Agonistas e antagonistas colinérgicos

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Agonistas e antagonistas colinérgicos
· Agonistas colinérgicos são chamados de parassimpaticomiméticos ou colinomiméticos -> mimetizam os efeitos do parassimpático ou colinérgicos.
· Antagonista colinérgico são chamados de anticolinérgicos ou parassimpaticolíticos.
· Anticolinesterásicos: são anti enzimas da acetilcolina. Atuam inibindo as enzimas que atuam na degradação da acetilcolina.
Agonistas colinérgicos de ação direta
· Drogas colinérgicas mimetizam os efeitos das estimulações dos neurônios colinérgicos.
· Tem ação direta sobre receptores da acetilcolina
· São classificados como alcaloides naturais e análogos sintéticos e éteres da colina.
· Alcaloides de ocorrência natural e análogos sintéticos:
· Muscarina: alcaloide de amônia quaternária, derivada do cogumelo Amanita muscarina.
· Pilocarpina: á uma amina terciária extraída de plantas Pilocarpus. Tem ação nicotínica e muscarina, aumentando a saliva e sudorese.
· Arecolina: é uma amina terciária extraída de uma palmeira Areca catechu
· Oxotremorina: é sintética. Atua em receptores muscarinicos 
· McN-A-343: sintética. Atua em receptores muscarinicos
· Ésteres da colina:
· Acetilcolina: neurotransmissor de ação difusa e hidrólise rápida. Atua em receptores muscarínicos e nicotínicos
· Metacolina: hidrolisada lentamente pela AchE e é resistente a pseudocolinesterase. Ação sobre receptores muscarínicos.
· Carbacol: resistente à hidrolise pelas enzima AChE e colinesterase inespecífica. Ação sobre receptores muscarínicos e nicotínicos.
· Betanecol: é um éter da acetilcolina, resistente a hidrolise pela AChE e pseudocolinesterase. Ação sobre receptores muscarínicos.
Mecanismo de ação das drogas colinérgicas
· Os receptores muscarínicos são encontrados principalmente nas células efetoras autônomas inervadas pelos neurônios presentes no cérebro, gânglios e algumas células.
· A ação é de acordo com o tipo e localização do receptor
· M1: neurais. Localizados no SNC (córtex e hipocampo) e gânglios autonômicos
· M2: cardíacos. Estão em átrio, tecido de condução, músculo liso e SNC.
· M3: glandulares. Estão em glandular exócrinas, músculo liso e endotélio vascular.
· M4: pulmão e SNC. Atua na pré-juncional fazendo auto-inibição da liberação da acetilcolina em terminações nervosas
· M5: SNC. Regula a liberação de dopamina.
Efeitos farmacológicos
· Os efeitos agonistas colinérgicos muscarínicos equivalem aos efeitos dos impulsos nervosos parassimpáticos pós-ganglionares.
· Se diferem mais na potência do que na seletividade
· Músculo liso: aumento do tônus (contração muscular) e relaxamento de esfíncteres.
· Trato digestório: aumenta a atividade secretora, náusea, eructações, vômitos, cólicas e defecação
· Brônquios: causa broncoconstrição e aumenta secreção
· Trato urinário: contração da vesícula e ureteres
· Vesícula biliar: contração
· A pilocarpina tópica causa constrição pupilar (miose).
· Glândula: estimulo a secreção das glândulas lacrimais, brônquicas, salivares e trato digestório.
· Sistema cardiovascular: causa vasodilatação, redução da FC (cronotropismo negativo), diminuição da taxa de condução nos tecidos especializados dos nodos sinoatrial e atrioventricular e redução da força de contração cardíaca (inotropismo negativo).
· SNC: não atravessa barreira hematoencefálica, pois é uma amina terciária. A pilocarpina, arecolina e muscarina em gatos pode levar a convulsões.
Uso terapêutico
· Uso limitado
· Pilocarpina: tratamento de glaucoma, levando a miose (contração da pupila) que aumenta a drenagem do humor aquoso, fazendo uma redução da pressão intraocular.
· Carbacol: utilizado na miose e glaucoma (resistente a pilocarpina)
· Betanecol: utilizado na contração de bexiga (tratamento de retenção urinária e esvaziamento incompleto) e trato gastrointestinal. Usado via oral.
· Metacolina: usado no diagnóstico de hiper-reatividade brônquica, para aumento da motilidade do trato gastrointestinal e atenuar a retenção urinária após anestesia.
· Arecolina: anti-helmíntico em cães e gatos. Não é mais utilizada
Efeitos colaterais e contraindicações
· Causa exacerbação dos efeitos do SNA parassimpático: sudorese, cólica abdominais, eructações, dificuldades de acomodação visual, aumento da secreção salivar e lacrimal.
· Tratamento: uso de antagonistas, como atropina (0,5-1 mg/Kg IV ou SC) e adrenalina (0,3 a 1 mg/Kg SC).
· Contra-indicação dos agonistas: obstrução intestinal ou urinária, asma brônquica, insuficiência coronariana, úlceras e prenhez.
Agonistas colinérgicos de ação indireta (anticolinesterásicos)
· A acetilcolina é hidrolisada por enzimas colinesterases, que interrompem as ações da acetilcolina nas junções das terminações colinérgicas com seus órgãos efetores.
· Anticolinesterases: fármacos que inibem as colinesterases. Elas provocam acúmulo de acetilcolina junto aos receptores colinérgicos, gerando efeito de estimulação excessiva destes receptores no SNC, SNA e junção neuromuscular.
Tipos de colinesterases
· Acetilcolinesterase (AChE): presente no SNC, fibras pré-ganglionares simpáticas e parassimpáticas, fibras motoras somáticas e membrana dos eritrócitos. É sintetizada no corpo celular dos neurônios e transportada pelo axônio até a terminação nervosa. É uma das enzimas mais eficientes, pois tem grande capacidade de hidrólise. Possui dois centros ativos:
· Sítio aniônico: liga-se ao nitrogênio quaternário da acetilcolina, por ligação eletrostática
· Sitio esterásico: liga-se a porção carboxil do ésteres acetil da acetilcolina, por ligação covalente
· Pseudocolinesterase (colinesterase plasmática): encontrada no plasma, possui mais afinidade pela hidrólise dos análogos da colina. Sendo sintetizada no fígado.
Classificação:
· Todos os agentes anticolinesterásicos inibem tanto a acetilcolinesterase como a pseudocolinesterase
· Carbamatos: são inibidores reversíveis das colinesterases; é um agente de curta duração
· Organofosforados: inibem de modo irreversível as colinesterases. São de longa duração, devido a formação de complexos estáveis.
Inibidores reversíveis das colinesterases
· Os carbanatos que tem efeito de curta duração
· Antagonistas competitivos das colinesterases.
· Fisostigmina ou eserina: é um alcaloide extraído da fava do Calabar. Rapidamente absorvida pelo TGI, pele e mucosas. Atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. Hidrolisada pela esterases plasmáticas
· Neostigmina, piridostigmina e ambenônio: possuem amônio quaternário, faxendo com que seja difícil atravessar a barreira hematoencefálica. Não são bem absorvidos via oral e destruídas pela esterases plasmáticas.
· Edrofônio: é um inibidor reversível de curta duração. Usado para diagnóstico diferencial de crise colinérgicas e miasthenia gravis
Inibidores irreversíveis das colinesterases
· Os organofosforados que são de longa duração. Incluindo “gás dos nervos”, inseticidas, anti-pulgas, anti-helminticos e produtos domisanitários.
· Produzem fosforilação do sítio esterásico da AChE, formando ligação covalente bastante estável, sendo considerados inibidores não reversíveis
· São líquidos altamente lipossolúveis (depósito no tecido adiposo), podem ser voláteis
· Absorvidos rapidamente pela pele, mucosas, TGI e trato respiratório.
· Paration e malation: são inseticidas.
Mecanismo de ação
· Inibidores reversíveis (carbamatos): 
· Se ligam tanto no sítio aniônico como esterásico da AChE
· Fisostigmina e piridostigmina: tem inibição prolongada
· Carbamatos com aminas quaternárias tem atividade anticolinesterásca e bloqueadora de receptores nicotínicos.
· Inibidores irreversíveis (organofosforados):
· Inibem a colinesterase através de ligações covalentes com o grupo hidroxil da serina presente no sítio esterásico.
Efeito farmacológico
· Os efeitos resultam do acúmulo de acetilcolina em todos os locais onde este neurotransmissor é liberado.
· Olho: causa miose, bloqueio do reflexo de acomodação e redução da pressão intra-ocular.
· Glândulas exócrinas: produzem aumento nas respostas secretoras das glândulas brônquicas, lacrimais, sudoríparas, salivares, gástricas, intestinaise pancreáticas
· SNC: os compostos terciários como fisostigmina e organofosforados apolares atravessam a barreira hematoencefálica e produzem excitação -> levando a convulsões seguidas de depressão intensa, com perda da consciência e insuficiência respiratória.
· Neurônios periféricos: alguns organofosforados podem produzir desmielinização com fraqueza muscular e perda sensorial.
Uso terapêutico
· Antiparasitários: são os organofosforados, como o triclorfon
· Antipulgas: os carbamatos, como carbaril e propoxur
· Glaucoma: fisostigmina e ecotiopato reduzem pressão intra-ocular
· Miastenia grave: neostigmina e piridostihmina reduzem a degradação de acetilcolina, aumentando a transmissão muscular interrompida
· Reversão do bloqueio neuromuscular: neostigmina aumenta a acetilcolina disponível 
· Ílio paralítico a atonia de bexiga: a neostigmina alivia a distensão abdominal
· Doença de Alzheimer: fisostigmina e tacrina.
Efeitos colaterais
· São consequentes do acúmulo de acetilcolina em todas as terminações nervosas colinérgicas. Geram excessiva estimulação de receptores muscarínicos e nicotínicos
· Os efeitos muscarínicos podem ser controlados com doses de antimuscarínicos como atropina
· Tratamento de intoxicações: sulfato de atropina (cuidado em equinos pois pode causar ílio paralitico), pralidoxima. A eficácia depende do tempo após a exposição 
Antagonistas colinérgicos ou antimuscarínicos
· São os agentes parassimpatolíticos, que antagonizam competitivamente da acetilcolina em seus receptores.
· Os principais usos são para relaxamento da musculatura lisa dos brônquios, trato urinário e gastrointestinal, como midriáticos e antídoto em superdosagem de colinomiméticos ou organofosforados
Classificação
· Antimuscarínicos de ocorrência natural : 
· Atropina: é um alcaloide extraído dos solanáceos Atropa belladona, Hyoscyamus niger e Datura stramonium
· Escopolamina: é um alcaloide encontrado nas mesmas plantas que a atropina. Possui um átomo de oxigênio a mais que a atropina
· Análogos sintéticos dos antimuscarínicos: drogas estruturalmente relacionadas com a atropina
· Homatropina: menos potente que atropina com relação a atividade antimuscarínica, mas quatro vezes mais potente como agente bloqueador ganglionar.
· Metantelina: tem ação bloqueadora ganglionar muito elevada em relação à ação antimuscarínica.
· Propantelina: quimicamente semelhante a metantelina, mas é duas a cinco vezes mais potente.
· Ipratrópio e tiotrópio: efeitos semelhantes ao da atropina. Amônia quaternária 
· Ciclopentolato, tropicamida e hidrobrometo de atropina: antimuscarínicos de amina terciária
· Benzatropina e triexafenidil: aminas terciárias que atravessam barreira hematoencefálica
· Pirenzepina: seletivo para receptores M1
· Glicopirrolato: amina quaternária. Empregado em medicação pré-anestésica de pequenos animais. Reduz a secreção gástrica e motilidade intestinal.
Mecanismo de ação
· Antimuscarínicos competem com a acetilcolina pelos receptores muscarínicos centrais e periféricos impedem ação da acetilcolina.
· A atropina e escopolamina competem com a acetilcolina em todos os receptores muscarínicos
· Pirensepina e diciclomina: alta afinidade de bloquear receptores M1
Efeitos farmacológicos
· SNC: 
· Atropina: causa discreta excitação, devido à estimulação bulbar e de centros mais altos
· Escopolamina: causa depressão, que se manifesta por sonolência, amnésia e fadiga
· Sistema cardiovascular: atropina causa alteração da frequência cardíaca. A taquicardia ocorre em função do bloqueio dos efeitos vagais sobre os receptores M2
· Olho: causa midríase e cicloplegia
· Trato gastrointestinal: reduzem motilidade, tônus, amplitude e frequência das contrações. Redução da secreção gástrica pelo bloqueio a receptores M1.
· Aparelho respiratório: broncodilatação
· Secreções: reduz secreções das glândulas salivares, sudoríparas, lacrimais e brônquicas.
· Musculo liso: causa broncodilatação e relaxamento das vias urinárias
Uso terapêutico
· Tem como objetivo inibir os efeitos da atividade do SNA parassimpático
· TGI: tratamento de ulceras com uso da pirenzepina.
· Medicação pré-anestésica: reduz secreções e evita efeitos parassimpatomiméticos de outros anestésicos
· Cinetose: escopolamina é empregada para prevenção de náuseas e vômitos
· Olho: homatropina, ciclopentolamina e tropicamida causam midríase e cicloplegia
· Sistema cardiovascular: evita ou trata bradicardia
· Doença de Parkison: benzatropina e triexafenidil atenuam tremores
· Trato genitourinário: a atropina associada com analgésicos é utilizada para tratamento de cólica renal, com o objetivo de induzir o relaxamento da musculatura lisa uretral
· Intoxicação por anticolinesterásicos: atropina diminui a bradicardia e antagoniza o aumento da secreção bronquial.
· Sistema respiratório: o brometo de ipratrópio é broncodilatador e antitussígeno. Utilizado em doenças pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)
Efeitos colaterais
· Ressecamento da boca 
· Taquicardia 
· Visão turva 
· Retenção urinária
· Intoxicação atropínica: pode causar convulsões, depressão, hipotensão, colapso circulatório, respiração ineficaz, paralisia e coma
· Tratamento: fisiostigmina e diazepam