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Ana Laura Octávio - TXXII NEOPLASIAS E CARCINOGÊNESE NEOPLASIAS NEOPLASIA → distúrbio do crescimento resultante da alteração dos processos de: ✓ Proliferação. ✓ Diferenciação celular. ✓ Regulação da apoptose (perda total da apoptose, “câncer não tem apoptose, células “imortais”). CARACTERÍSTICAS DAS NEOPLASIAS - Origem monoclonal (alteração celular específica). - Instabilidade genética-molecular. - Crescimento celular irreversível, desordenado, autônomo, progressivo, excessivo e ilimitado. - Proliferação celular incontrolável, incoordenada e independente. - Anaplasia (característica das neoplasias malignas) - desorganização no genoma, com repercussões sobre a estrutura e função da célula, aspecto histopatológico do câncer. - Comprimem (neoplasias benignas), invadem, infiltram e metastizam (características de neoplasias malignas). OBS.: A compressão causa fibrose, o que pode permitir que as células cancerígenas migrem (capacidade de transformar células do estroma em fibroblastos – fibrose), o que permite a invasão, a infiltração e a metastização. COMPONENTES BÁSICOS - Parênquima: ✓ São células que se proliferam. ✓ Determinam o comportamento biológico dos tumores, assim como sua nomenclatura. - Estroma (arcabouço, tecido fibroso): ✓ Tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias derivadas do hospedeiro. ✓ Determinam o crescimento tumoral (suprimento sanguíneo). CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM A LOCALIZAÇÃO - SUPERFICIAL: vegetante, ulcerada, ulcero-vegetante (podem ser endofílicas ou exofílicas). - INTRAMURAL: cresce em uma parede. - SUBMUCOSA. - SUBSEROSA. - PARENQUIMATOSA – dentro de órgãos sólidos Ana Laura Octávio - TXXII NEOPLASIAS BENIGNAS E MALIGNAS CRESCIMENTO - NODULAR: sólido e cístico (no interior, o conteúdo é líquido). - EXOFÍTICO: polipoide (arredondado), papilífero (epitélio de revestimento formando uma massa arredondada na superfície com aspecto de verruga) e vegetante/protruso (em forma de couve-flor). Exemplo - pólipo gástrico. - ENDOFÍTICO: invasivo, infiltrante e ulcerativo (cresce para dentro). OBS.: O crescimento endofítico é sempre maligno e um tumor benigno não apresenta crescimento vegetante. Os processos neoplásicos com malignidade apresentam crescimento endofítico, vegetante, séssil (pétril, duro e firme), hemorragias e necroses (prognostico péssimo para o paciente). CRITÉRIOS QUE DIFERENCIAM TUMORES BENIGNOS E MALIGNOS - Diferenciação celular e presença/ausência de anaplasia. - Ritmo de crescimento. - Invasão e local. - Metástase. - Macroscopia. - Nomenclatura. I) BENIGNOS - Mais lento. - Ordenado e expansivo (não infiltrativo). - Formam cápsula. - Margens regulares. - Crescem comprimindo, mas não infiltrando. - Apresentam células idênticas ao tecido de origem. - Em geral, são bem diferenciados. II) MALIGNOS - Mais rápido (índice mitótico exacerbado). - Infiltrativos: células com potencial invasor. - Sem capsula: irregulares. - Os que tem ritmo pouco mais lento podem formar pseudocápsula. - Invasores, tanto no local como a distância (disseminam-se pelos tecidos vizinhos e distantes). - Tem alterações genéticas e moleculares que possibilitam a invasão (alterações das caderinas, metaloproteinases – MMPs). - Sempre apresentará células anaplásicas. Ana Laura Octávio - TXXII OBS.: Tamanho do tumor – não necessariamente corresponde ao que imaginamos. Maior tamanho, mais agressivo = não está certa essa correlação. Só podemos correlacionar o tamanho do tumor com o seu estágio. - Podem ser: ✓ GRAU 1 - bem diferenciadas, com células neoplásicas que lembram células normais maduras. ✓ GRAU 2 - moderadamente diferenciadas. ✓ GRAU 3 - pouco diferenciadas, com células neoplásicas não especializadas com aspecto primitivo (não permite encontrar a origem do tumor). ✓ GRAU 4 - indiferenciadas/com células anaplásicas – não se identifica a origem do tumor. NOMENCLATURA - A nomenclatura baseia-se na: ✓ Origem – epitelial, mesenquimal ou embrionária. ✓ Comportamento – benigno ou maligno. ✓ Morfologia da neoplasia (ex. nodular). REGRA GERAL Neoplasia benignas: sufixo OMA. Neoplasias malignas: Origem epitelial – sufixo ou prefixo CARCINOMA. Origem mesenquimal – sufixo ou prefixo SARCOMA. Ana Laura Octávio - TXXII NEOPLASIAS DE ORIGEM EPITELIAL 1. BENIGNAS Regra geral → tecido de origem + OMA. - Papiloma: projeções digitiformes, verrugosas, aspecto de papila. Acomete o epitélio escamoso. Ocorre em infecções virais, como HPV. - Adenoma: crescimento glandular (macro e microscópico). Tumor epitelial formado a partir do epitélio glandular, formador de glândulas. Localizado em mucosas, glândulas. OBS.: É um tumor que forma glândulas, mesmo não estando em um tecido glandular). 2. MALIGNAS Regra geral → tecido de origem + CARCINOMA - Adenocarcinoma: neoplasia epitelial maligna, gerada em epitélio glandular ou em áreas de metaplasia glandular, formador de glândulas. - Carcinoma epidermóide: neoplasia epitelial maligna, gerada no epitélio de revestimento estratificado escamoso (pavimentoso), também chamado de carcinoma espinocelular/células escamosas. NEOPLASIAS DE ORIGEM MESENQUIMAL 1. BENIGINAS Regra geral → tecido de origem + OMA. 2. MALIGNAS Regra geral → tecido de origem + SARCOMA. OBS.: NEOPLASIA MISTA – com componentes epiteliais e mesenquimais igualmente neoplásicos. Exemplo – adenoma misto de glândulas salivares. 5. NEOPLASIAS DE ORIGEM EMBRIONÁRIA - Teratomas: apresentam os três folhetos embrionários. Geralmente, acomete os ovários. São tumores que apresentam osso, dentes, tecido adiposo, cabelos... tumores gigantescos. Exemplos: embriomas, tridermomas. Ana Laura Octávio - TXXII - Mixomas: aspectos gelatinosos. Geralmente, acomete o coração (AD). Pouco frequente. Exemplo: meristomas. - Blastomas: origem dos blastos. São neoplasias de extrema agressividade, típicos em crianças (+/- 6 anos de idade). Exemplos: nefroblastomas, retinoblastomas. 6. EPÔNIMOS (nome do autor que as estudaram pela primeira vez) - Tumor de Brenner: neoplasias fibroepiteliais constituídas de tecido derivado do estroma ovariano e por células epiteliais, poliédricas ou redondas, do tipo urotelial ou de transição. - Tumor de Wilms: nefroblastoma, neoplasia renal embrionária composta de elementos blastemais, estromais e epiteliais. - Tumor de Krukermberg: carcinoma metastático ovariano derivado de outra malignidade primária, geralmente de um carcinoma do TGI. - Tumor de Grawitz: adenocarcinoma de células claras, também denominado hipernefroma, que se origina das células do túbulo contornado proximal no córtex renal. - Linfoma de Burkitt: linfoma agressivo de células B, linfoma não-Hodgkin. - Sarcoma de Kaposi: origina-se das células endoteliais como resposta à infecção por herpes vírus humano 8 (HHV-8). A imunossupressão aumenta a probabilidade de adquiri-lo em portadores desse vírus. - Sarcoma de Ewing: neoplasia maligna que se inicia nos ossos ou nos tecidos moles adjacentes aos ossos. - Linfoma de Hodgkin: neoplasia maligna originada no sistema linfático, cujo tecido afetado apresenta um infiltrado reativo representado por diferentes tipos celulares, incluindo linfócitos B e T, granulócitos, histiócitos, fibroblastos e estroma, que rodeiam a célula maligna característica da doença – a célula de Reed-Sternberg. LESÕES PRÉ-NEOPLÁSICAS (antecede uma neoplasia) As alterações que têm probabilidades variáveis de progredir para uma neoplasia benigna ou maligna, dependem de: ✓ Fatores locais – irritação química ou mecânica, infecções (especialmente virais). Processos que evoluem para cronicidade (estímulo contínuo). ✓ Fatores sistêmicos – exposição a cancerígenos,imunossupressão. EXCEÇÕES DA NOMENCLATURA Linfoma, melanoma, seminoma, glioma, mesotelioma: mesmo com o sufixo OMA, são neoplasias malignas. Ana Laura Octávio - TXXII CARCINOGÊNESE CARCINOGÊNESE → processo de desenvolvimento de neoplasias, desde as alterações molecares mais precoces até as manifestações clínicas do tumor. - Genes regulatórios do ciclo celular normal e de reparação do genoma: ✓ Proto oncogenes (promotores de crescimento). ✓ Genes suspensores tumorais (inibidores de crescimento). ✓ Genes reguladores da apoptose. ✓ Genes envolvidos no reparo do DNA (principal alvo das mutações). OBS.: Qualquer evento que provoque uma perda do equilíbrio entre esses genes regulatórios do crescimento celular pode levar a eventos neoplásicos. - Princípios da carcinogênese: ✓ Mutações: - Mutações/ativação dos proto oncogenes. - Mutação, inibição, ausência dos genes supressores tumorais. ✓ Translocação/transposição. ✓ Amplificação e superexpressão genica: - Ativação dos genes antiapoptóticos (Bcl-2). ✓ Outros exemplos: - Agentes carcinogênicos. - Inibição dos genes pró apoptóticos (p53). - Falha na vigilância imunológica. PERÍODOS DA CARCINOGÊNESE 1. Iniciação – mutação de genes para o controle do ciclo celular (detectável apenas por biopsia liquida). 2. Promoção – proliferação celular e incorporação mutações a todas as células filhas. 3. Progressão – transformação maligna do tumor, devido as alterações genômicas progressivas. OBS.: Até a promoção estão as neoplasias benignas, a partir da progressão, as neoplasias são malignas. 4. Manifestação – sinais e sintomas das neoplasias (mutações e aberrações cromossômicas). - Células neoplásicas malignas não necessitam de oxigênio para se desenvolverem, pelo contrário, em ambientes de hipoxia/anoxia conseguem liberar substâncias para potencializar o crescimento celular (são capazes de formar microambiente). - Fatores/elementos que propiciam o crescimento do tumor: vasos sanguíneos de neoformação, fibroblastos que sintetizam colágenos, células inflamatórias (macrófagos e linfócitos) que liberam fatores de crescimento, vasos linfáticos e mais. Ana Laura Octávio - TXXII PROPRAGAÇÃO DO CÂNCER OBS.: Características exclusivas do câncer. 1. Pressão física. 2. Perda da adesividade e coesão entre/das células tumorais (ex. desmossomos). 3. Perda da inibição por contato. 4. Aumento da motilidade (células filamentosas com características de miofibroblastos). 5. Liberação de enzimas destrutivas. 6. Metástases (neoplasias malignas obrigatoriamente realizam metástases). DISSEMINAÇAÕ DO CÂNCER: LOCAL E À DISTÂNCIA LOCAL – invade tecidos adjacentes: ✓ Camadas epiteliais. ✓ Estruturas vizinhas. ✓ Nervoso. Á DISTANCIA – invade vasos: linfática e hematogênica. invade cavidades: semeadura. EFEITOS DO TUMOR SOBRE O HOSPEDEIRO - Localização e pressão sobre as estruturas adjacentes. - Atividade funcional: síntese de hormônios, peptídeos. - Síndromes paraneoplásicas: manifestações clínicas de uma neoplasia nada a ver com a localização anatômica em que esse tumor se encontra. - Exemplos: ✓ Síndrome de Trousseau – câncer de pâncreas e tromboflebite migratória. ✓ Baquetamento dos dedos – tuberculose, DPOC, cardiopatia, câncer de pulmão (síndrome neoplásica devido a neoplasia pulmonar). ✓ Sangramentos. ✓ Infecções secundárias. Ana Laura Octávio - TXXII MARCADORES TUMORAIS - Triagem de câncer em grupos de alto risco. - Não são específicos. - Diagnostico diferencial em pacientes sintomáticos. - Avaliação e indicador prognóstico. - Monitoração de tratamento: ✓ Avaliação da resposta terapêutica. ✓ Detecção precoce de recidiva. OBS.: Sem a clínica, de nada adianta os marcadores. - Exemplos: ✓ Alfa-fetoproteina – carcinoma hepatocelular, tumor de células germinativas ✓ hCG – tumor trofoblástico, testículo ✓ Fosfatase acida – carcinoma prostático ✓ CEA – neoplasia do TGI, Carcinoma de Colón ✓ Hormônios – tumores endócrinos. Ana Laura Octávio - TXXII CARCINOGÊNESE – METÁSTASE - Processo de disseminação pela corrente circulatória ou linfática de células neoplásicas que colonizam sítios distantes do tumor primário. - Taxas altas de morbilidade e mortalidade. - É a principal causa de morbimortalidade do câncer (a maioria dos pacientes não morrem por causa do câncer, mas sim por suas complicações, principalmente, metástases). OBS.: Câncer de pele – único que não mata (câncer basocelular que não tem capacidade de metastiza. Invade, mas não causa metástase). I) MESTÁSTASE VASCULAR - Rompimento da membrana basal (enzimas proteolíticas). - Invasão tumoral local. - Migração das células neoplásicas pelo estroma (movimentos ameboides – alterações no citoesqueleto). - Invasão de vasos próximos ao tumor (angio-invasão). - Disseminação sistêmica vascular ou linfática (êmbolos tumorais). OBS.: Câncer teria cura se fosse tratado antes de se tornar visível. Uma vez que se rompe a membrana basal, não dá mais para saber como o paciente evoluirá. MECANISMOS DE DISSEMINAÇÃO 1. Disseminação linfática - É a via mais comum de disseminação de carcinoma, mas os sarcomas podem usar essa via (sarcoma agressivo). OBS.: Quando metastiza por vias diferentes das usuais, são mais agressivos. - Se está metatizando por via linfática, provavelmente são neoplasias de ordem epitelial (mais frequente). Ana Laura Octávio - TXXII 2. Disseminação hematogênica - Através de vasos sanguíneos. - É típica dos sarcomas, mas também pode ser vista nos carcinomas. - Alguns carcinomas apresentam tendencia para invasão hematogênica, são eles: ✓ Carcinoma de células renais. ✓ Carcinoma hepatocelular. - Preferência por fígado, rim, pulmão, ossos e SNC. 3. Semeadura, implante em cavidades e superfícies - Através das cavidades e superfícies corporais. - É uma via comum do câncer de ovário (disseminação peritoneal). - Tumores que ultrapassam a parede do órgão e caem em cavidades como a peritoneal, podendo acometer pleura, serosa etc. - Pode ocorrer sempre que uma neoplasia maligna penetrar num “campo aberto” natural. - Na maioria das vezes ocorre na cavidade peritoneal (mas qualquer outra cavidade). - Especialmente característico em carcinomas que surgem dos ovários. - As células do tumor são capazes de permanecer na superfície das vísceras (serosa), sem nelas penetrar. 4. Transplante - Transporte mecânico de fragmentos de tumor por: ✓ Instrumentação ou manuseio cirúrgico. ✓ Trajeto da agulha após biopsias por agulha grossa. OBS.: Erros médicos. 5. Por continuidade - Câncer de estomago invadindo esôfago e duodeno. - Câncer de reto infiltrando bexiga urinária e intrito vulgo-vaginal. 6. Tubulogênese - São células tumorais que formam pequenos ductos ou tuneis dentro dos tecidos e vão passando pelas cavidades. - Demostrado em câncer de próstata. ESTADIAMENTO - Prognóstico do paciente: estadiamento TNM - tumor, linfonodo, metástases. - Permite identificar o comportamento biológico do tumor para selecionar a terapêutica a ser usada por cada paciente, prevendo complicações e estimando prognósticos (avaliação dos resultados do tratamento e investigação em oncologia). - TNM: Ana Laura Octávio - TXXII ✓ T = tumor primário T0 = lesão in situ. T1 a T4. ✓ N = linfonodos regionais comprometidos N0 = não comprometimento nodal. N1 a N3 – envolvimento crescendo dos linfonodos. ✓ M = metástases M0 – ausência de metástases a distância. M1 ou M2 – metástases hematogênicas. CARCINOGÊNESE – RECORRÊNCIA TUMORAL (recidiva tumoral) - Recorrência de uma neoplasia em seguida do tratamento. - Células microscópicas de neoplasia primária que escaparam da intervenção terapêutica. - Clinicamente visíveis no local de origem. - Já crescem com defesascontra o tratamento empregado anteriormente. - Pode ser: ✓ Local - no mesmo local de origem. ✓ Regional - linfonodos ou tecidos próximos do tumor original. ✓ Metastático - órgãos ou tecidos distantes do tumor original. Exemplos: - Recidiva de câncer de mama ao redor ou sobre a área onde a cirurgia foi feita → local. - Recidiva de câncer de mama em linfonodos → regional. - Câncer de mama já tratado apresenta uma recidiva em ossos e pulmão → metastático.
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