Resumo Reparo Tecidual (Robins e Cotran)

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Reparo Tecidual 
 O reparo de tecidos lesados ocorre por meio 
de dois tipos de reação: regeneração através 
da proliferação de células residuais (não 
lesadas) e da maturação das células-tronco 
teciduais, e deposição de tecido conjuntivo para 
formar uma cicatriz. 
 
 Deposição de tecido conjuntivo (formação de 
cicatriz): Se os tecidos lesados não conseguirem 
restituir-se por completo, ou se as estruturas 
de suporte tecidual estiverem severamente 
lesadas, o reparo ocorre pela disposição de 
tecido conjuntivo (fibroso), um processo que 
resulta na formação de cicatrizes. 
 
 
REGENERAÇÃO DAS CÉLULAS E 
TECIDOS 
 Envolve a proliferação de células que sobrevivem 
à lesão e conservam a capacidade de se 
proliferar, a qual é controlada por fatores de 
crescimento – mostrando-se extremamente 
dependente da integridade da matriz 
extracelular – e pelo desenvolvimento de células 
maduras a partir das células-tronco. 
PROLIFERAÇÃO CELULAR: MECANISMOS 
E SINAIS DE CONTROLE 
 A forma de reparo dos tecidos é determinada, 
em parte, por sua capacidade de proliferação 
intrínseca, divididas assim em três grupos: 
 
− Tecidos Lábeis ou Instáveis: Elas são 
perdidas continuamente e substituídas pela 
maturação de células-tronco e pela 
proliferação de células maduras. Esses 
tecidos podem regenerar-se prontamente 
após a lesão, contanto que a reserva de 
células-tronco esteja preservada. 
 
− Tecidos Estáveis: São quiescentes e têm 
apenas atividade proliferativa mínima em seu 
estado normal. Entretanto, essas células são 
capazes de se dividir em resposta à lesão ou à 
perda de massa tecidual. 
 
 
− Tecidos Permanentes: Elas não proliferam na 
vida pós-natal. A maioria dos neurônios e das 
− células do músculo cardíaco pertence a essa 
categoria. Assim, a lesão no cérebro ou no 
coração é irreversível e resulta em cicatriz, 
pois os neurônios e miócitos cardíacos não se 
regeneram. 
 
MECANISMOS DA REGENERAÇÃO DE 
TECIDOS 
 
REGENERAÇÃO HEPÁTICA 
 A regeneração do fígado acontece por meio de 
dois mecanismos importantes: 
 
− Proliferação dos Hepatócitos 
Remanescentes: A proliferação dos 
hepatócitos no fígado que está se regenerando 
é desencadeada por ações combinadas de 
citocinas e fatores de crescimento 
polipeptídicos. 
 
1. As citocinas como a IL-6 são 
produzidas principalmente pelas células 
de Kupffer, e agem nos hepatócitos de 
modo a fazer com que as células 
parenquimatosas sejam capazes de 
receber e responder a sinais do fator 
de crescimento. 
 
2. Os fatores de crescimento como o HGF 
e o TGF-α, produzidos por muitos tipos 
de células, agem nos hepatócitos 
iniciados, de modo a estimular o 
metabolismo celular e a entrada das 
células no ciclo celular. 
 
3. Na fase de replicação dos hepatócitos, 
mais de setenta genes são ativados, 
incluindo genes que codificam os 
fatores de transcrição, reguladores do 
ciclo celular, reguladores de 
metabolismo energético e muitos 
outros. 
 
4. Na fase terminal, os hepatócitos 
retornam à quiescência 
 
 
− Regeneração do fígado a partir de células 
progenitoras: Em situações nas quais a 
capacidade proliferativa dos hepatócitos é 
prejudicada, como na lesão ou na inflamação 
crônica hepática, as células progenitoras do 
fígado contribuem para o repovoamento. 
REPARO POR DEPOSIÇÃO DO 
TECIDO CONJUNTIVO 
 Se o reparo não puder ser alcançado somente 
pela regeneração, ocorre através da 
substituição das células lesadas por tecido 
conjuntivo, levando à formação de uma cicatriz, 
ou por meio de uma combinação da regeneração 
de algumas células residuais e formação de 
cicatriz. 
ETAPAS NA FORMAÇÃO DE CICATRIZ 
 Angiogênese: é a formação de novos vasos 
sanguíneos, que fornece os nutrientes e o 
oxigênio necessários ao processo de reparo. 
 
 Formação do Tecido de Granulação: A 
migração e a proliferação de fibroblastos, bem 
como a deposição de tecido conjuntivo frouxo, 
junto com os vasos e leucócitos entremeados, 
formam o tecido de granulação. 
 
 Remodelamento do Tecido Conjuntivo: A 
maturação e a reorganização do tecido 
conjuntivo (remodelamento) produzem 
a cicatriz fibrosa estável. A quantidade de 
tecido conjuntivo aumenta no tecido de 
granulação, resultando, por fim, na formação de 
uma cicatriz, que pode remodelar-se ao longo do 
tempo. 
 
 Os macrófagos desempenham papel crucial no 
reparo, ao eliminar os agentes agressores e o 
tecido morto, ao fornecer fatores de 
crescimento para a proliferação de várias 
células e ao secretar citocinas que estimulam a 
proliferação de fibroblastos e a síntese e 
deposição de tecido conjuntivo. 
ANGIOGÊNESE 
 É o processo de desenvolvimento de novos vasos 
sanguíneos a partir dos vasos sanguíneos 
existentes. Na seguinte etapa: 
 
1. Vasodilatação, em resposta ao óxido nítrico, 
e aumento de permeabilidade induzida pelo 
fator de crescimento endotelial vascular 
(VEGF). 
 
2. Separação de pericitos da superfície 
abluminal e quebra da membrana basal, de 
modo a permitir a formação de um broto 
vascular. 
 
3. Migração de células endoteliais em direção 
à área de lesão tecidual. 
 
4. Proliferação de células endoteliais logo 
atrás das células migratórias orientadoras. 
 
5. Remodelamento em tubos capilares. 
 
6. Recrutamento de células periendoteliais 
para formar o vaso maduro. 
 
7. Supressão da proliferação, com migração 
endotelial e deposição da membrana basal. 
 
 O processo de angiogênese envolve várias vias de 
sinalização, interações célula-célula, proteínas MEC 
e enzimas teciduais: 
 
− Fatores de Crescimento: Fatores de 
crescimento endotelial vascular (VEGFs), 
principalmente VEGF-A, estimulam tanto a 
migração quanto a proliferação de células 
endoteliais, iniciando, dessa forma, o processo 
de brotamento capilar na angiogênese. 
Promovem vasodilatação ao estimular a 
produção de NO e contribuem para a formação 
da luz vascular. Os fatores de crescimento de 
fibroblastos (FGFs), principalmente o FGF-2, 
estimulam a proliferação de células endoteliais. 
 
 
− Sinalização Notch: Por meio de uma “conversa 
cruzada” com o VEGF, a via de sinalização 
Notch regula o brotamento e a formação de 
ramos de vasos novos e, dessa maneira, 
garante que os vasos neoformados tenham o 
espaçamento adequado para fornecer sangue, 
de forma efetiva, para o tecido que está sendo 
reparado. 
 
− Proteínas da MEC: participam do processo de 
brotamento de vasos na angiogênese, 
principalmente por meio das interações com os 
receptores de integrina nas células endoteliais, 
ao proporcionar suporte para o crescimento 
dos vasos. 
 
− Enzimas na MEC: degradam a MEC para 
permitir o remodelamento e a extensão do 
tubo vascular. 
 
DEPOSIÇÃO DO TECIDO CONJUNTIVO 
 Ocorre em duas etapas: 
(1) migração e proliferação de fibroblastos para 
o local da lesão; 
(2) deposição das proteínas da MEC produzidas 
por essas células. 
 
 O fator de crescimento transformante-β (TGF-
β) é a citocina mais importante para a síntese e 
a deposição de proteínas do tecido conjuntivo. A 
atividade do TGF-β estimula a migração e a 
proliferação de fibroblastos, o aumento na 
síntese de colágeno e fibronectina, bem como a 
redução na degradação da MEC devido à inibição 
das metaloproteinases. O TGF-β também é uma 
citocina anti-inflamatória que serve para limitar 
e encerrar as respostas inflamatórias. Ele faz 
isso ao inibir a proliferação de linfócitos e a 
atividade de outros leucócitos. 
REMODELAMENTO DO TECIDO 
CONJUNTIVO 
 O resultado do processo de reparo é 
influenciado pelo equilíbrio entre a síntese e a 
degradação de proteínas da MEC. 
 
 As MMPs são produzidas por uma variedade de 
tipos celulares (fibroblastos, macrófagos, 
neutrófilos, células sinoviais e algumas células 
epiteliais), e sua síntese e secreção são 
reguladas por fatores de crescimento, citocinas 
e outros agentes. 
 
 A MMPssão produzidas como precursores 
inativos (zimogênios) que devem primeiro ser 
ativados. Além disso, as colagenases ativadas 
podem ser rapidamente inibidas pelos inibidores 
de metaloproteinases de tecidos específicos 
(TIMPs), produzidos pela maioria das células 
mesenquimais. Dessa forma, durante a formação 
de cicatriz, as MMPs são ativadas para 
remodelar a MEC depositada, e sua atividade é 
inibida pelas TIMPs. 
 
 
 
 As ADAMs ficam ancoradas na membrana 
plasmática. Elas clivam e liberam domínios 
extracelulares de citocinas associadas às células 
e aos fatores de crescimento, tais como o TNF, 
TGF-β e os membros da família EGF. 
 
FATORES QUE INFLUENCIAM O 
REPARO TECIDUAL 
 Infecção é uma das causas mais importantes de 
demora no processo de reparo, prolongando a 
inflamação e, potencialmente, aumentando a lesão 
tecidual local. 
 
 Diabetes é uma doença metabólica que 
compromete o reparo tecidual por muitas razões, 
e é uma das causas sistêmicas mais importantes 
de reparo anormal das feridas. 
 
 Estado Nutricional tem efeitos profundos no 
reparo; a deficiência de proteínas, por exemplo, e, 
particularmente, a carência de vitamina C inibem a 
síntese de colágeno e retardam o reparo. 
 
 Glicocorticoides (esteroides) têm efeitos anti-
inflamatórios bem documentados, e sua 
administração pode resultar na fraqueza da 
cicatriz devido à inibição da produção de TGF-β e 
à diminuição de fibrose. 
 Fatores mecânicos: como aumento de pressão 
local ou torsão, que podem provocar separação ou 
deiscência das feridas. 
 
 Perfusão Deficiente: decorrente de 
arteriosclerose e diabetes, ou ainda de drenagem 
venosa obstruída (p. ex., veias varicosas), também 
prejudica o reparo. 
 
 Corpos Estranhos: como fragmentos de aço, vidro 
ou até mesmo osso, impedem o reparo. 
 O tipo e a extensão da lesão tecidual afetam o 
reparo subsequente. 
 
 Local da lesão e a caraterística do tecido no qual 
a lesão ocorre também são importantes. 
EXEMPLOS CLÍNICOS 
CURA DE FERIDAS CUTÂNEAS 
 É um processo que envolve tanto a regeneração 
epitelial quanto a formação de cicatriz de tecido 
conjuntivo. 
 
 Curada por Primeira Intenção: É quando a lesão 
envolve apenas a camada epitelial, o principal 
mecanismo de reparo é a regeneração epitelial. 
 
− O reparo consiste em três processos 
conectados: inflamação, proliferação de células 
epiteliais e outras células, e maturação da 
cicatriz do tecido conjuntivo. 
 Cura por Segunda Intenção: A reação 
inflamatória é mais intensa, há desenvolvimento 
abundante de tecido de granulação, acúmulo de 
MEC e formação de uma grande cicatriz, além de 
uma contração da ferida pela ação de 
miofibroblastos. Nele o processo de reparo 
envolve uma combinação de regeneração e 
cicatrização. 
FIBROSE EM ÓRGÃOS 
PARENQUIMATOSOS 
 Fibrose: É a deposição excessiva de colágeno e 
outros componentes da MEC em um tecido. É um 
processo patológico induzido por estímulos 
lesivos persistentes, como infecções crônicas e 
reações imunológicas, tipicamente associado à 
perda tecidual. Pode ser responsável pela 
disfunção significativa dos órgãos e até mesmo 
pela insuficiência. 
 
 A principal citocina envolvida na fibrose é o 
TGF-β. 
ANORMALIDADES NO REPARO DE 
TECIDOS 
 A formação inadequada do tecido de granulação 
ou a formação de uma cicatriz podem levar a 
dois tipos de complicações: 
− Deiscência da ferida: É a ruptura de uma 
ferida. 
− Ulceração: Ocorre em consequência de uma 
vascularização inadequada durante a cura. 
 
 A formação excessiva dos componentes do 
processo de reparo pode dar origem a cicatrizes 
hipertróficas e queloides. O acúmulo excessivo 
de colágeno pode produzir uma cicatriz saliente 
conhecida como cicatriz hipertrófica; se a 
cicatriz cresce além das margens da ferida 
original, sem regredir, é chamada de queloide. 
 
 Granulação exuberante: Consistente na 
formação de quantidades excessivas de tecido 
de granulação, fazendo protrusão acima do nível 
da pele no entorno e bloqueando a 
reepitelização. 
 
 Contração: Um exagero desse processo origina a 
contratura e resulta em deformidades da ferida 
e dos tecidos circundantes.