Doença inflamatória intestinal

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Doença inflamatória intestinal 
Conteúdo
Definição	1
Epidemiologia	1
Fisiopatologia	1
Fator ambiental	1
Microbiota comensal	2
Pré - disposição genética	2
Doença de Crohn	3
Manifestações clínicas	4
Diagnostico	5
Tratamento	6
Retocolite ulcerativa	6
Manifestações clínicas	7
Diagnostico	7
Tratamento	8
Diagnostico diferencial de RCU e DC	9
Tratamento geral	9
 
Definição 
Condição intestinal crônica que envolve a retocolite ulcerativa (RCU) e a doença de Crohn (DC).
Obs. São diagnosticadas por características clinicas, endoscópicas e histológicas, mas não existe nenhum achado isolado que possibilite um diagnostico definitivo de uma outra doença. Ou seja, não há evidencia de um agente etiológico comprovado. (causa idiopática) 
Surtos e remições. Gatilhos como stress e alimentos podem desencadear surto da doença. 
Epidemiologia 
A doença inflamatória intestinal ocorre em todo mundo, mas a maior incidência é na America do Norte, Reino Unido e no norte da Europa. 
Colite ulcerativa possui maior prevalência do que a doença de Crohn (Cecil e Goldman).
A doença de Crohn e a colite ulcerativa podem ocorrer em qualque r idade. Mas o pico de maior incidência de doença de Crohn é entre 15 e 30 anos de idade. (Cecil e Goldman).
DC e RCU ocorrem em todos os grupos étnicos e raças, mas a incidência é maior em brancos e pessoas judias do Leste europeu. (Cecil e Goldman). 
	Epidemiologia da DII
	
	Retocolite ulcerativa
	Doença de Cronh
	Idade por ocasião do inicio 
	Segunda a quarta décadas e sétima a nona décadas
	‘’
	Apendicectomia 
	Protetora 
	Não protetora 
	Tabagismo 
	Pode prevenir a doença 
	Pode causar a doença 
Fisiopatologia 
 Não se tem explicado ainda o gatilho para a doença intestinal inflamatória. Mas três vias são prováveis de ativar a doença:
01. Predisposição genética;
02. Desregulaçao imunológica;
03. Antígeno ambiental. ( Fator ambiental) 
Fator ambiental 
Tabagismo: O tabagismo associa-se a um pior prognóstico em pacientes com doença de Crohn, mas uma melhor evolução na colite ulcerativa. 
Ou seja, o tabagismo pode ser um fator desencadeante de surto da doença de Crohn 
Apendicectomia: Apendicectomia (retirada do apêndice) tem um efeito protetor contra o desenvolvimento de RCU. Local onde tem bactérias, propício a inflamação. 
Anticoncepcionais: O uso de anticoncepcionais orais esta associado ao risco de desenvolver DC.
Antibióticos: Crianças que recebem antibióticos nos primeiros anos de vida têm mais chance de ter DII. Isso ocorre porque os antibióticos circulam e matam bactéria, sem fazer seleção, se o fármaco entrar na flora intestinal acaba mudando a microbiota.
Amamentação leite materno: A amamentação também pode proteger contra o desenvolvimento de DII. (Harrison)
Gastrenterite: Gastrenterite infecciosa com patógenos aumenta o risco em duas a 3 vezes. 
Alimentação: Dietas ricas em proteínas animais, açúcares, doces, óleos, peixes e frutos do mar gordura, propiciam o risco de DII 
Microbiota comensal 
As bactérias comensais do intestino são extremamente benéficas para a saúde humana, facilitando o metabolismo dos nutrientes e a resistência à colonização patogênica, promovendo a integridade das células epiteliais, além do claro desenvolvimento do sistema imunológico
Em condições fisiológicas, existe homeostase entre a microbiota comensal as células epiteliais que recobrem o interior dos intestinos (células epiteliais intestinais [CEIs]) e as células imunes dentro dos tecidos
O sistema imune da mucosa sempre esta pronto para reagir aos patogeno ingeridos, mas não reage a microflora intestinal normal. Ou seja, não há reação contra a microbiota própria. Na DII esse sistema é perdido. Ocasionando reações imunes exageradas e desreguladas. 
A microflora faz um estimulo no sistema imune. Sistema imune muda a forma como reagia. Gerando a resposta inflamatória que não é hiper regulada.
Não se sabe se é o agente da microbiota responsável por isso ou se é o sistema imune q respondem de uma forma anormal
Pré - disposição genética 
Essa pré disposição genética é mais encontrada na doença de Crohn; nos pacientes com reto colite ainda não se sabe muito acerca disso. 
Parentesco 1° grau: Dos pacientes com doença inflamatória intestinal, 5 a 20% tem histórico familiar positivo, sendo que os parentes de 1° graus tem uma media de 10 a 15 vezes mais risco de desenvolver doença inflamatória intestinal (Cecil e Goldman) 
A taxa de concordância de desenvolver doença de Crohn em gêmeos idênticos, irmãos ou parentes de primeiro grau é 50%, 0 a 3% e 5 a 10%, respectivamente. (Cecil e Goldman).
Gêmeos: No caso da doença de Crohn, um estudo recente encontrou índice de concordância de 27% entre gêmeos monozigóticos e 2% nos gêmeos dizigóticos.
Genes: Alguns genes implicados estão reconhecidamente associados e provavelmente contribuem para o desenvolvimento dessa doença.
Gene associado a doença de Crohn é o NOD2/CARD15, que fica no cromossomo 16. 
Esse gene está envolvido na expressão de um receptor intracelular que detecta dipeptídeo muramil, um componente de peptidoglicanos das bactérias gram-positivas.
Ativação de NOD2 leva à ativação de NF-κB, que medeia a transcrição de numerosas citocinas pró-inflamatórias.
Obs. O NF-kB é um fator de transcrição envolvido no controle da expressão de diversos genes ligados à resposta inflamatória.
Obs. Fatores de transcrição são proteínas que ajudam a transformar genes específicos em "ligados" ou "desligados" através da conexão a um DNA próximo.
Obs. Citocinas pró-inflamatórias atuam promovendo o processo inflamatório, garantindo que as reações ocorram e o insulto inicial seja eliminado
Uma mutação no domínio rica em leucina de proteína NOD2, que interage com o lipopolissacarídeo bacteriano, leva à falha na ativação de NF-κ B e é associada ao desenvolvimento de doença de Crohn. Ou seja, As mutações da NOD2 associadas à doença de Crohn podem reduzir a atividade desta proteína, resultando na persistência dos microrganismos intracelulares e no prolongamento das respostas imunes.
Doença de Crohn 
Compreende uma variedade de aspectos clínicos e patológicos que se manifestam por inflamação focal, assimétrica, Transmural e ocasionalmente granulomatosa que afeta o tubo gastrointestinal.
Características macroscópicas 
Localização Pode ocorrer em qualquer lugar do esôfago ate no ânus. (qualquer parte do trato gastrointestinal). 
Ocorre um processo Transmural. Ou seja, Todas as camadas da parede intestinal são afetadas, mas o acometimento é mais acentuado na camada submucosa
Nos 75% dos pacientes com doença do intestino delgado, o íleo terminal é acometido em 90% dos casos (Harrison)
Ao contrário da RCU, que acomete quase sempre o reto, este segmento frequentemente é poupado na DC.
Na doença leve, Os pacientes desenvolvem ulceras superficiais da mucosa (ulceras aftosas) em consequência da desregulação do sistema imune. 
Quando a doença avança, a úlcera fica mais profunda e discreta. Pode formar um padrão serpiginoso. 
Em casos crônicos, pode ter formação de estenoses fibróticas e aprox. 30% desenvolvem fistulas. Fissuras mais proeminente (conexão do intestino com outros órgãos)
Depois de algum tempo, a parede intestinal frequentemente se torna espessada e rígida. Hipertrofia mais edema vai causando o espessamento. Esse espessamento causa estenose, obstruindo luz intestinal, causando constipação intestinal. 
A superfície do intestino inflamado geralmente tem aspecto típico em “pedras de calçamento” resultante das fissuras e das fendas que se formam e estão circundadas por áreas com edema da submucosa
.
Características microscópicas 
Inicio da doença: infiltrado inflamatório agudo na lamina própria, com criptite e abscessos da cripta.
Grande quantidade de células inflamatórias crônicas. 
Mais Neutrófilos quando doença esta ativa. 
Obs. Granulomas não caseosos não são únicos da doença de Crohn, mas ajudam a confirmar o diagnostico. Visíveis em 30% dos pacientes. Já que na reto colite não há essa formação. 
Granuloma: tentativa de isolar o patogeno. 
Manifestações clínicas 
· Dorabdominal; (Quadrante inferior direito) 
· Diarréia;
· Hematoquezia;
· Fadiga
Em casos mais graves:
· Febre;
· Perda de peso;
· Peritonite (perfuração intestinal)
· Anorexia 
Obs. Lembrando que a diarréia baixa ( do cólon) é de menor volume, maior freqüência, com sangues e tenesmo, associado a tenesmo. 
Obs.: Hematoquezia: sangramento vivo durante a evacuação, geralmente está junto as fezes. Diferente da Enterorragia: sangramento vivo em maior quantidade e não está relacionado com a evacuação 
O local da doença influencia as manifestações clínicas.
Íleocolite
Local mais comum da inflamação é o íleo terminal. 
História crônica de episódios recorrentes de dor no quadrante inferior direito e diarréia. Dor precede e é aliviada pela defecação.
Pode ser palpada massa inflamatória no quadrante inferior direito do abdome. A massa é composta de intestino inflamado, mesentério aderido e endurecido e linfonodos abdominais aumentados de tamanho
Jejunoileíte 
Está associada à perda da superfície digestiva e absortiva, resultando em má absorção e esteatorreia.
A má absorção intestinal pode causar anemia, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, coagulopatia e hiperoxalúria com nefrolitíase nos pacientes com um cólon intacto.
Com frequência, os níveis de minerais, como zinco, selênio, cobre e magnésio, estão baixos em pacientes com inflamação ou ressecção extensas do intestino delgado, de modo que eles também necessitam de reposição.
Colite e doença perianal 
Os pacientes com colite se apresentam com febrícula, mal-estar, diarréia, dor abdominal em cólica e, às vezes, Hematoquezia.
A doença perianal afeta cerca de 33% dos pacientes com colite de Crohn,
Manifestando-se por incontinência, grandes dilatações hemorroidárias, estreitamentos anais, fístulas anorretais e abscessos perirretais.
Doença gastroduedonal 
Indivíduos com doença de Crohn comprometendo o gastrointestinal superior podem apresentar disfagia, odinofagia, dor torácica ou azia.
A doença gastroduodenal atinge 0,5 a 4% dos pacientes e geralmente ocorre junto com a doença distal.
Diagnostico 
Exame físico: possível taquicardia em pacientes anêmicos ou desidratados, febre; possível artrite; pode apresentar palidez, ulceras e apresentar manifestações oftalmológicas 
Testes laboratoriais 
Contagem de leucócitos; testes de função hepática; marcadores inflamatórios; estudos de fezes e testes sorológicos. 
p-ANCA: anticorpo anticitoplasma de neutrófilo, estando de 5-10% dos pctes com DC, e em 60-70% dos pctes com RCU
Anticorpos ASCA: encontrados em 60- 70% dos pctes com DC e em 10% dos pctes com RCU. É anti-Sacharomyces cerevisiae
anti-OmpC (antiporina): Anticorpos contra proteína porina C da membrana externa (OmpC) da Escherichia coli, que é encontrada em 55% dos pacientes com DC; 
Anticorpos contra I2, um homólogo das famílias do fator de transcrição bacteriano de uma sequência associada à Pseudomonas fluorescens que é encontrado em 50 a 54% dos pacientes com DC;
E anticorpos antiflagelina (anti-CBir1), que foram identificados em cerca de 50% dos pacientes com DC
Histopatologia O diagnóstico da doença de Crohn pode ser feito apenas por histopatologia se os granulomas não caseosos são observados, mas os granulomas são raramente encontrados em biópsias endoscópicas.
Um alto padrão de ulceração, ulceração no intestino delgado ou do trato gastrointestinal superior, ou a presença de fístulas sustentam o diagnóstico de doença de Crohn.
Endoscopia 
Manifestações mais precoces: ulceras superficiais da mucosa (ulceras aftoides) 
Maior gravidade: ulcera mais profunda e pode se tornar redonda, linear ou serpiginosa. Causando o aspecto de calcamento. 
Áreas de ulceração, que normalmente são intercaladas com áreas salteadas “normais”, podem ocorrer em qualquer lugar do esôfago até o ânus, mas são mais comuns na região ileocecal.
Colonoscopia A colonoscopia possibilita o exame e a biópsia de lesões expansivas ou estenoses e a biópsia do íleo terminal.
Endoscopia alta: diagnostico de comprometimento gastroduodenal em pacientes com sintomas do trato superior. 
A endoscopia com cápsula sem fio (WCE, de wireless capsule endoscopy) torna possível a visualização direta de toda a mucosa do intestino delgado
Radiologia As radiografias contrastadas do abdome superior, exame do trânsito gastroduodenal e enema de bário geralmente são necessários para diagnosticar as estenoses e fístulas na doença de Crohn
Tomografia computadorizada A TC e a RM do intestino delgado podem ser realizadas por enterografia (ETC ou RM), usando contraste oral ou IV, bem como por enteróclise. Observa-se obstrução 
Tratamento 
Pode ser caracterizada em relação a sua atividade com o índice de Crohn’s Disease Activity Index (CDAI ou IADC).
 Esse índice utiliza dados referentes aos últimos 7 dias do paciente, formando um somatório de 8 componentes que no final classifica a doença em: Remissão, Atividade leve, Atividade moderada e Atividade grave
01. Para induzir a remissão da doença de Crohn 
Pode ser usado os aminossalicilatos também, em especial a sulfassalazina na doença colônica.
02. Doença leve a moderada 
Tratamento inicia com drogas menos potentes. 
Derivados do 5-ASA ATB GC 
Terapia de manutenção: derivado 5-ASA ou step up com imunomoduladores e/ou biológicos.
03. Doença moderada a grave
Primeira escolha: biológicos (anti-TNF) com associação de imunomodulador. 
Devem realizar a remissão com corticosteróides (prednisona), até a redução de sintomas e cessação da perda de peso, para só depois desmamar o corticóide.
Se diminuir resposta do anti-TNF → aumenta dose ou reduz intervalo de adm. Se a perda de resposta for total → suspende → usa anti-integrina.
04. Doença grave 
Para remissão de pacientes com doença grave a fulminante, deve ser iniciado o tratamento hospitalar, com hidratação, transfusão e suporte nutricional a critério clínico.
 Sendo iniciado com medicamento intravenoso, hidrocortisona, que é substituída pelo corticoide oral após melhora clínica de quadro moderado a grave.
Quando a remissão for obtida, fazer tratamento de manutenção, com azatioprina/mercaptopurina
Caso de tratamento cirúrgico 
Principais indicações: obstrução intestinal, abscessos, fístulas refratárias, hemorragia maciça, refratariedade ao tto clínico, displasia de alto grau (cólon) e câncer.
Preferir estricturoplastia/estenosoplastia (alarga lúmen) ao invés de enterectomia segmentar porque DC é crônica e recidivante, podendo precisar de ressecções futuras (síndrome do intestino curto).
Retocolite ulcerativa 
RCU inicia no reto e se estende. MAS a colite ulcerativa afeta apenas o cólon. 
O processo inflamatório tende a ser confluente e contínuo, em vez de ter áreas intercaladas de tecido normal, como acontece com a doença de Crohn. 
Características macroscópicas 
Fase inicial: Mucosa granular (se assemelha a uma lixa), hiperêmica e edematosa. 
Mas em fase mais graves, a mucosa se ulcera e as ulceras se estendem para a lâmina própria. Mucosa hemorrágica; 
Na doença mais crônica, a mucosa do cólon pode perder o padrão de dobras normal, o cólon pode encurtar e parecer mais estreito. 
Características microscópicas 
O processo fica limitado à mucosa e à submucosa superficial, sem acometimento das camadas mais profundas, exceto na doença fulminante
Inicialmente, é caracterizada por necrose epitelial, infiltrado inflamatório agudo na própria lâmina, criptite, abscesso da cripta. 
Obs. Criptite é quando os neutrófilos invadem o epitélio, em geral nas criptas. Evoluindo para os abscessos. 
Já na crônica, há infiltrado linfocítico e distorção da cripta. 
Manifestações clínicas 
· Hematoquezia; 
· Diarréia; 
· Tenesmo;
· Passagem de muco; 
· Urgência ao defecar;
· Dor abdominal em cólica. 
Obs. Tenesmo Sensação de dor no reto e no períneo acompanhado pelo desejo imperioso de defecar. O paciente sente uma dor intensa, espasmódica e tem a impressão que a defecção será abundante, mas elimina apenas pequena quantidade de fezes ou muco. Ocorre nas afecções do reto – especialmente nos processos inflamatórios agudosA extensão do acometimento proximal é variável e a doença pode acometer apenas o reto (proctite ulcerativa), o reto e o cólon sigmoide (proctossigmoidite) ou todo o intestino grosso (pancolite). 
· Proctite ulcerativa: sangramento retal;
· Proctossigmoide: diarréia com sangue e dores abdominais. 
· Pancolite: diarréia com sangue; cólicas abdominais; fadiga; perda de peso. 
Com comprometimento colônico mais graves, os pacientes também podem ter perda de peso e febre.
OBS: Em geral, a complicação mais temida da RCU é o megacólon tóxico, que mesmo sendo incomum, pode levar ao óbito do paciente.
	Apresentação da doença
	
	Leve 
	Moderada 
	Grave
	Evacuações
	<4/dia 
	4 a 6/dia
	>6 dia
	Sangue nas fezes
	Pouco 
	Moderado
	Intenso 
	Febre
	Nenhuma
	<37,5°C
	Média> 37,5° C
	Taquicardia 
	Nenhuma 
	Pulso media<90
	Pulso médio>90
	Anemia 
	Leve 
	>75%
	<75%
As Manifestações extra-intestinais são mais frequentes na DC do que na RCU.
· Artrite axial (manifestações articulares) 
· Distúrbios inflamatórios dos olhos. (manifestações oculares) 
· Lesões cutâneas 
· Anemia autoimune 
· Hipercoagulabilidade sanguínea. 
Em alguns casos, essas manifestações sistêmicas podem prenunciar a recidiva da doença intestinal.
Nas crianças, pode haver atraso do crescimento, principalmente quando os sintomas são persistentes e a ingestão de nutrientes não é satisfatória
Diagnostico 
Exames laboratoriais 
Doença ativa pode estar associada a uma elevação nos reagentes da fase aguda (proteína C reativa; contagem de plaquetas)
Exame de lactoferrina lactoferrina é uma proteína marcadora de inflamação intestinal. 
Endoscopia em pacientes com sintomas sugestivos de DII e nenhuma evidencia de e infecção para explicar os sintomas.
Endoscopia inicial: quando os pacientes apresentam menos sintomas gastrointestinais, como diarréia e Hematoquezia. 
Endoscopia para íleo terminal: se houver um potencial diagnóstico para DII. 
Pseudopólipos podem se formar devido à regeneração epitelial após ataques recorrentes em pacientes com doença de longa duração.
Sigmoidoscopia utilizada para determinar a atividade da doença, realizada antes do tratamento. 
Colonoscopia Se o paciente não está tendo uma exacerbação aguda, a colonoscopia é usada para determinar a extensão e atividade da doença
Na doença leve: eritema, diminuição do padrão vascular.
Na doença moderada: eritema acentuado, ausência de padrão vascular e erosões.
Na doença grave: sangramento espontâneo e ulcerações. 
Obs. Enquanto a Retossigmoidoscopia é utilizada para o diagnóstico em segmentos finais do tubo digestivo, sem a necessidade de sedação e com um preparo de poucas horas, a Colonoscopia vai mais além, possibilitando a visualização de todo o cólon e um estudo completo do intestino grosso.
Tomografia computadorizada TC determinar se há doença do intestino delgado. Mas não é tão útil quanto a endoscopia. Achados típicos:
0. Ligeiro espessamento mural (<1,5 cm)
1. Ausência de homogeneidade na densidade da parede;
2. Ausência de espessamento do intestino delgado;
3. Maior quantidade de gorduras perirretal e pré-sacral 
Figura 1 RCU
Tratamento 
Para o tratamento da doença é usado o índice de gravidade de Truelove e Witts:
O tratamento da Retocolite Ulcerativa inicia com a indução da remissão da doença, sendo feito conforme o local e a gravidade dos casos.
01. Doença leve a modera. Limitado ao reto 
é iniciado o tratamento com aminossalicilato (sulfassalazina), que são medicamentos derivados do ácido aminossalicílico e tem mecanismo similar ao dos AINEs, por via retal com supositório.
02. Doença leve a moderada que se estende ao hemicolon esquerdo 
O tratamento inicia com aminossalicilato tópico. Se não houver resposta em quatro semanas, ou é adicionado aminossalicilato em altas doses via oral, ou iniciar aminossalicilato em altas doses via oral e substituir o tópico por corticóide tópico por tempo limitado.
03. Doença grave 
Já nos pacientes com doença grave, independente da localização, é introduzido corticoides intravenosos para induzir a remissão enquanto é avaliada a necessidade de cirurgia.
Nos pacientes que entraram em remissão:
após a doença leve a moderada de pouca extensão (proctite ou sigmoidite), é possível fazer o uso de aminossalicilato tópico contínuo ou intermitente;
Aminosalicilato tópico e oral contínuo ou intermitente; Ou apenas aminossalicilato oral (nesse caso tem eficácia menor).
Já em pacientes com doença mais extensa, que acomete o cólon esquerdo, o paciente deve usar aminossalicilato em dose baixa por via oral.
E para todas as formas de localização da doença, é usado azatioprina oral OU mercaptopurina se houver duas ou mais exacerbações em 12 meses que necessite de corticoide sistêmico ou se a remissão não for mantida apenas com aminossalicilatos.
Diagnostico diferencial de RCU e DC
Diagnostico de exclusão: Diferenciar da síndrome do intestino irritado: perfil é muito parecido com DII. Mas o que distingue, não há nenhuma alteração Macroscopia e microscópica. (sem ulceras, inflamações, calçamentos) 
Definição da síndrome do intestino irritável: Dor abdominal crônica ou recorrente associada a alteração do hábito intestinal, na ausência de qualquer lesão orgânica detectável no TGI 
Diagnostico da síndrome do intestino irritável Pelo menos 3 episódios de dor abdominal por mês por 3 meses. 
Tratamento geral 
É dividido conforme a doença, entretanto os mesmos medicamentos são usados no tratamento de ambas. Por serem doenças idiopáticas, não existe uma terapia específica já que não se conhece a exata etiologia, sendo assim, as drogas usadas no tratamento são mais para controle geral do processo inflamatório, sendo elas: 
· Derivado do acido 5 aminosalicílico (5-ASA)
O acido é um antiinflamatório de ação tópica na mucosa intestinal.
É absorvido somente no delgado, sendo assim os derivados dele são úteis para serem absorvidos em outras partes do TGI.
Usados para induzir a remissão e manutenção da remissão da doença possui dois tipos básicos de derivado:
01. Os compostos não ligados a radicais de Sulfa (mesalamina ou mesalazina)
02. Os compostos ligados a radicais Sulfa (Sulfassalazina, Olsalazina e Balsalazina)
· Glicorticoides 
Devem ser usados apenas para indução da remissão das DII’s moderadas a graves, com intuído de ter uma rápida melhora da inflamação.
· Imunomoduladores 
Os principais são as tiopurinas (Azatioprina e Mercaptopurina), que são usadas em DII moderada a grave em combinação com algum agente anti-TNF
· Agentes biológicos 
○ São medicamentos compostos por anticorpos monoclonais quiméricos ou humanizados que tem como alvo as moléculas essenciais para a cascata inflamatória. 
Atualmente existem duas classes em uso clínico para DII, os Agentes anti-TNF e os Agentes anti-integrina.