Características e Patogênese da Shigella

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SHIGELLA
Características gerais de Shigella:
-Enterobacteriaceae: bacilos, não esporulados, anaeróbios facultativos; 
-Lac -, não fermentam lactose, fermentam açúcares, geralmente sem a produção de gás; 
-Imóveis, não flagelados
-Patógenos intracelulares*; comportamento no intestino grosso, onde causam infecção.
-Multiplicação 7°- 46°C, ótimo a 37°C (virulência) Versatilidade. Ocorre a expressão dos principais genes de virulência das Shigellas que estão associadas as proteínas de doenças que causam
-Resistência a temperatura e PH. 
-Associada e exclusivamente de humanos.
-Podem suportar refrigeração, congelamento, 5% NaCl (atípica em bactérias que não sejam halofitas), pH 4,5/por alguns dias;
- Sensível ao aquecimento – inativadas ou mortas pelo processo de pasteurização;
-Transmitida tipicamente por água e/ou alimentos, a características de serem mortas pelo processo de pasteurização é importante.
-Erro taxonômico porque as Shigellas compartilham um genoma com a E. coli, poderia ser considerada um patotipo de E. coli. 
A Shigella e a E. coli Enteroinvasiva (EIEC) – Bioquímica e Sorologicamente relacionadas – patotipo de E. Colli, e genomicamente são consideradas a mesma coisa. 
-O homem é o único hospedeiro natural e causa doenças. Não tem relatos de Shigella em outros organismos. 
-Shigelose ou Disenteria Bacilar.
Taxonomia de Shigella
- Quatro espécies com características bioquímicas e sorológicas específicas –não tem antígeno capsular e nem flagelar.
-Sorotipos baseados no antígeno O – que faz parte do LPS das gram negativas (antígenos K e H ausentes):
· S. dysenteriae tipo I (grupo A- possui 15 sorotipos diferentes) – Bacilo de Shiga (Produz a toxina Stx) – principal responsável pelas epidemias/alta mortalidade; 
· S. flexneri (grupo B- 19 sorotipos) e S. sonnei – associadas a surtos endêmicos em locais e regiões específicas; 
· S. boydii (grupo C- 20 sorotipos) – surtos comuns na Índia. 
· Shigella dysenteriae e S. flexneri - shigelose nos países em desenvolvimento, em partes da Ásia e África sub-Saariana; 
· S. sonnei (grupo D- 1 sorotipo) – surtos esporádicos em países industrializados (água ou alimentos mal cozidos que foram contaminados).
Genética da VIRULÊNCIA em Shigella:
- A virulência das Shigellas está codificada não em genes que estejam em seus cromossomos, mas sim em genes do plasmídeo que é o pINV (220KB) e tem regiões especificas que codificam proteínas tanto reguladoras quanto proteínas efetoras propriamente ditas. 
Tem um gene vir F (regulador importante), icsA e uma região virB, entre outras. O gene virF codifica uma proteína que induz a expressão do gene na região que está aberta na imagem acima, esse gene virF está sob influência de fatores como Ph, temperatura, osmolaridade.
Principais genes que irão codificar proteínas relacionadas a virulência: virB, ipa-ics-ipg (codificam proteínas relacionadas a entrada das Shigellas nas células epiteliais lá no intestino grosso – onde a bactéria causa infecção – e codificam proteínas que estão relacionadas a apoptose dos macrófagos, uma propriedade de virulência delas, induz essa apoptose uma vez dentro deles); e os genes codificados pelas regiões mxi, spa (são genes que codificam o aparato do sistema de secreção do tipo III que são os injetossomos, que estabelecem uma conexão com a célula do hospedeiro e vão injetar no citoplasma dessas células do hospedeiro proteínas efetoras importantes). 
Patogênese da Infecção por Shigella:
DTA – Doença Transmitida por Alimentos
· Baixa Dose Infecciosa: 10 a 102 células, 100 células já são suficientes; já chegam no intestino e causam a infecção.
· Um número baixo de células já é suficiente para que essa bactéria cause infecção no intestino grosso. Normalmente um desenvolvimento ou não de uma doença quando entra em contato com o patógeno depende de uma série de fatores: a dose infecciosa, a linhagem do patógeno, a condição do hospedeiro, etc...
· Resistência a pH ácido (pH 2.5 / 2 h)*, conseguem tolerar 2 horas de um pH ácido; ficam no estomago e depois migram para o intestino delgado.
· Bactérias de modo geral geram infecção intestinal numa escala de 105,6,7. Passam pelo estomago, pelo intestino delgado até chegar ao intestino grosso.
· Sítio primário de infecção: Intestino grosso/cólon, onde se estabelecem; 
· Incubação: 1–4 dias (podendo chegar a 8 dias).
Etapas no epitélio intestinal:
(1) Adesão
(2) Invasão
(3) Multiplicação intracelular no citoplasma
(4) Movimentação intra e intercelular (transferência de uma célula para outra)
(5) Induzem a morte das células hospedeiras
(6) Resposta imune inflamatória. Em alguns casos pode levar a uma inflamação epitelial pronunciada pelo surgimento de lesões ulcerativas. Levando há um resultado de disenteria bacilar, podendo levar a fezes mucopurulentas, com presença de sangue.
Obs: as bactérias chegam até o epitélio do intestino grosso, há um contato da célula com a superfície das células M das placas de Peyer, a Shingella induz a sua entrada pelas células M, ocorre uma endocitose por macrófagos residentes no local. 
Devido a produção de muitas proteínas importantes, a Shigella irão escapar do vacúolo fagocitico e mais uma vez no citoplasma devido a produção de proteínas especificas induzirá a morte do macrófago. Durante esse processo irão induzir o nosso corpo a produzir IL-18, com ativação da via IFN- gama. Além da produção de IL- 1 beta (pro-inflamatória), haverá como consequência um recrutamento de leucócitos polimorfonucleares que vão migrar e desestabilizar as junções ocludentes entre células epiteliais facilitando e propiciar a invasão por novas Shigellas que estejam ainda no lúmen do epitélio intestinal. 
Os macrófagos em lise irão liberar Shigellas no lúmen basal, haverá a indução do engolfamento pela membrana basolateral de células epiteliais e assim, com a Shigella dentro das células epiteliais da mucosa do cólon irão lisar o vacúolo, se multiplicar por proteínas especificas e assim terão acesso ao citoesqueleto de actina gerando um transito dentro das células e atravessa a célula. 
Movimentação de uma célula para outra e assim, infectar novas células. A transmissão lateral, protege as Shigellas dos mecanismos de defesa do corpo e assim, a infecção irá se disseminando pelo epitélio de forma mais protegida e a produção das substancias pro-inflamatórias associada também aos danos aos macrófagos e as próprias células (porque também sofrerão lise), a lise gera o fenótipo de uma diarreia, disenteria com presença de muco devido a reposta inflamatória e sangue devido a ruptura de células e vasos na região. 
Manifestações Clínicas Infecção por Shigella:
-Assintomática ou sub-clínica (devendo considerar a espécie e o sorotipo de Shigella). 
-Episódios benignos de diarreia aquosa (dias) e será autolimitada ou que pode demandar algum tratamento antimicrobiano. Mas em alguns indivíduos podemos observar a evolução para uma Disenteria Bacilar Clássica.
 
Causada pela S. dysenteriae: com febre, mal-estar generalizado, anorexia, cólicas abdominais, tenesmo e diarreia aquosa. Culminando com fezes mucopurulentas e com sangue. 
E em alguns casos, quando esse quadro não é tratado ou quando é mais grave o indivíduo pode evoluir com: Anorexia, náuseas, vômitos, cefaleia, calafrios, estado toxêmico geral, com convulsões e sinais meningíticos. Sensação de evacuação incompleta e dor no reto. 
-Início em 12h a 7 dias (1–3 dias). 
-Duração: 5–6 dias; 2–3 semanas nos casos mais severos.
IMPORTANTE: Indivíduos com infecção assintomática, episódios benignos de diarreia aquosa e disenteria clássica vão liberar a shigella nas fezes.
· Adultos saudáveis / imunocompetentes: resolução no máximo em 5–7 dias. Pessoas infectadas liberam o patógenos por longos períodos após o término dos sintomas. Algumas sequer desenvolvem sintomas.
· Complicações clássicas da shigelose: convulsões (crianças). Meningismo ou irritação meníngea, geralmente associada ao quadro febril. Casos mais severos: Encefalopatia (letargia, alucinações, confusão mental e cefaleiaintensa). 
· Síndrome hemolítica-urêmica - complicação das infecções por S. dysenteriae tipo 1 (mais virulento e agressivo) Devido a toxicidade da bactéria.
Tratamento das Infecções por Shigella:
· Autolimitadas - reidratação, reposição de eletrólitos via oral ou intra-venosa. 
· Antibioticoterapia nos casos mais graves, mais prolongados, sobretudo em crianças mal-nutridas e debilitadas. 
· Antibiograma é recomendável porque o espectro depois de fazer o isolamento e a tipagem (que é o recomendado), porque o espectro de resistência varia. 
· Ampicilina, trimethoprim/sulfamethoxazol, ácido nalidíxico ou ciprofloxacina (ceftriaxona e a cefataxime para menores de 17 e gestantes, por ser menos tóxicas).
Diagnóstico Laboratorial das Infecções por Shigella:
· Isolamento e identificação da Shigella nas fezes, na fase aguda da doença.
- Semeadura - ágar MacConkey, Hektoen e Salmonella-Shigella (SS). 
· Identificação bioquímica e testes de aglutinação em lâmina com antissoros contra os sorogrupos e sorotipos de Shigella. Para tipar essa Shigella, não é feita em qualquer laboratório, geralmente feita em laboratórios de referência e é muito importante no ponto de vista epidemiológico. 
Prevenção & Controle das Infecções por Shigella:
· Países desenvolvidos: a questão do esgoto não é um problema, a infecção se resulta na contaminação dos alimentos – frutas e vegetais frescos, por manipuladores, que estejam liberando a bactéria nas fezes, cuja higiene pessoal seja precária.
· Resolve com: Higiene pessoal, lavagem adequada das mãos, uso de água clorada para a lavagem dos vegetais (saladas), refrigeração adequada dos alimentos. 
· Países em desenvolvimento: água e alimentos contaminados são a principal fonte – condições (vida) sanitárias gerais precárias- tratamento da água e do esgoto seria a forma mais importante de prevenir essas infecções.
As pessoas liberam nas fezes, vai para o esgoto da casa e não vai para o esgoto tratado e sim para um rio, que vai para um manancial de água, e o ciclo se faz dessa forma. A água e alimentos são contaminados por conta dessas condições sanitárias gerais.
-Há vacinas em desenvolvimento (fases 2 e 3). Uma vacina efetiva precisa proteger contra os sorotipos mais importantes epidemiologicamente, incluindo S. dysenteriae type 1, 15 S. flexneri serotypes, and S. sonnei.