não fumantes e indivíduos de origem asiática).154 Um estudo prospectivo demonstrou que pacientes com mutações EGFR apresentavam melhor sobrevida com tratamento direto com inibidor de EGFR. Mutações KRAS estão altamente correlacionadas a pior evolução e resistência a inibidores de EGFR.154 Além disso, c-MET pode ser amplificado ou sofrer mutação no câncer de pulmão, para o qual terapias direcionadas estão sendo desenvolvidas.
O carcinoma bronquioloalveolar ocorre no parênquima pulmonar nas regiões bronquioloalveolares terminais. Representa, em várias séries, 1% a 9% de todos os cânceres de pulmão. 
Macroscopicamente, o tumor quase sempre ocorre nas porções periféricas do pulmão, seja como nódulo único ou, mais frequentemente, como múltiplos nódulos difusos, que, algumas vezes, coalescem para produzir uma consolidação semelhante a pneumonia. Os nódulos parenquimatosos apresentam transluscência mucinosa cinza, quando secreção está presente, mas em outras circunstâncias aparecem como áreas sólidas, cinza-esbranquiçadas, que podem ser confundidas com pneumonia à inspeção macroscópica. 
Histologicamente, o tumor é caracterizado por um padrão de crescimento bronquioloalveolar puro sem evidência de invasão estromal, vascular ou pleural. A principal característica dos carcinomas bronquioloalveolares é seu crescimento ao longo de estruturas preexistentes, sem destruição da arquitetura alveolar. Esse padrão de crescimento é chamado lepídico, uma alusão às células neoplásicas que lembram borboletas sentadas em uma cerca. Ele apresenta dois subtipos: não mucinoso e mucinoso. O primeiro apresenta células colunares, em forma de cavilhas ou cuboides, enquanto o último apresenta células altas, colunares distintas, com mucina citoplásmica e intra-alveolar, crescendo ao longo dos septos alveolares (Fig. 15-44). Ultraestruturalmente, os carcinomas bronquioloalveolares constituem um grupo heterogêneo, consistindo em células bronquiolares secretoras de muco, células Clara ou, raramente, pneumócitos de tipo II.155 Os carcinomas bronquioloalveolares não mucinosos frequentemente consistem em um nódulo pulmonar periférico com apenas rara disseminação aerógena, e, portanto, são passíveis de ressecção cirúrgica com excelente sobrevida em 5 anos. Os carcinomas bronquioloalveolares mucinosos, por outro lado, tendem a se espalhar aerogenamente, formando tumores satélites. Estes podem apresentar-se como nódulos solitários ou nódulos múltiplos, ou um lobo inteiro pode ser consolidado pelo tumor, lembrando uma pneumonia lobar, e, consequentemente, têm menor probabilidade de serem curados por cirurgia. De modo análogo à sequência adenoma-carcinoma no cólon, foi proposto que o adenocarcinoma do pulmão surja a partir de hiperplasia adenomatosa atípica, que progride para um carcinoma bronquioloalveolar, que então se transforma em um adenocarcinoma invasivo. Isso é sustentado pela observação de que lesões de hiperplasia adenomatosa atípica são monoclonais e compartilham muitas aberrações moleculares, como mutações EGFR, com os carcinomas bronquioloalveolares não mucinosos e com adenocarcinomas invasivos.156 Microscopicamente, a hiperplasia adenomatosa atípica é reconhecida como um foco bem demarcado de proliferação epitelial composta por epitélio cuboide a colunar baixo (Fig. 15-45). Essas células demonstram alguma atipia citológica, mas não na extensão observada no adenocarcinoma franco. Deve ser indicado, porém, que nem todos os adenocarcinomas surgem dessa maneira e nem todos os carcinomas bronquioloalveolares tornam-se invasivos se permanecerem sem tratamento
4) Carcinomas de grandes células tendem a ocorrer perifericamente e são definidos como carcinomas precariamente diferenciados do pulmão compostos de células malignas maiores sem evidência de diferenciação escamosa, glandular, ou características de carcinoma de pequenas células por microscopia de luz. Estes tumores geralmente consistem em lâminas de grandes células malignas, muitas vezes com necrose associada. 
· Citologicamente, o tumor é também disposto em grupos sinciciais e células únicas. 
· Variantes de carcinoma de grandes células incluem carcinoma basaloide, que pode se apresentar como uma lesão endobrônquica e pode assemelhar-se a um tumor neuroendócrino de alto grau, e carcinoma semelhante a linfoepitelioma, o qual é semelhante ao tumor de mesmo nome de outros locais e está relacionado com o vírus Epstein-Barr.
Carcinoma de Células Grandes. Este é um tumor epitelial maligno não diferenciado que não possui as características citológicas do carcinoma de pequenas células e diferenciação glandular ou escamosa. As células tipicamente apresentam núcleos grandes, nucléolos proeminentes e quantidade moderada de citoplasma (Fig. 15-43D). Os carcinomas de células grandes provavelmente representam carcinomas de células escamosas e adenocarcinomas tão indiferenciados que já não podem ser reconhecidos por microscopia óptica. Contudo, ultraestruturalmente, uma diferenciação glandular ou escamosa mínima é comum. Uma variante histológica é o carcinoma neuroendócrino de células grandes. Este é reconhecido por características como padrões de formação de ninhos organoides, trabeculares, de roseta e paliçadas. Essas características sugerem diferenciação neuroendócrina, que pode ser confirmada por imuno-histoquímica ou microscopia eletrônica. Esse tumor apresenta as mesmas alterações moleculares que o carcinoma de células pequenas. 
4- Estudar epidemiologia e fatores de risco CA de pulmão.
FATORES DE RISCO: 
Fatores de risco que podem ser alterados
· Tabagismo. Fumar é o principal fator de risco para câncer de pulmão. Cerca de 80% das mortes por cânceres de pulmão são consequência do tabagismo e esse número é provavelmente maior para o câncer de pulmão de pequenas células. O risco de câncer de pulmão entre fumantes é muitas vezes maior do que entre os não fumantes. Os cigarros com baixos teores de alcatrão ou light aumentam o risco de câncer de pulmão tanto quanto os cigarros regulares. Existe, também, uma preocupação de que os cigarros mentolados possam aumentar o risco, uma vez que o mentol faz com que os fumantes inalem mais profundamente.
 
· Fumante passivo. O fumante passivo tem um risco aumentado de desenvolver câncer de pulmão. O fumo passivo pode provocar mais de 7.000 mortes por câncer de pulmão por ano. Recentemente, tem-se dado atenção a uma “nova” forma de exposição passiva ao cigarro, chamada de Thirdhand smoke (THS). Na THS a nicotina residual e outros produtos químicos são deixados nas superfícies internas das casas, apartamentos ou outros locais fechados, pela fumaça do tabaco. As pessoas são expostas a esses produtos químicos quando tocam em superfícies contaminadas ou respiram os gases provenientes dessas superfícies. Acredita-se que este resíduo reaja com poluentes comuns em ambientes fechados para criar uma mistura tóxica, incluindo compostos causadores de câncer, apresentando um risco potencial à saúde de não fumantes. THS afeta principalmente crianças.
 
· Exposição ao radônio. Radônio é um gás radioativo resultante da decomposição do urânio no solo e rochas. Quando respirado, ele entra nos pulmões, expondo-os a pequenas quantidades de radiação, o que pode aumentar o risco de uma pessoa ter câncer de pulmão.
 
· Exposição ao asbesto. Exposição às fibras de amianto no local de trabalho é um importante fator de risco para câncer de pulmão. Trabalhadores fumantes expostosao amianto tem um risco maior de desenvolver câncer de pulmão.
 
· Exposição a agentes ocupacionais. Alguns agentes cancerígenos encontrados em locais de trabalho podem aumentar o risco de câncer de pulmão, como: urânio, berílio, cádmio, sílica, cloreto de vinil, níquel, cromo, produtos de carvão, gás mostarda, éteres clorometilados e escapamento de diesel.
 
· Suplementos dietéticos. Fumantes que fazem uso de suplementos de betacaroteno podem ter um risco aumentado de desenvolver câncer de pulmão.
 
· Arsênico. Altos níveis de arsênico na água potável podem aumentar o risco de câncer de pulmão.
Fatores de risco que não podem ser alterados
· Radioterapia dos pulmões. Pacientes que fizeram tratamento radioterápico na região torácica para outros tipos de câncer têm um risco maior para câncer de pulmão, particularmente se forem fumantes.
 
· Poluição atmosférica. A poluição do ar, especialmente nas ruas e estradas com tráfego intenso, pode aumentar o risco de desenvolver câncer de pulmão. Estima-se que cerca de 5% das mortes causadas pelo câncer de pulmão podem ser devidos à poluição do ar.
 
· Histórico pessoal ou familiar. Pessoas que já tiveram diagnóstico de câncer de pulmão têm um maior risco de desenvolver outro câncer de pulmão. Parentes de primeiro grau de um paciente diagnosticado com câncer de pulmão podem ter um risco ligeiramente maior de câncer de pulmão. Não está claro se esse risco pode ser devido à genética ou se está relacionado a exposições domésticas compartilhadas, como fumo ou radônio.
Fatores de risco incertos ou não comprovados
· Maconha. O fumo de maconha contém alcatrão e muitas das mesmas substâncias cancerígenas que estão no fumo do tabaco. Os cigarros de maconha são normalmente fumados até o final, onde o teor de alcatrão é mais alto. A maconha também é inalada mais profundamente e a fumaça é mantida nos pulmões por um tempo maior, o que proporciona um maior tempo de exposição e para o depósito das substâncias nos pulmões. Além disso, a maioria dos fumantes de maconha também fuma cigarros, o que torna difícil saber o quanto o risco aumenta devido ao tabaco ou a maconha. Mais pesquisas são necessárias para saber os riscos de câncer de pulmão e fumar maconha.
 
· Cigarros eletrônicos. Como os cigarros eletrônicos são relativamente novos, são necessárias mais pesquisas para conhecer seus efeitos a longo prazo. No entanto, fumar cigarros eletrônicos provoca doenças graves como a doença respiratória associada ao seu uso e potencialmente câncer de pulmão devido principalmente à inalação de formaldeído em concentrações até 15 vezes maiores do que um cigarro normal.
· Talco. É um mineral que em sua forma natural pode conter amianto. Entretanto, o uso do talco cosmético parece não aumentar o risco de câncer de pulmão.
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/fatores-de-risco-do-cancer-de-pulmao/10177/1070/ 
observação: O risco de câncer de pulmão parece maior entre os indivíduos com baixa ingestão de frutas e vegetais durante a vida adulta. Esta observação levou à hipótese de que nutrientes específicos, em especial os retinoides/vitamina A e carotenoides, podem ter efeitos quimiopreventivos para câncer de pulmão. No entanto, ensaios clínicos randomizados não validam essa hipótese. Na verdade, os estudos descobriram que a incidência de câncer de pulmão era aumentada entre os fumantes com suplementação.
Observação: Doenças pulmonares anteriores como bronquite crônica, enfisema e tuberculose também foram associados a aumento do risco de câncer de pulmão.
A evidência estatística é mais convincente: 87% dos carcinomas de pulmão ocorrem em fumantes ativos ou naqueles que pararam recentemente. 
Em numerosos estudos retrospectivos, houve uma associação estatística invariável entre a frequência de câncer de pulmão e (1) a quantidade de fumo diário, (2) a tendência a inalar e (3) a duração do hábito de fumar. 
· Em comparação com não fumantes, os fumantes médios de cigarros apresentam um risco dez vezes maior de desenvolver câncer de pulmão e fumantes intensos (mais de 40 cigarros por dia por vários anos) apresentam um risco 60 vezes maior.
· As mulheres apresentam maior suscetibilidade aos carcinógenos do tabaco que os homens. 
· A interrupção do tabagismo por 10 anos reduz os riscos, mas nunca até os níveis de controle. Deve-se observar, porém, que, apesar das evidências convincentes que suportam o papel do tabagismo, apenas 11% dos fumantes intensos desenvolvem câncer de pulmão durante sua vida. Claramente, existem outros fatores (genéticos) envolvidos. 
· Os estudos epidemiológicos também mostram uma associação entre o tabagismo e o carcinoma de boca, faringe, laringe, esôfago, pâncreas, colo uterino, rim e bexiga urinária. 
O fumo passivo ou a fumaça de tabaco ambiental contém numerosos carcinógenos humanos para os quais não existe um nível de exposição seguro. Estima-se que, a cada ano, aproximadamente 3.000 adultos não fumantes morram de câncer de pulmão como resultado da inalação passiva de fumaça.
O fumo de charutos e cachimbos também aumenta o risco, embora de modo muito mais modesto que o fumo de cigarros. O uso de tabaco sem fumaça não é um substituto seguro para o fumo de cigarros ou charutos, uma vez que esses produtos causam câncer oral e podem levar à dependência de nicotina.
Epidemiologia: O câncer de pulmão é o segundo mais comum em homens e mulheres no Brasil (sem contar o câncer de pele não melanoma). É o primeiro em todo o mundo desde 1985, tanto em incidência quanto em mortalidade. Cerca de 13% de todos os casos novos de câncer são de pulmão.
A última estimativa mundial (2012) apontou incidência de 1,8 milhão de casos novos, sendo 1,24 milhão em homens e 583 mil em mulheres.
A taxa de incidência vem diminuindo desde meados da década de 1980 entre homens e desde meados dos anos 2000 entre as mulheres. Essa diferença deve-se aos padrões de adesão e cessação do tabagismo constatados nos diferentes sexos.
No Brasil, a doença foi responsável por 26.498 mortes em 2015. No fim do século XX, o câncer de pulmão se tornou uma das principais causas de morte evitáveis.
O tabagismo e a exposição passiva ao tabaco são importantes fatores de risco para o desenvolvimento de câncer de pulmão.
Em cerca de 85% dos casos diagnosticados, o câncer de pulmão está associado ao consumo de derivados de tabaco.
O cigarro é, de longe, o mais importante fator de risco para o desenvolvimento do câncer de pulmão. A taxa de mortalidade de 2011 para 2015 diminuiu 3,8% ao ano em homens e, 2,3% ao ano em mulheres, devido à redução na prevalência do tabagismo.
A taxa de sobrevida relativa em cinco anos para câncer de pulmão é de 18% (15% para homens e 21% para mulheres). Apenas 16% dos cânceres são diagnosticados em estágio inicial (câncer localizado), para o qual a taxa de sobrevida de cinco anos é de 56%.
https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-pulmao 
A maioria das estatísticas sobre câncer de pulmão inclui dois tipos o câncer de pulmão de pequenas células e o câncer de Pulmão de não pequenas células. Em geral, cerca de 15% de todos os cânceres de pulmão são de pequenas células e 85% são de não pequenas células.
O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima que para cada ano do triênio 2020/2022, sejam diagnosticados no Brasil 30.200 novos casos de câncer de pulmão, traqueia e brônquio (17.760 em homens e 12.440 em mulheres). Esses valores correspondem a um risco estimado de 16,99 casos novos a cada 100 mil homens e 11,56 para cada 100 mil mulheres (Instituto Nacional de Câncer, 10/05/2020).
O câncer de pulmão ocorre principalmente em pessoas mais velhas. A maioria dos pacientes diagnosticados com câncer de pulmão tem 65 anos ou mais, enquanto um pequeno percentual de casos é diagnosticado em pessoas com menos de 45 anos. A idade média no momento do diagnóstico é de 70 anos.
O câncer de pulmão é a principal causa de morte por câncer entre homens e mulheres, representando aproximadamente 25% de todas as mortes por câncer. Anualmente, morrem mais pessoas de câncer de pulmão do que de câncer colorretal,câncer de mama e câncer de próstata combinados.
O número de novos casos de câncer de pulmão continua diminuindo, em parte porque as pessoas estão parando de fumar. Além disso, o número de mortes por câncer de pulmão também continua caindo porque as pessoas, como mencionado, estão parando de fumar e também devido aos avanços no diagnóstico precoce da doença e das opções terapêuticas atualmente disponíveis.
Em geral, a chance de um homem desenvolver câncer de pulmão em sua vida é de cerca de 1 em 15, enquanto para uma mulher, esse risco é de 1 em 17. Esses números incluem tanto os fumantes, como os não fumantes. Para os fumantes, o risco é muito maior, enquanto que para os não fumantes, esse risco é obviamente menor.
Os homens da raça negra têm 15% mais chances de desenvolver câncer de pulmão do que os brancos. A incidência do câncer de pulmão é 14% mais baixa em mulheres negras do que em brancas. As mulheres de ambas as raças têm taxas mais baixas do que os homens, mas essa diferença está diminuindo. A incidência do câncer de pulmão vem caindo entre os homens ao longo das últimas décadas e recentemente começou a cair também entre as mulheres.
As estatísticas de sobrevida em pacientes com câncer de pulmão variam de acordo com o estadiamento da doença no momento do diagnóstico.
Apesar do prognóstico do câncer de pulmão não ser otimista, alguns pacientes com a doença diagnosticados em estágio inicial são curados.
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/estatistica-para-cancer-de-pulmao/6439/196/