SINALIZAÇÃO CELULAR I REGULAÇÃO INSULINA E GLUCAGON

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Bruna Siqueira de Arruda - Medicina
SI����ZAÇÃO C����AR �
RE����ÇÃO �N���IN� � ��UC����
RELEMBRANDO
Hormônios normoglicemiadores (pancreáticos): insulina e glucagon
INSULINA
● Liberado em situação pós-prandial (hiperglicemia)
● Produzido pelas células beta pancreáticas
● Hormônio hipoglicemiador, ou seja, busca reduzir a glicemia.
● Permite a entrada de glicose na célula
● Ativa vias metabólicas hipoglicêmicas → vias que consomem glicose e, assim,
reduzem a glicemia. São elas: respiração celular (gera ATP), glicogênese
(formação de glicogênio), via das pentoses (pentoses e NADPH), lipogênese
(síntese de lipídeos)
Essas vias serão ativadas por determinadas enzimas marca-passo.
IMPORTANTE: Todas as células possuem receptores de insulina, o que varia é a
quantidade de receptores (expressão)
GLUCAGON
● Liberado em situação pré-prandial (hipoglicemia)
● Produzido pelas células alfa pancreáticas.
● Hormônio hiperglicemiador, ou seja, busca elevar a glicemia.
● Permite a saída de glicose obtida a partir da reserva energética.
● Ativa vias metabólicas hiperglicêmicas → vias que sintetizam glicose e, assim,
elevam a glicemia. São elas: glicogenólise (quebra de glicogênio) e
gliconeogênese (produção de glicose a partir de substratos não glicídicos).
Essas vias serão ativadas por determinadas enzimas marca-passo
Obs.: A insulina possui efeito anabólico (de síntese) e o glucagon efeito catabólico (de
degradação)
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Outros hormônios estão presentes na regulação da glicemia, como a adrenalina e o
cortisol. A adrenalina, em situação de hipoglicemia, é liberada e prepara músculos,
pulmões e coração para um aumento na atividade. O cortisol é responsável por
mediar respostas do organismo frente a fatores de estresse de longa duração.
Quando há a ingestão de alimentos que contém carboidratos, a glicemia se eleva /
hiperglicemia. Nesse momento metabólico, as células beta pancreáticas são
estimuladas (produção de insulina estimulada) e as células alfa pancreáticas são
inibidas (síntese de glucagon é inibida). A insulina age sobre todos os tecidos e,
especificamente no fígado, é absorvida e armazenada em forma de glicogênio
(reserva energética responsável por manter a glicemia). A glicose é consumida pelos
tecidos, que realizam vias metabólicas hipoglicêmicas.
Em situação de hipoglicemia, as células alfa pancreáticas são estimuladas (síntese
de glucagon estimulada) e as células beta pancreáticas são inibidas (síntese de
insulina inibida). O glucagon é liberado e age no fígado, promovendo a degradação
de glicogênio, que será liberado na corrente sanguínea como glicose; além de ativar
outras vias hiperglicemiadoras como gliconeogênese.
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Obs.: As células beta pancreáticas atuam como sensores de glicose sanguínea. Elas
expressam o transportador de glicose GLUT 2 (assim como o fígado).
Observe as curvas que expressam
concentrações de glicose, insulina e
glucagon.
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O hormônio insulina se opõe às ações dos hormônios glucagon, adrenalina e cortisol.
Isso porque atuam em situações metabólicas contrárias (hiper e hipoglicemia). As
vias metabólicas ativadas pelo glucagon e adrenalina são inibidas pela insulina.
Ações antagônicas dos hormônios insulina e glucagon/adrenalina.
Devido a esse antagonismo de ações de insulina e glucagon, o estímulo simultâneo
da secreção de insulina e inibição da secreção de glucagon pela alimentação rica em
carboidratos resulta em um controle do metabolismo de carboidratos, gordura e
proteínas.
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–––––––– Es�a�� �li���t��o ––––––––
Como já citado anteriormente, a ingestão de alimentos ricos em carboidratos
promove a hiperglicemia.
Hiperglicemia → INSULINA LIBERADA em maior quantidade pelo pâncreas → atua
em todos os tecidos ativando vias hipoglicêmicas.
Além de respiração celular, alguns tecidos merecem destaque pela realização de
outras vias ou particularidades:
Fígado: glicogênese (reserva energética; manutenção de glicemia)
Tecido adiposo: aumento da captação de glicose (GLUT 4, dependente de
insulina para se expressar) e lipogênese (síntese de TAG; reserva energética).
Músculos: aumento da captação de glicose (GLUT 4, dependente de insulina
para se expressar) e glicogênese (reserva energética para o próprio músculo).
Sistema nervoso → grande demanda de glicose (tecido “chatinho”).
A insulina possui efeitos anabólicos, favorecendo a captação de glicose pelas células,
síntese de glicogênio e de ácidos graxos. Desse modo, atua ativando ou inibindo
enzimas marca-passos.
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Mec����mo �� ��su����
A insulina age ligando-se a receptores específicos, presentes na membrana das
células.
RECEPTOR DE INSULINA E SINALIZAÇÃO INTRACELULAR
O receptor de insulina é proteico, composto por duas subunidades:
● Subunidade α → extracelular (voltada para o meio extracelular); contém o sítio
de ligação da insulina.
● Subunidade β → inserido na membrana celular (atravessa-a); tipo tirosina
quinase, que é ativada pela insulina. Essa subunidade possui um resíduo
específico de tirosina.
Quando a insulina se liga ao domínio
alfa, alterações conformacionais são
induzidas e atingem a subunidade
beta, que é ativada e o autofosforila
de um resíduo específico de
tirosina. Esse evento inicia uma
cascata de respostas de sinalização
celular, entre elas destaca-se a
fosforilação de uma família de
proteínas chamadas de substratos do
receptor de insulina (SRI ou IRS). O SRI- tyr fosforilado
interagem com outras moléculas sinalizadoras e ativam vias que atingem atividades
com a expressão gênica e o metabolismo (ativador de enzimas marca-passos/alvo).
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Algumas enzimas alvo estão previamente produzidas no citoplasma e outras serão
produzidas com o estímulo da insulina. A insulina aumenta a expressão gênica de
enzimas relacionadas às vias hipoglicemiantes (glicólise, via pentose fosfato e síntese
de ácidos graxos) e diminui a expressão de enzimas relacionadas às vias
hiperglicemiantes (gliconeogênese e glicogenólise no fígado).
MOBILIZAÇÃO DE GLUT 4 PELA INSULINA
A presença de insulina aumenta o transporte de glicose em alguns tecidos, como
tecido adiposo e músculos, pois o hormônio promove o deslocamento de GLUT 4
(transportadores de glicose sensíveis à insulina) de vesícula intracelulares para a
membrana celular. Esse deslocamento é resultado de uma cascata de sinalização
envolvendo um SRI.
https://www.youtube.com/watch?v=DJCwXHPXbtQ
Es��ut��� �a �n���in�
A insulina é um hormônio peptídico produzido pelas células beta pancreáticas
(Ilhotas de Langerhans). A forma ativa da insulina é composta por 51 aminoácidos
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https://www.youtube.com/watch?v=DJCwXHPXbtQ
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arranjados em duas cadeias: cadeia A com 21 aminoácidos e cadeia B com 30
aminoácidos.
A estrutura da insulina inativa possui uma cadeia denominada peptídeo C, a qual é
clivada para a ativação do hormônio.
Sín�e�� d� i���l��a
Minutos após a exposição do pâncreas a hiperglicemia ocorre a liberação de insulina.
A produção de insulina é ativada pela hiperglicemia. Com a sinalização celular, o
RNA mensageiro é transcrito e, posteriormente, traduzido no citoplasma.No retículo
endoplasmático rugoso (RER) a pré-pró-insulina é formada (cadeia A + cadeia B +
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peptídeo C + peptídeo sinalizador). Antes de ser deslocado do RER, o peptídeo
sinalizador é clivado, dando origem à pró-insulina.
A pró-insulina (cadeia A + cadeia B + peptídeo C) é transportada ao complexo de
golgi, onde sofre processamento e empacotamento. É no golgi que a pró-insulina é
clivada e o peptídeo C é retirado da molécula, sendo a cadeia A e a cadeia B
denominada INSULINA.
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–––––––– Es�a�� não �l��e�t��� ––––––––Em situação de hipoglicemia (estado de jejum), as células alfa pancreáticas são
estimuladas a secretar o hormônio GLUCAGON, que ativa a quebra de reservas
energéticas e, posteriormente, a formação de glicose a partir de substratos não
glucídicos (gliconeogênese).
O glucagon é um hormônio peptídico secretado pelas células alfa pancreáticas
(Ilhotas de Langerhans), constituído por 29 aminoácidos arranjados em uma única
cadeia. É sintetizado a partir de um precursor denominado
pré-pró-glucagon, convertido em glucagon por meio de
clivagens seletivas.
O principal tecido alvo do glucagon é o fígado, porém
também age no tecido adiposo.
FATORES QUE AUMENTAM A SECREÇÃO DE INSULINA:
hiperglicemia, aminoácidos e ácidos graxos livres.
FATOR QUE REDUZ A SECREÇÃO DE INSULINA:
Altos níveis de catecolaminas (adrenalina, noradrenalina;
durante períodos de estresse fisiológico).
FATOR QUE DIMINUI A SECREÇÃO DE GLUCAGON:
hiperglicemia e aumento da taxa de insulina no sangue.
Efe���� me���óli���
Glucagon → efeito catabólico (degradação).
FÍGADO: degradação do glicogênio hepático e aumento da gliconeogênese
hepática.
TECIDO ADIPOSO: liberação de TAG (ácidos graxos → corpos cetônicos) e de glicerol
(→gliconeogênese)
MÚSCULO: aumento da captação hepática de aminoácidos → gliconeogênese
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Mec����mo
O glucagon se liga a um receptor acoplado à proteína G (RAPG); essa ligação
resulta na ativação da enzima adenilato-ciclase (AC), presente na membrana
celular próxima ao receptor. A AC promove a fragmentação de um ATP, formando
AMP cíclico (AMPc) - não possui valor energético, mas funciona como ativador
químico. O AMPc ativa a proteína-cinase A dependente de AMPc e ela aumenta a
fosforilação de enzimas e outras proteínas específicas .
Glucagon → primeiro mensageiro
AMPc e proteína-cinase A → segundos mensageiros
Exemplo:
Glicogenólise → enzima glicogênio-fosforilase é ativada pelo AMPc / proteína (sendo
esses compostos ativados pelo glucagon)
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–––––––– Reg���ção––––––––
GLICÓLISE x GLICONEOGÊNESE
Glicólise: enzima fosfofrutoquinase 1 (PFK 1)
Gliconeogênese: enzima frutose-1,6-bifosfatase-1 (FBPase-1)
Frutose-2,6-bifosfato (F26BP) → regulador alostérico da PFK-1 (estimula/ativa) e da
FBPase-1 (inibe/inativa).
Ação da insulina → eleva o nível de F26BP e, consequentemente, estimula a glicólise
e inibe a gliconeogênese.
Ação do glucagon → reduz o nível de F26BP e, consequentemente, inibe a glicólise e
estimula a gliconeogênese
A concentração de F26BP é determinada pela fosfofrutocinase-2 (PFK-2; síntese) e
pela frutose-2,6-bifosfatase (FBPase-2; degradação) → enzima bifuncional.
A determinação de qual função estará ativa é regulada pela insulina e pelo glucagon.
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A enzima piruvato-cinase também é regulada pelo glucagon. O AMPc ativa a
proteína-cinase A, que desfosforila a PC. Essa ação diminui a conversão de
fosfoenolpiruvato (PEP) em piruvato, redirecionando-o à gliconeogênese.
Entregar só forms (NÃO ESTÁ ABERTO):
https://forms.gle/Cv7EDtoGJmXqzUSj7
QUESTÕES:
DIABETES
1. Diferencie diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2
DM1 → destruição das células beta pancreáticas, prejudicando a produção do
hormônio insulina e resultando em hiperglicemia; dependência de insulina
exógena, pois o organismo não produz ou não produz níveis adequados;
desenvolve-se na infância ou adolescência.
DM2 → geralmente acomete indivíduos com mais de 40 anos; relacionada com
a resistência à insulina, ou seja, o organismo produz adequadamente o
hormônio, porém, os tecidos tornam-se insensíveis a ele e não respondem,
resultando em hiperglicemia; está relacionada com a obesidade.
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https://forms.gle/Cv7EDtoGJmXqzUSj7
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DICA:
DM 1 → 1 indica a “infância” DM 2 → 2 é posterior a 1, indica indivíduo mais velho
2. Explique o diabetes MODY
A diabetes MODY é um conjunto de doenças na qual uma mutação genética
afeta um fator de transcrição essencial na transmissão do sinal da insulina até o
núcleo.
Pode afetar o gene da hexoquinase/glicoquinase, por exemplo, que irá afetar a
sensibilidade do limiar de glicose para liberação de insulina (ou seja, necessitará
de concentrações maiores de glicose sanguínea para estimular a maior
produção de insulina, passando então por um período de hiperglicemia) →
MODY 2
3. O que significa:
a. IDDM: diabetes mellitus dependente de insulina (Insulin Dependent Diabetes
Mellitus), DM 1
b. NIDDM: diabetes mellitus não dependente de insulina (Non Insulin
Dependent Diabetes Mellitus), DM 2
c. MODY: diabetes juvenil com início na maturidade (Maturity OnSet Diabetes of
the Young)
REGULAÇÃO GLICÓLISE x GLICONEOGÊNESE
1. Como a concentração de F26BP regula a glicólise e a gliconeogênese?
A frutose-2,6-bifosfato (F26BP) é um regulador alostérico das enzimas abaixo e,
assim, determina a estimulação ou inibição delas.
Fosfofrutoquinase (PFK 1) → enzima da via glicolítica
Frutose-1,6-bifosfatase-1 (FBPase 1) → enzima da gliconeogênese
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A presença de F26BP estimula a PFK 1 (logo, estimula a glicólise) e inibe a
FBPase 1 (logo, inibe a gliconeo).
2. Explique como a insulina e o glucagon afetam a concentração de F26BP
dentro das células.
A concentração de F26BP dentro das células é regulada por ação de uma
enzima bifuncional, composta por fosfofrutoquinase 2 (PKF 2) e
frutose-2,6-bifosfatase-2 (FBPase 2).
Se a função de PKF 2 estiver ativa, a concentração de F26BP é elevada e se a
função de FBPase 2 estiver ativa, a concentração de F26BP é reduzida.
A determinação de qual função esta enzima bifuncional terá é determinada
pelos hormônios insulina e glucagon.
3. A partir dessas respostas, como a insulina e o glucagon regulam a glicólise e
a gliconeogênese?
Glucagon → o aumento de AMPc ativa a proteína-cinase A, que fosforila a
porção PKF 2, inibindo-a. Assim, favorece a ativação da função FBPase 2,
reduzindo a concentração de F26BP e, consequentemente, diminui a inibição
da FBPase 1, que implica no favorecimento da gliconeogênese.
Insulina → reduzir o AMPc e a ativação da proteína-cinase 2, favorecendo a
desfosforilação da porção PKF 2, que é ativada. A PKF 2 ativa estimula a
produção de F26BP, responsável por ativar a PFK 1, elevando, assim, a taxa de
glicólise.
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