Vírus Influenza

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Vírus Influenza
Classificação
Genoma RNA de polaridade negativa (3’ ------ 5’)
Fita simples (ssRNA)
Genoma segmentado
Tem 5 gêneros:
→ Influenza A – Infectam humanos 
→ Influenza B – Infectam humanos (Victoria e Yamagata)
→ Influenza C – Infectam humanos 
→ Thogotovírus (Dhori vírus e Thogoto vírus) – Forma isolados de carrapatos e são agentes infecciosos geralmente responsáveis por quadro de meningites e meningoencefalites em humanos 
→ Isavírus 
A classificação dos subtipos do influenza Tipo A é baseada nas características de duas glicoproteínas virais a hemaglutinina (HA) e neuraminidase (NA).
→ Existem 18 tipos de HÁ
	- 3 subtipos (H1, H2, H3) adquiriram a habilidade de serem transmitidos com eficiência entre humanos. 
	- Os subtipos H5, H6, H7 e H9 ocasionalmente acometem humanos e são considerados possíveis ameaças para uma futura pandemia. 
→ Existem 11 subtipos de NA 
OBS: HÁ+NA= subtipo (H1N1, H3N2)
Nomenclatura
Ordem:
- Tipo de Vírus 
- Origem geográfica 
- Número da cepa
- Ano de isolamento
- Origem animal 
OBS: os vírus são sensíveis a calor, a PH ácido, a solventes lipídicos. 
Estrutura
→ Vírus envelopado de capsídeo helicoidal. Adquire esse envelope da membrana do hospedeiro 
→ Três proteínas a hemaglutinina (estrutura trimérica) neuraminidase (estrutura tetramérica). A hemaglutinina e a neuraminidase são proteínas externas importantes para a ligação do vírus.
- Proteína M2, funciona como poro faz com que o soluto entre na partícula acidificando. É uma proteína importante para a penetração e desnudamento do vírus. 
- Proteína de matriz M1. É uma estrutura que vai proteger o genoma 
- Core: Ribonucleoproteína (RNP) + proteínas acessórios (PB2, PB1, PA, HÁ, NP, NA, M, NS), essas proteínas fazem parte do complexo da polimerase. 
Replicação Viral
Entrada do vírus – Importação dos RNPv para o núcleo celular – Transcrição e replicação do genoma – Exportação dos RNPv para o citoplasma – Montagem e liberação viral. 
Adsorção
Receptor: ácido siálico 
OBS: Em humanas esse receptor está presente no trato respiratório superior 
Proteína: HA
OBS: O grande problema da Influenza é a diversidade dos receptores. O vírus circula em diferentes espécies. Por exemplo, o receptor ácido siálico é presente em aves em seu intestino. Se o vírus infecta a ave e ele excreta fezes contaminada e essas fezes entram em contato com um suína. Vai ter a mistura de vírus de suína com o de ave. E são essas recombinações que podem gerar pandemias.
Penetração
→ Endocitose mediada por clatrina 
OBS: Os influenza vírus são PH dependentes. Isso significa que ele vai até o final da maturação da via endocítica para chegar aos endossomos tardios. Para que consigam neste baixo PH fazer o processo de desnudamento.
Desnudamento
→ Proteína M2 irá promover a entrada de solutos em um baixo PH e o capsídeo irá sofrer uma mudança de conformação, desintegrar essa estrutura. E assim terá a liberação das ribonucleoproteínas virais (RNPv)
→ HA0 – H1; H2 (essa hemaglutinina 2 irá fundir a membrana do vírus ao endossomo)
Importação das RNPv para o núcleo celular: O RNAv tem uma sequência de sinalização que faz com que duas proteínas celulares (carioferina α e β) reconheçam as sequencia sinais e assim os oitos segmentos de RNA serão transportados após o desnudamento para o núcleo. 
Transcrição e replicação do genoma
→ Quando os genomas entram no núcleo eles serão transcritos:
	vRNA (-) → mRNA 
→ O RNA mensageiro vai seguir o processo para ser traduzido. Ele é traduzido por conter o CAP.
→ Por ser um RNA de polaridade negativa ele irá produzir um RNA complementar (cRNA+) para empacotar. É uma fita molde.
→ A nucleoproteína (NP) tem a sua concentração aumentada a fim de gerar um feedback negativo para parar a tradução viral e fazer a replicação viral.
Replicação
Exportação dos RNPv para o citoplasma: As proteínas de matriz que formam a ribonucleoproteína elas vão ser traduzidas no citoplasma e voltam para o núcleo e se ligam ao vRNA e montam a partícula. A proteína M1 reconhece o vRNA. A proteína M1 e a NAP/NS2 (a NAP/NS2 vai interagir com receptor de exportação CRM1 e algumas nucleoporínas) sinaliza a saída da partícula do núcleo para o citoplasma para finalizar a montagem (inserir M2, HA, NA).
Montagem e liberação viral
OBS: As regiões de montagem do vírus são regiões chamadas de lipid raft ou jangada de lipídeos. São ricas em colesterol e os vírus escolhem essas regiões para a entrada e saída de suas partículas.
Deriva antigênica: São pequenas mutações nas partículas e elas são pontuais, o que gera novos sorotipos, novas cepas. 
Trocas antigênicas: É uma troca de segmentos. E o HA e NA ocorre somente com vírus influenza A. Gera um novo subtipo. 
Patogênese
Transmissão pessoas a pessoa através de aerossóis ou pelo contato com superfícies contaminantes – 1 dia antes do início dos sintomas e até 7 dias após o início dos sintomas.
Fatores do Hospedeiro: Tem que ter receptor; tem que ter disponibilidade de enzimas na célula, ou seja, permissividade da células hospedeira; o individuo deve ser imunocompetente; seu sistema imune deve ter habilidade em controlar a infecção. 
O vírus vai...
Replicar inicialmente nos linfonodos regionais – viremia + inflamação difusa da mucosa e edema.
Através da viremia a infecção atinge o trato respiratório inferior, acometendo laringe, traqueia, brônquios, bronquíolos e pulmões. Pode evoluir para pneumonia grave. 
Resposta Imune
Manifestações clínicas
Síndrome gripal: Período de incubação (24-72h); Febre início súbito (38-40°C); Tosse ou dor de garganta; Mialgia; Astenia; Artralgia; Cefaléia.
Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG): Febre (mais de 72h); Tosse mialgia; Dispneia; Hipotensão; Desidratação; Sonolência; Cianose; Triagem intercostal; desidratação e inapetências (crianças).
Terapia antiviral
Ribavirina – Inibe a polimerase viral
Zanamivir – É uma terapia não oral. Inibe a neuraminidase.
Oseltamivir – É uma terapia oral de 48h e inibe a neuraminidase. 
Vacina
Diagnóstico
Por secreção da nasofaringe
→ Isolamento
→ Imunofluorescência 
→ Sorologia
→ Teste rápido
→ RT-PCR