Rotas de sinalização no câncer

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------------------TRANSDUÇÃO DE SINAIS-----------------
➔ As moléculas-sinal são reconhecidas por receptores,
geralmente proteínas que podem estar expostas na
superfície celular ou presentes no interior das células.
➔ Esses receptores, após se ligarem às moléculas-sinal,
transmitem a informação para outras proteínas
presentes no interior da célula, mecanismo conhecido
como transdução de sinal, um exemplo é o EGF.
➔ Esse mecanismo pode desencadear diferentes
respostas, como alteração da função de uma proteína
(resposta rápida e passageira).
➔ Ou leva a modificação de expressão gênica, levando a
uma alteração na quantidade de proteína dentro da
célula (resposta lenta e mais prolongada).
➔ Na maioria das vezes é a própria célula que produz
essas moléculas que funcionam como um sinal, esse
processo é chamado de sinalização autópina.
Domínios internos: Proteínas que ficam acopladas na
parte interna da membrana no receptor.
------------------SINALIZAÇÃO CELULAR-------------------
1. Quando o receptor recebe o sinal alguns domínios
internos são ativados e se soltam do receptor, um
exemplo é o gene ras.
2. Ao se soltarem eles vão ativar sua função tirosina
quinase e roubar o fosfato do GTP ou ATP que estão no
meio e se autofosforilar e com isso poderão fosforilar
outras proteínas próximas por meio da ligação
heteromílica.
3. Essa cascata de sinais chega até o núcleo e uma das
proteínas vai ser responsável pela ativação dos fatores
de transcrição (gene Myc).
4. No núcleo ela irá fosforilar moléculas que estão lá e se
ligar a uma região promotora do DNA. As polimerases
farão a cópia desse DNA e essa parte sairá do núcleo em
direção ao ribossomo para a tradução em proteína.
No câncer
➔ A alteração feita é uma amplificação desse receptor
impedindo que esse processo pare.
➔ Essa alteração também pode ocorrer nos domínios
internos impedindo a reposição dos fosfatos do ATP e
GTP, com isso não precisará do receptor ativado pois a
célula entende que está ativado.
Proteína Upstream e Downstream
Upstream: Sinalização que vem do núcleo ao citoplasma,
sua direção pode ser para cima ou para os lados.
Downstream: A sinalização é extracelular em direção ao
núcleo.
➔ Na maioria das vezes uma molécula vai estimular as
duas cascatas de sinalização.
➔ Nesta imagem é representada a captação de cálcio
pelas duas vias, a partir do NAD+.
➔ Esta representa a utilização da via downstream pelo
fator de crescimento epidérmico na transcrição de
genes de crescimento e divisão celular.
Genes de início imediato X genes de início tardio
➔ Genes de início imediato:
O receptor do fator de crescimento vai agir na ativação
de fatores de tradução para o aumento desse processo
lá nos ribossomos.
➔ Ele também ativa os fatores de transcrição permitindo a
transcrição dos genes no núcleo que depois serão
enviados ao ribossomo para o processo de transcrição.
➔ Esses dois fatores juntos fazem com que esse processo
ocorra muito rapidamente alterando a morfologia da
célula debilitando-a.
Genes de início tardio
➔ Algumas proteínas que foram traduzidas são fatores de
transcrição que vão ao núcleo ativar a transcrição de
outros genes que vão sintetizar outras proteínas.
No tumor:
➔ Utiliza a transdução de sinais dos enes de início tardio e
imediato para a desativação ou o silenciamento de
proteínas específicas, como por exemplo a p53.
------------------------DOMÍNIOS SH------------------------
➔ São os domínios acoplados aos receptores tirosina
quinase.
➔ Essas proteínas ativam os domínios SH1, 2 e 3.
➔ O domínio SH3 tem uma porção C terminal que permite
a fosforilação.
➔ Principais resíduos oncogênicos: ERB, Src e cys.
➔ Esses domínios vão ativar a proteína Sos que é
responsável pela ativação do Ras.
➔ Nem todas as proteínas vão precisar dos resíduos para
fosforilação, algumas autofosforilam.
➔ Os resíduos não estão sempre presentes, por isso os
domínios são importantes, eles permitem a fosforilação
com ou sem os resíduos.
----------------------------------------------ROTAS DE SINALIZAÇÃO DOWNSTREAM-----------------------------------------------
O exemplo do gene ras
Filopodia e lamellipodia: formação dos filamentos para
movimentação e desprendimento da célula para formar sua
massa tumoral.
Exemplo de sinalização do tumor colorretal