Fisiopatologia de esôfago e estômago

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Fisiopatologia de esôfago e estômago
DRGE
• Conjunto de distúrbios que têm em comum o fato de que são causados pelo refluxo gastresofágico, que acarreta sintomas incômodos ou diversas manifestações esofágicas e extraesofágicas potenciais
• Com relação ao esôfago, o espectro das lesões inclui esofagite, estenose, esôfago de Barrett e adenocarcinoma
• A esofagite ocorre quando o ácido gástrico e a pepsina refluídos causam necrose da mucosa esofágica, que acarreta erosões e úlceras.
• É normal encontrar algum grau de refluxo gastresofágico, que fisiologicamente está associado ao mecanismo da eructação (relaxamento transitório do EEI), mas a esofagite resulta do refluxo excessivo, em geral acompanhado de eliminação reduzida do suco gástrico refluído.
• 3 mecanismos principais: 
1. Relaxamento transitórios do EEI 
2. Hipotensão do EEI
3. Distorção anatômica 
• Agravantes: obesidade abdominal, gravidez, hipersecreção gástrica, retardo do esvaziamento gástrico, supressão da peristalse esofágica e glutonaria 
Doença ulcerosa péptica e distúrbios relacionados 
• Úlcera péptica: é definida como perda da integridade da mucosa do estômago e/ou do duodeno, que resulta em uma falha ou escavação local em razão de inflamação ativa.
• Embora dor epigástrica ardente agravada pelo jejum e atenuada pelas refeições seja um complexo sintomático associado à doença DUP, hoje > 90% dos pacientes com esse complexo (dispepsia) não têm úlceras e que a maioria dos indivíduos com úlceras pépticas é assintomática
• Ocorrem dentro do estômago e/ou do duodeno e, com frequência, são de natureza crônica
• Defesa da mucosa: O epitélio gástrico é constantemente agredido por fatores nocivos endógenos, inclusive ácido clorídrico, pepsinogênio/pepsina e sais biliares. Além disso, um fluxo constante de substâncias exógenas (p. ex., fármacos, álcool e bactérias) alcança a mucosa gástrica logo, sistema biológico altamente complexo atua para proporcionar a defesa necessária contra lesão da mucosa e reparar qualquer dano que possa ocorrer, as células pré-epiteliais e epiteliais e subepiteliais 
• 1ª linha de defesa: muco e bicarbonato – barreira fisicoquímica, incluindo ions de hidrogênio 
 - O gel mucoso funciona como uma camada hídrica imóvel que dificulta a difusão de íons e moléculas, como a pepsina. O bicarbonato, que é secretado de maneira regulada pelas células epiteliais superficiais da mucosa gastroduodenal e liberado no gel mucoso, forma um gradiente de pH que varia de 1 a 2 na superfície luminal gástrica e alcança 6 a 7 ao longo da superfície das células epiteliais.
• 2ª linha de defesa: células epiteliais superficiais – produção de muco, transportadores iônicos das células epiteliais que mantêm o pH intracelular e a produção de bicarbonato, bem como junções intracelulares
 - As células epiteliais superficiais produzem proteínas do choque térmico, que impedem a desnaturação das proteínas e protegem as células de certos fatores, como aumento da temperatura, agentes citotóxicos ou estresse oxidativo
• Quando a barreira pré-epitelial é violada, as células epiteliais gástricas que delimitam uma lesão local podem migrar a fim de restaurar a região danificada (restituição)
 - Fatores de crescimento: EFG, TGF alfa e FGF (modulam a restituição) 
 - A regeneração das células epiteliais é regulada por prostaglandinas e fatores do crescimento, como EGF e TGF-α. Em paralelo à renovação das células epiteliais, há formação de novos vasos (angiogênese) no leito microvascular danificado
• Sistema microvascular: proporciona HCO3- para neutralizar o ácido produzido pela célula parietal e fornece um suprimento adequado de nutrientes e O2, enquanto remove os subprodutos metabólicos tóxicos 
• As prostaglandinas, desempenham um papel importante na defesa do epitélio gástrico 
 - A mucosa gástrica contém níveis altos de prostaglandinas que regulam a liberação de muco e bicarbonato pela mucosa, inibem a secreção das células parietais e são importantes para a manutenção do fluxo sanguíneo da mucosa e para a restituição das células epiteliais.
• A COX-1 é expressa em inúmeros tecidos, incluindo estômago, plaquetas, rins e células endoteliais. Essa isoforma é expressa de maneira constitutiva e desempenha um importante papel na manutenção da integridade da função renal, na agregação plaquetária e na integridade da mucosa gastrintestinal
• Em contrapartida, a expressão da COX-2 é induzida por estímulos inflamatórios e ocorre em macrófagos, leucócitos, fibroblastos e células sinoviais.
• O NO é importante para a manutenção da integridade da mucosa gástrica. A enzima-chave NO-sintetase é expressa constitutivamente na mucosa e contribui para a citoproteção, por estimular a produção do muco, aumenta o fluxo sanguíneo da mucosa e mantem a função de barreira das células epiteliais 
• H. pylori: A reação imune do estômago a determinados patógenos, inclusive H. pylori, depende de uma inter-relação ampla entre os componentes inato (célula dendrítica, células epiteliais, neutrófilos e macrófagos) e adaptativo (linfócitos B e T). Os linfócitos T auxiliares (células TH e TH-Reg) foram detalhadamente estudados e parecem desempenhar um papel importante em diversos processos fisiológicos do estômago, desde a secreção gástrica até o turnover das células epiteliais por meio da síntese de algumas citocinas
 - Esse microrganismo desempenha também um papel no desenvolvimento do linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT) gástrica e do adenocarcinoma gástrico
 - A primeira etapa da infecção pelo H. pylori depende da motilidade das bactérias e de sua capacidade de produzir uréase, enzima que produz amônia a partir da ureia, uma etapa essencial à alcalinização do pH circundante.
 - A fisiopatologia das úlceras não associadas ao H. pylori ou à ingestão de AINE (ou à rara síndrome de Zollinger-Ellison [SZE]) torna-se mais relevante à medida que a incidência de H. pylori diminui, particularmente no mundo ocidental
• O H. pylori e os AINEs constituem os fatores de risco mais comuns para DUP
• Úlceras duodenais: Muitas anormalidades da secreção ácida foram descritas nos pacientes com UD como taxas de secreção ácida gástrica basal média e noturna parecem estar aumentadas nos pacientes com UD em comparação com os controles; todavia o grau de superposição entre os pacientes com UD e controles é substancial
• Úlceras gástricas: As UGs pré-pilóricas ou que se localizam no corpo gástrico e estão associadas a uma UD ou uma cicatriz duodenal têm patogênese semelhante à das UDs. A produção ácida do estômago (basal e estimulada) tende a ser normal ou reduzida nos pacientes com UG. Quando as UGs se desenvolvem em presença de níveis mínimos de ácido, pode haver uma deficiência nos fatores de defesa da mucosa.
• O resultado específico da infecção pelo H. pylori (gastrite, DUP, linfoma MALT gástrico, câncer gástrico) é determinado por uma complexa interação entre fatores bacterianos e fatores do hospedeiro
• Fatores bacterianos: Cepas diferentes do H. pylori produzem diversos fatores de virulência, inclusive γ-glutamiltranspeptidase (GGTP), produto do gene A associado às citotoxinas (cagA) e toxina vacuolizante dos componentes de virulência (vacA), além dos padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs), como flagelos e lipopolissacarídeo (LPS). Além disso, ele pode afetar a função normal de linfócitos B, linfócitos T CD8, macrófagos e mastócitos.
 - H. pylori pode inibir diretamente a atividade da H+,K+-ATPase das células parietais por meio de um mecanismo dependente de CagA, resultando, em parte, na baixa produção de ácido observada após a infecção aguda por esse microrganismo.
 - O H. pylori produz proteases e fosfolipases que desintegram o complexo glicoproteína-lipídeo do gel mucoso, reduzindo assim a eficácia dessa primeira linha de defesa da mucosa.
• Fatores do hospedeiro: pode haver predisposição genética à infecção por H. pylori 
 - A resposta inflamatória ao H. pylori inclui o recrutamento de neutrófilos, linfócitos (T e B), macrófagos e plasmócitos. Opatógeno produz uma lesão local por meio de sua ligação às moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) de classe II, que se expressam nas células epiteliais gástricas, induzindo morte celular (apoptose).
 - A infecção pelo H. pylori induz também reações humorais locais (mucosa) e sistêmicas, que não acarretam a erradicação das bactérias, mas complicam ainda mais a lesão das células epiteliais.
• Outros mecanismos pelos quais o H. pylori pode causa lesão das células epiteliais: produção mediada por neutrófilos ativados de espécies reativas do O2 ou de N2 e turnover acelerado das células epiteliais e apoptose relacionada com a interação com linfócitos T e IFN gama
• Ainda não foi esclarecida a razão da ulceração duodenal mediada por H. pylori
• A infecção por H. pylori também foi associada à redução da produção de bicarbonato na mucosa duodenal.
Doença induzida por AINEs
• Fármacos mais utilizados no mundo
• O espectro de morbidade induzida pelos AINEs varia de náuseas e dispepsia a uma complicação GI grave como ulceração péptica documentada por endoscopia (15-30% dos indivíduos que tomam AINE regularmente) complicada por sangramento ou perfuração em até 1,5% dos usuários por ano.
• Fatores de risco: idade avançada, história de úlcera, uso concomitante com glicocorticoide, doses elevadas de AINEs e uso concomitante com anticoagulantes
• A mucosa também é danificada por exposição tópica aos AINEs, que aumentam a permeabilidade da superfície epitelial.
• os AINEs migram através da membrana lipídica das células epiteliais e causam lesão celular quando encarcerados dentro da célula em uma forma ionizada.
• Tabagismo: as teorias incluíram esvaziamento gástrico alterado, menor produção de bicarbonato pelo duodeno proximal maior risco de infecção por pylori e geração de radicais livres induzidas pelo cigarro
• Predisposição genética: parentes de primeiro grau e maior frequência no grupo sanguíneo O
• Dieta: certos alimentos e bebidas podem causar dispepsia, porem nenhum estudo convincente indicou uma associação entre a formação de úlcera e uma dieta especifica 
• Outros fatores associados à DUP: idade, DPOC, insuficiência renal crônica, cirrose, nefrolitiase, deficiência de α1-antitripsina, mastocitose sistêmica, hiperparatireoidismo, DAC, pancreatite crônica, obesidade, etinia africana, etilismo...