Avaliação de Hepatopatias Gordurosa, Alcoólica e Medicamentosa

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Clínica Integrada I Mariana Santos 
 HEPATOPATIAS GORDUROSA, ALCOÓLICA E MEDICAMENTOSA 
 
 
 
 
 
 
Caso clínico 
João, 40 anos, médico, casado, vem para consulta para avaliação de alteração nos exames laboratoriais. Uso de medicamentos: Ibuprofeno 1x na semana para 
cefaleia tensional. Nega doenças prévias. Nega tabagismo ou uso de drogas. Bebe cerveja (5 latas) 3x por semana. HF: Pai IAM aos 45 anos. Exames: TGO 60 U/I 
(VR até 40), TGP 80 U/I (VR até 40). Colesterol total 220, HDL 35 mg/dL, triglicérides 210 mg/dL, glicemia 102. Exame físico normal. IMC 28 kg/m2. Joao tem uma 
dislipidemia mista, pré-diabetico e IMC alterado. 
Anamnese 
 Consumo de álcool 
 Doenças familiares (Doença de Wilson...) 
 Comportamento sexual (Hepatites virais) 
 Exposição parenteral 
o Uso de drogas injetáveis 
o Acidentes perfuro-cortantes 
o Transfusão sanguínea 
o Tatuagem 
 Uso de medicamentos e ervas hepatotóxicas 
Hipóteses 
 Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) 
 Hepatites virais 
 Hepatite medicamentosa 
 Hepatite alcoólica 
 Hepatite autoimune 
 Doenças metabólicas 
 Doenças colestaticas 
Propedêutica 
 Solicitar avaliação hepática completa (GGT, FA, BB, albumina, 
RNI) e hemograma. Função: bilirrubinas, albumina e RNI. 
Colestase: GGT e FA. O hemograma é pra saber se tem 
plaquetopenia, pq é muito comum no hepatopata crônico por 
conta do hiperesplenismo (a fibrose do fígado aumenta a 
pressão portaç, o baço cresce e começa a fazer muito 
hemocaterese [hemácias envelhecidas são destruídas por 
fagocitose e o ferro contido nas partículas de hemoglobina são 
liberadas de volta ao organismo] e então, a plaqueta cai. 
 Etiologia: anti HCV, HbsAG, anti mitocôndria, anti musculo liso, 
FAN, imunoglobulinas, ferritina, saturação de transferrina, 
HbA1c 
 Outros: alfa 1 antitripsina, ceruloplasmina (investigar aumento 
de cobre) 
 Imagem: US de abdome 
 
Etiologia das Hepatites 
 Hepatite viral crônica 
o HBV/HDV 
o HCV 
 Hepatite autoimune 
 Alcoolismo 
 Doenças colestáticas 
o Cirrose biliar primaria 
o Colangite esclerosante primária 
o Atresia de vias biliares 
o Síndrome de Alagille 
o Fibrose cística 
o Colestase familiar intra-hepática progressiva 
 Doenças metabólicas 
o DHGNA 
o Deficiência de A1AT 
o Doença de Wilson 
o Hemocromatose hereditária 
o Tirosinemia... 
 Outras 
o Toxicas 
o Amiloidose 
o Hiperoxalúria 
o Defeitos no ciclo da ureia 
o Sindrome de Budd-Chiari 
o Tumores neuroendócrinos 
o Doença policística 
 
 
 
 
Funções do fígado 
 Excreção/secreção: ácidos e sais biliares, colesterol, pigmentos biliares (bilirrubina), agua e eletrólitos, 
fosfolípides 
 Síntese: proteica (exceto Hb e Ig), fatores de coagulação, colesterol e triglicérides, carboidratos 
 Armazenamento: glicogênio, vitaminas, ferro e sangue 
 Imunológica: fagocitose e secreção de IgA 
 Detoxificação: medicamentos, álcool e produtos do metabolismo (amônia) 
 Conjugação da Bilirrubina 
 
 
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Fluxograma de um Guideline para avaliação de pacientes com aminotransferases elevadas: 
 
Primeiro fazemos a anamnese que vamos verificar consumo alcoólico, se tem doença metabólica, se teve exposição a alguma substancia, se teve comportamento 
de risco para Hepatites virais, histórico familiar e comorbidades. E depois, vamos fazer uma subestratificação conforme o que encontrarmos. E hoje nós vamos 
trabalhar com a elevação das aminotransferases na Hepatite, mas em geral nós temos aquele que está com insuficiência hepática - mandamos direto para a 
internação; o que está com a bilirrubina só isolada – podemos pensar em Síndrome de Gilbert, por exemplo; aquele com colestase – aí já pensamos mais na parte 
obstrutiva. Pensando então, na elevação das aminotransferases na Hepatite (primeiro quadrinho amarelo da esquerda) – paciente não tem sinal clinico de 
insuficiência hepática, mas tem elevação de aminotransferases – então, o Guideline sugere que façamos função hepática completa + hemograma + Ultrassom. 
Além disso, ele sugere que começamos pelos exames mais comuns - sorologia de Hepatite B e C, dois testes da Hepatite autoimune, Imunoglobulinas, Ferritina e 
saturação de transferrina (para pesquisar doenças hereditárias, como hemocromatose) e HbA1c (para avaliar a presença de S. Metabólica). Bom, se o paciente 
tem um DM2 ou sobrepeso com dislipidemia e Hipertensão – vamos considerar esse paciente com provavelmente Hepatopatia gordurosa não alcoolica desde que 
os exames mais comuns (citados acima) estejam negativos e depois, vamos partir para avaliação de risco para fibrose (ai já sabemos que o que está causando esse 
problema é a síndrome metabólica e sobrepeso, mas preciso dizer ao meu paciente se aquilo já causou algum dano irreversível). Mas se o paciente tem um 
ultrassom normal e uma investigação negativa para as outras doenças que pesquisamos e o paciente continua com as aminostransferases elevadas e sem perfil 
de síndrome metabólica, encaminhamos esse paciente para investigação de causas mais raras. O Joao (nosso paciente acima) caiu no lado onde caracterizamos 
ele como portador de síndrome metabólica e essa seria a possível etiologia da elevação das transaminases. E ai além das medidas não farmacológicas que passamos 
pra ele, vamos precisar oferecer medicamentos e dizer que precisamos procurar se já tem fibrose em seu fígado. 
Questionários 
Antes de chegar na parte da fibrose, uma coisa que gera muita dúvida é se o consumo alcoólico é abusivo ou não. Então, todo paciente que refere uso de álcool, 
deve responder a dois questionários: AUDIT-C e CAGE. O CAGE não serve para ver dano hepático, é apenas para verificar se tem sinal de dependência alcoólica; e 
o paciente responde sim ou não as seguintes perguntas: 
 Alguma vez sentiu que deveria diminuir a quantidade de bebida ou parar de beber? 
 As pessoas o (a) aborrecem porque criticam o seu modo de beber? 
 Se sente culpado (a) pela maneira com que costuma beber? 
 Costuma beber pela manhã (ao acordar), para diminuir o nervosismo ou a ressaca? 
Pelo AUDIT avaliamos se o paciente está consumindo uma dose toxica de álcool. Começamos pelo AUDIT-C se ele der baixo risco, paramos por ai, mas se ele der 
alto risco fazemos o AUDIT completo. Enfim, o AUDIT quantifica o tanto de álcool que o paciente está ingerindo. Nele o paciente responde através de números 
que melhor correspondem a situação deles. Sendo o resultado o seguinte: Consumo de Baixo Risco – 0 a 7 pontos; Consumo de Risco – 8 a 15 pontos; Uso Nocivo 
ou Consumo de Alto Risco – 15 a 19 pontos; Possível Dependência – 20 ou mais pontos; Máximo – 40 ponto. E as perguntas: 
 Com que frequência consome bebidas que contêm álcool? 
 Quando bebe, quantas bebidas contendo álcool consome num dia normal? 
 Com que frequência consome seis bebidas ou mais numa única ocasião? 
 Nos últimos 12 meses, com que frequência se apercebeu de que não conseguia parar de beber depois de começar? 
 Nos últimos 12 meses, com que frequência não conseguiu cumprir as tarefas que habitualmente lhe exigem por ter bebido? 
 Nos últimos 12 meses, com que frequência precisou beber logo de manhã para “curar” uma ressaca? 
 
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 Nos últimos 12 meses, com que frequência teve sentimentos de culpa ou de remorsos por ter bebido? 
 Nos últimos 12 meses, com que frequência não se lembroudo que aconteceu na noite anterior por causa de ter bebido? 
 Já alguma vez ficou ferido ou ficou alguém ferido por você ter bebido? 
 Já alguma vez um familiar, amigo, médico ou profissional de saúde manifestou preocupação pelo seu consumo de álcool ou sugeriu que deixasse de 
beber? 
Algoritmo de doença hepática relacionado ao álcool: 
 
Se temos um paciente que bebe <35 (mulher) e < 50 (homens) unidades por semana com AUDIT-C < 5 - é classificado como baixo risco. Se temos um paciente 
que bebe < 35 (mulher) e < 50 (homens) unidades por semana com AUDIT – C ≥ 5 – passamos pro AUDIT completo. Se o AUDIT completo der < 7 – é classificado 
como baixo risco. Se o AUDIT completo der entre 8-19 – vamos orientar o paciente a uma interrupção do consumo alcoólico, caso ele não consiga vamos 
encaminhar para um serviço de acompanhamento de alcoolismo. E acompanhamos se ele realmente parou de beber a GGT (analisa dano hepático por bebida 
alcoólica). Se o AUDIT completo der > 19 – classificado como alto risco. Se temos um paciente que bebe ≥ 35 (mulher) e ≥ 50 (homens) unidades por semana – 
já é classificado como paciente de alto risco de dano alcoólico. 
Perguntinha: qual transaminase está geralmente mais aumentada em caso de lesão hepática alcoólica? TGO, ela fica o dobro do TGP. 
DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA (DHGNA) 
 Ex.: João parou de beber, mas as aminotransferases continuaram aumentadas e nos excluímos 
todas outras etiologias, podemos pensar em DHGNA. Na imagem ao lado N= fígado normal e 
F= fígado esteatotico (grande, amolecido, capsula fica inervada). 
 A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) compreende espectro de lesões que vão 
desde a esteatose, esteatoepatite e cirrose até ao carcinoma hepatocelular, sendo a EHNA a 
forma progressiva da DHGNA. 
 Aumento do risco cardiovascular – resposta inflamatória fica exacerbada 
 Custo anual nos EUA > 100 bilhões de dólares 
 Principal etiologia de hepatopatia crônica no Ocidente 
 Incidência no ocidente 28/1000 pessoas/ano 
 Será a principal indicação de transplante no futuro 
Histologia: 
 
1° imagem: hepatócitos normais 
2° imagem: presença de gotículas de gordura dentro do hepatócito – 
balonização. E além disso, nesse fígado já tem processo inflamatório. Se 
só tem balonização = esteatose; se já tem inflamação junto = 
esteatohepatite. 
 
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Suspeita de esteatose: 
 Hepatomegalia 
 Aminotransferases são discreta (2 a 3 vezes LSN) e persistentemente (duas ou mais ocasiões) elevadas em indivíduos sem qualquer causa que justifique 
estas alterações (exclusão de outras doenças hepáticas). 
Causas 
 Obesidade e sobrepeso (80%) 
 Dislipidemia (72%) 
o Aumento triglicérides e redução do HDL colesterol 
o Diabetes mellitus (44%) 
o Resistência insulínica 
 Outros: 
o Uso de alguns medicamentos, esteroides anabolizantes, toxinas ambientais 
o Outras doenças como síndrome da apneia do sono, hipotireoidismo e síndrome do ovário policístico. 
Evolução DHGNA 
 
A evolução clínica é: Primeiro temos um hepatócito normal que vai sofrendo agressão → começa a encher de gotículas de gordura → vai balonizando e a resposta 
inflamatória começa a acontecer com presença de infiltrado inflamatório → hepatócito começa a sofrer apoptose. 
Nos EUA 25% dos adultos são esteatoticos, 5-6% tem inflamação (esteatohepatite) e 1-2% vão desenvolver cirrose. 
Investigação 
 US de abdome 
 Painel hepático completo 
 Exclusão de outras causas: alcoolismo (14 drinks/semana para mulheres 
e 21 para homens), hepatite viral, etc. 
 Escores de risco de fibrose (Fib 4, NFS) 
 Outros exames (elastografia, tomografia, ressonância e 
espectroscopia) 
 Biopsia hepática 
Imagem: US, RNM: 
 
Ultrassom normal e alterado: vai me mostrar pela ecogenicidade que vai ficando mais próxima de gordura no fígado esteatotico. 
RM normal e alterada: intensidade de sinal muda e apresenta Hepatomegalia. 
 
 
Hepatócitos balonizados 
e infiltrado inflamatório. 
Hepatócito com fibrose – 
cirrose. 
 
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Testes adicionais (a prof colocou em inglês, mas a mãe ta exxtourada e achou em português, beijos) 
Esse Guideline sugere alguns exames. E coloca outros caso você não ache a causa através dos exames de padrão – então, ele não é para todo mundo, é para aquele 
paciente que você não encontrou síndrome metabólica e nem nenhuma dessas outras doenças e o paciente persiste com as aminotransferases elevadas. 
 
Outras causas (esse eu não achei em port ): 
 
Nosso paciente: nós definimos que o João não tem essas outras causas, e como ele tem S Metabolica, definimos que ele tem uma DHGNA; e nos temos que avaliar 
se ele tem ou não fibrose. Vamos usar o escore FIB-4 que do Joao deu 1.4. Se der < 1,3 é baixo risco, não precisa seguir com a propedêutica e > 3.25 é um paciente 
de alto risco de fibrose precisa ir pra biopsia hepática. Então, o Joao esta entre esses valores, e ai precisamos fazer o ELF teste ou a elastrografia (mede a rigidez 
do órgão) e dependendo do valor direcionamos apenas para acompanhamento ou para biopsia. 
 
 
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Indicações para biopsia hepática 
 Suspeita de esteatoepatite e no diagnostico diferencial com outras doenças crônicas do fígado 
 Risco elevado de ter esteatoepatite e/ou fibrose avançada sugerida pelos escores (Fib4, NFS) e/ou elastografia hepática ou RNM. 
 Síndrome metabólica não controlados com medidas comportamentais depois de 6 meses 
Queremos saber qual é o grau de fibrose, qual o grau de inflamação e se possui fibrose. 
 
Presença de goticulas de gordura (setas amarelas), celulas inflamatórias em permeio aos hepatocitos na hepatite (setas azuis) e a presença de fibrose (setas 
vermelhas). 
Tratamento – orientação nutricional 
Modificações no estilo de vida para mitigar a esteatohepatite não alcoólica 
 Perder 7% do peso corporal se estiver com sobrepeso ou obeso 
 Limitar o consumo de bebidas enriquecidas com frutose 
 Limitar o consumo de álcool (<1 bebida / dia para mulheres e <2 bebidas / dia para homens) 
 Beber duas ou mais xícaras de café com cafeína diariamente 
 Atividade física 150 min/semana 
Tratamento medicamentoso 
 Pioglitazona – pode ser utilizada em pacientes com NASH confirmada por biopsia 
 Vitamina E 800 UI/dia – pode ser utilizada em pacientes não diabéticos com NASH confirmada por biopsia 
 Metformina, Omega 3 a ácido ursodeoxicólico não estão indicados no tratmaneto de NASH 
 Obesidade: análogo de GLP1??, Orlistate? Cirurgia bariátrica? 
 Estatinas podem ser utilizadas (caso indicadas), exceto na cirrose descompensada) 
Relembrando aquele caso clinico após 3 meses... 
 Iniciou atividade física 5x na semana 
 Melhorou a dieta 
 Parou de beber 
 TGO 30 mg/dL, TGP 35 mg/dL 
 LDL 130 mg/dL, TG 100 mg/dL, HDL 38 mg/dL 
 Falar com o Joao para continuar mantendo esse ritmo, pois está indo muito bem. Se ele parar, o quadro pode voltar. 
Hepatopatia alcoólica 
 Principal causa de cirrose na Europa 
 O álcool tem alto potencial para causar lesão hepatocelular aguda ou crônica, com esteatose, esteatoepatite e cirrose 
 Cirrose – prevalência de 10-15% das pessoas que consomem > 50 g de álcool/dia por 10 anos. Mulheres são mais suscetíveis. 
História natural: 
 
 
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DALY (disability-adjusted life-years) Hepatopatia alcoólica 
 Responsável por 3,8% da mortalidade global e por 4,6% dos DALYs por morte prematura 
 15% (58.000.000) dos europeus bebem excessivamente (>40g/dia para homens e 20g/dia para mulheres) 
O que é uma dose? 
Teor alcoólico x 0,8 = quantidade de álcool 
 Cerveja: 4-12% 
 Ice: 5,5% 
 Vinho: 11-14% 
 Martini: 16% 
 Campari: 38% 
 Rum, cachaça, vodca e whisky: ≈ 40% (Vodca Balkan: 88%, Wray & Nephew White Overproof Rum 68%) 
 Gin: 40-48% 
 Absinto: 69-90% (proibida a venda no Brasil) 
Consumo abusivo 
 
Álcool e mulheres... 
 Duas vezes mais sensíveis ao álcool 
 Desenvolve doença hepática alcoólica em menor consumo e tempo. 
 Diminuição da desidrogenase alcoólica gástrica 
 Maior produção de gordura corporal 
 Alteração na absorção alcoólica durante o ciclo menstrual 
 
O álcool é convertido em 
acetoaldeido que vai inibir a 
liberação de VLDL, vai aumentar 
a síntese de ácidos graxos que 
vai reduzir a oxidação de ácidos 
graxos e tudo isso vai gerar 
acumulo de gordura. 
 
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Diagnóstico 
 Informação verbal fornecida pelo paciente e/ou familiares 
 Anamnese 
o História de consumo pregressa 
o Quantidade de ingestão 
o Sintomas 
o Caracterização de síndrome de abstinência 
o Doenças mentais e orgânicas associadas 
o Concomitância de tabagismo e outras drogas 
o História familiar correlacionada e 
o Grau de dependência 
 Cooperação do entrevistado 
 Com frequência, os pacientes não irão relatar o consumo real de álcool e existe uma tendência a minimizar os sintomas correlacionados 
 A entrevista perde sua eficácia especialmente para indivíduos em graus iniciais de problemas relacionados ao álcool. 
Diagnostico dependência 
 CAGE (Cutting down; annoyance; guilty; eye opner) 
o 0-1: sem problema 
o ≥: clinicamente significante 
Exame físico 
 Neuropatia periférica e hipogonadismo 
 
 
 
 
 
 
Achados laboratoriais 
 Macrocitose (sens. 27-52%, espec. 85-91%) 
o Devido a hemólise acentuada das hemácias, a deficiência de folato e a uma toxicidade direta do álcool sobre a medula 
 AST < 300 e relação AST/ALT > 2:1 
o No alcoolismo há deficiência de piridoxina, co-fator necessário a síntese de ALT 
o AST > 500 UI/L ou ALT>200 sugere outra etiologia 
 Hipoalbuminemia – desnutrição e/ou cirrose 
 Saturação de transferrina aumentada pela redução da transcrição de hepcidina 
 Gama-GT aumentada (sens. 69-73%, espec. 65-80%) 
o Mais utilizado pelo baixo custo e disponibilidade 
o Influenciado pelo consumo de álcool, IMC e gênero 
 CDT (tranferrina deficiente de carboidrato) aumentada 
Baqueteamento digital 
 
Telangiectasias cutâneas Hipertrofia parotídea bilateral 
Contraturas de Dupuytren** Eritema palmar 
Ginecomastia 
 
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o Apresenta sensibilidade entre 58-69% especificidade entre 82-92% 
o A elevação de TDC e proporcional ao grau de consumo de etanol, seja aguda ou cronicamente 
o Esses resultados podem ser falseados em condições de deficiência de tranferrina total, como na gestação e em algumas hepatopatias. 
Histologia 
 Necrose 
 Esteatose 
 Deposito de colágeno intrasinusoidal ou pericentral 
 Balonização 
 Inflamação lobular com polimorfonucleares 
 Corpúsculos de Mallory-Denk (agregados de citoqueratina e outras 
proteínas citoplasmáticas) 
Tratamento 
 Abstinência alcoólica 
 Baclofeno – agonista de receptor do ácido y-aminobutírico (GABAb) 
o Única droga testada em alcoolistas com disfunção hepática 
o Aumenta a taxa de abstinência e evita recidiva 
 Benzodiazepínicos (padrão ouro) 
o Diazepam e clordiazepóxido – maior proteção contra convulsões de delirium 
o Lorazepam e oxazepam – mais seguros em idosos e com disfunção hepática 
 Naltrexona, Dissulfiram, Topiramato, Acamprosato, Ondansetrona, Clonidina, Atenolol, Carbamazepina, Acido Valpróico... 
Síndrome da abstinência alcoólica 
 Doença grave que afeta os dependentes, com sintomas surgindo 6-24h após súbita descontinuação (ou redução) do consumo de álcool 
 Sinais e sintomas 
o Hipertensão arterial e taquicardia 
o Tremores, hiperreflexia 
o Irritabilidade e ansiedade 
o Cefaleia, náuseas e vômitos 
o Delirium tremens, convulsões, coma, parada cardíaca e óbito. 
Hepatite alcoólica 
 Agudização de uma doença hepática crônica, com desenvolvimento de icterícia e/ou ascite 
 Pode apresentar febre, perda de peso, desnutrição, Hepatomegalia dolorosa 
 Diagnóstico definitivo = biopsia hepática 
Tratamento de HA 
 
 
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Tratamento 
 Reposição calórica e proteica (1,5g/kg) 
 Hepatite alcoólica grave 
o Corticosteroides 
o Pentoxifilina 
o N-acetilcisteina 
 Suplementação vitamínica (acido fólico e complexo B – encefalopatia de Wernicke) 
 Tratamento das complicações: encefalopatia, ascite, PBE... 
Prognostico 
 Escores – identificam risco de morte em 1-2 meses 
o Maddrey – Bilirrubina e RNI 
o MELD – Bilirrubina, creatinina e RNI 
o GAHS – Bilirrubina, creatinina, RNI, leucócitos e idade 
o ABIC – Idade, bilirrubina, RNI e creatinina 
Escore de Maddrey – avaliamos exames laboratoriais e verificamos a gravidade. 
 
Recomendações 
 Políticas de preço para reduzir consumo 
 Restringir locais de venda 
 Banir propaganda direta ou indireta 
 Disponibilizar atendimento em unidades de saúde de atenção primaria para tratamento 
 Médicos devem, rotineiramente, avaliar o consumo alcoólico, AUDIT é o gold standard 
 Abstinência é a mais efetiva orientação 
Hepatite induzida por drogas 
 Mais de 250 diferentes drogas 
 80% medicamentos e 20% ervas e suplementos alimentares (era 7% em 2005) 
Toxicidade direta ou idiossincrática 
 Direta – “esperada”, frequente, dose relacionada. 
Elevação de ALT, necrose hepática aguda. 
o Paracetamol (em altas doses pode ter lesão 
de hepatócito), niacina, amiodarona (EV), 
cocaína, ecstasy, quimioterápicos. 
o Acidose lática (lesão mitocondrial) + 
esteatose + falência hepática (LASH) – rara, 
mas muito grave: Stavudina, Didanosina, 
Tetraciclina (EV), Aspirina 
 Idiossincrática – rara, dose independente (pode tomar 
um comprimido só e desenvolver hepatite toxica 
 
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grave), reação alérgica acompanhada de febre e eosinofilia, “inesperada”. Pode ser no momento ou até mesmo uns 30 dias depois de tomar o 
medicamento. 
o Isoniazida (1:500), Amoxicilina/Clavulanato (1:2.500), Diclofenaco (1:30.000). 
Diagnostico 
 Exclusão: 
o História compatível 
o Sorologia viral negativa 
o Sem álcool, sepse, choque ou autoimunidade 
o Imagens de fígado e vias biliares normais 
 Escore de casualidade: 
o Definitivo: >95% - sim 
o Muito provável: 75-94% - sim 
o Provável: 50-74% - sim 
o Possível: 25-49% - não 
o Improvável: <25% - não 
Pode ser diagnosticada dias após a interrupção do medicamento 
 Amoxacilina/clavulanato: aparece 5-35 dias após o início do medicamento, melhora em 5-20 dias após a interrupção, pode ser colestatica 
 Recuperação total na maioria dos casos após 2 a 3 meses 
Principais suplementos envolvidos(EUA): 
 Slim Quick, Hydorxycut, Herbalife, Right Approach, Airbone e Move Free. 
Paracetamol 
 Uso crônico de doses de 4g/dia pode levar a elevação transitória de ALT, assintomática, resolvendo rapidamente após a redução da dose ou mesmo 
sem alterar a dose 
 Toxicidade ocorre com superdoses (geralmente superiores a 15g/dia); 24 a 72h após há elevação de ALT (>2000) e 48 a 96h, sintomas: icterícia, 
confusão, falência hepática, óbito (principalmente alcoolistas e desnutridos).