Antifúngicos: Mecanismos e Alvos

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Antifúngicos: mecanismos de 
ação 
Drogas antifúngicas: 
- medicamentos com diversas ações frente 
aos fungos 
- micoses superficiais e cutâneas, micoses 
subcutâneas e sistêmicas 
- podem ser divididos de acordo com 
diferentes características: 
- mecanismo de ação, composição química, 
espectro de ação, tipos de micoses em 
que atuam 
Alvos para a quimioterapia antifúngica: 
- candinas: inibição da síntese da parede 
celular 
- polienicos: atuam diretamente na 
membrana celular do fungo 
- polienicos, morfolinas e alilaninas: síntese 
de ergosterol 
- análogos de pirimidinas: atuam no núcleo 
ou inibindo o fuso mitótico 
Mecanismos de ação: antifúngicos que agem 
na membrana celular: 
- poliênicos, azólicos, azilamina, benzilamina 
e morfolina 
- atuam diretamente ou inibindo algum 
composto importante para a membrana 
- fungistáticos – inibem o crescimento do 
microrganismo 
- fungicidas: mata o microrganismo 
Desestabilizadores da membrana: 
- poliênicos 
- mãos de 50 poliênicos naturais: nistatina, 
anfotericina B 
- poliênico formado por um anel de 26-38C 
- se liga ao ergosterol da membrana 
atuando no microrganismo 
- liga-se ao ergosterol, cria poros (canais 
iônicos) desencadeando alterações na 
permeabilidade celular, perda de 
constituintes intracelulares e morte celular 
- geração de uma cascata de reações 
oxidativas desencadeada pela oxidação da 
própria droga 
Poliêncicos: nistatina: 
- 1º poliênico 
- isolado de Streptomyces noursei e em 
ocasiões por S. albulus 
- uso tópico e oral 
- indicações: tratamento de dermatófitos e 
infecções mucocutâneas por Candida 
- altamente tóxico 
- não se absorve por via gástrica 
Poliênicos: anfotericina B desoxicolato: 
- isolado de Streptomyces nodosus 
- pouco solúvel em água 
- espectro de ação: Candida spp (exceto C. 
lusitaniae), Cryptococcus neoformans, 
Rhodotorula spp, Fungos dimórifocs, 
Marina Reuter Pierote 
compleco Sporothrix shcenckii, Mucorales e 
Aspergillus spp 
- não tem escpetro: Fusarium spp., A. 
terrus, certos fungos demáceos e 
Thrichosporon sp.p. 
- contraindicação: insuficiência renal e 
hepática ou com hipersensibilidade 
- resistência (quantidade menor de 
ergosterol): C. carrioni e F. pedrosoi 
- degrada na presença de luz 
- efeitos adversos: agudos – febre, calafrio, 
vomito, náusea e cefaleia 
- nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, 
cardiotoxicidade e anemia 
- anfotericina B se liga ao ergosterol da 
célula fúngica e acaba se ligando também 
ao colesterol da célula humana -> toxicidade 
Anfotericina B: 
- novas formulações: 
- criadas novas formulações de anfotericina 
B (lipídicas) -> menor toxicidade, eficácia 
semelhante, uso de doses maiores, mais 
caros (doentes que não respondem a 
anfotericina B convencional ou que é 
preciso aumentar a dose) 
- maior afinidade pela célula fúngica 
- menor toxicidade, por impedir liberação 
nas celulas do hospedeiro 
- permite maiores dosagens 
- custo muito elevado 
 
Inibidores da síntese de ergosterol: 
- antifúngicos que interrompem produção 
de ergosterol – membrana fúngica 
enfraquecida – microrganismo interrompe 
seu crescimento 
Alilaminas: 
- terbinafrina e butenafina: 
- antimicoticos sintéticos, fungicida e 
fungistático 
- intervém no início da síntese de esterol 
- geram membranas defeituosas, perdendo 
estrutura e funcionalidade 
- acumulo de esqualeno (tóxico) e falta de 
ergosterol 
- espectro de ação: dermatófitos 
- tinha de cabeça, pés, corpo, onicomicose 
(dermatofítica) 
- micoses subcutâneas: esporotricose e 
cromobalstomicose 
- efetivo em 90% dos casos 
- reações adversas: diarreia, náuseas, 
erupções cutâneas, urticaria e 
fotossensibilidade 
Azólicos: 
- antifúngicos sintéticos caracterizados por 
apresentarem largo espectro de ação, boa 
disponibilidade oral e baixa toxicidade 
- semelhanças – imidazólicos e triazólicos: 
possuem na sua estrutura um azel azólico 
de 5 átomos unidos a outros anéis 
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aromáticos; mesmo espectro e mesmo 
mecanismo de ação 
- diferenças: nº de átomos de azoto no 
anel azólico, triazólicos apresentam maior 
absorção; triazólicos tem menos efeito na 
síntese de esterol humano 
Mecanismo de ação dos azólicos: 
- entra dentro da célula fúngica e se liga a 
enzima 14 alfa DM – perde sua função – 
não forma ergosterol (ioanosterol não 
forma ergosterol) 
- bloqueio da demetilacao da 14 alfa 
ianosterol, bloqueando a síntese do 
ergosterol, componente essencial da 
membrana do fungo -> célula fúngica 
enfraquecida 
Imidazólicos: 
- bifonazol, clotrimazol e miconazol -> 
tópico, dermatite de contato, fungistaticos -
> candidíase vaginal 
- cetoconazol -> tópico e sistêmico -> 
dermatofitose, dermatite seborreica 
– são fungistatico e fungicidade, amplo 
espectro 
- dermatotofitose, candidíase cutânea/ 
mucocutanea e Malassezia spp 
- contraincidado: hepatite aguda ou crônica, 
disfunção renal 
- são hepatotóxico, altera níveis de 
testosterol e cortisol 
Triazólicos: 
- uso sistêmico 
- exceção: terconazol 
Efeitos da toxididade de triazolicos: 
- hepatotoxicidade, pancreatite, dor nos 
ossos, congestão 
Antifúngicos que agem na síntese da parede 
celular: 
- equinocandinas: peptídeos cíclicos 
- equinocandinas (anidulafungina e 
micafungina) 
- pneumocandinas (caspofungina) 
- aculeacinas 
- esporofunginas 
- mulundocandinas 
- voltado p/ atuação na parede celular – 
menos toxicidade p/ célula do hospedeiro 
Mecanismo de ação das equinocandinas: 
- perda da integridade da parede celular 
- atuam em uma enzima da membrana 
celular que forma a parede celular (inibe 
formação de glucana da parede celular) 
- fragilidade osmótica 
- efeito fungicida 
- divisão e crescimento celular 
- lipopeptídios 
- fungistatico (C. parapsiolosis e C. 
guillermondii) 
- anidufungina e caspofungina – tratamento 
de candidíase esofágica e candidemia 
Marina Reuter Pierote 
- micafungina – tratamento da candidíase 
esofágica, candidemia e prevenção da 
candidíase invasiva 
Equinocandinas: 
- baixa toxicidade 
- espectro de ação: CI, pneumocistose e 
aspergilose 
- fungos demáceos e dimórficos 
- pouca interação com outras drogas, via 
de administração intra venosa 
Pneumocandinas: 
- lipopeptideos semissinteticos – fungicida e 
fungistático 
- tratamento de candidíase invasiva e 
asperilose invasiva refrataria 
Antifúngicos que inibem a síntese de ácido 
nucleico: 
- atuam na síntese de DNA/RNA 
- análogos de pirimidina 
Mecanismo de ação da flucitosina: 
- entra na célula fúngica – se transforma 
em 5 fluoracil e outros compostos até 
chegar na 5 fluouridina (similar a uracila) – 
se liga ao RNA e inibe sua síntese 
- também inibe síntese de DNA – molécula 
fúngica pare de se desenvolver 
- nunca administrada em monoterapia 
- espectro de ação restrito 
- exclusão da relação de medicamentos 
essenciais do ministério da saúde 
Antifúngicos que atuam na mitose fúngica: 
- 1º antifúngico descoberto 
- recomendação: tratamento das 
dermatofitoses 
- inibe função microtubular (interfere na 
polimerização da tubulina) 
- inibe divisão celular 
- inibe o crescimento 
*quanto mais recente a droga, mais cara 
Agentes antifúngicos em avaliação: 
- albaconazol e ravuconazol (triazolicos) 
- aminocandina (equinocandina) 
- nicomicina Z (nibidor de síntese de 
quitina) 
- derivados da sordarina e azasordarina 
(inibidor do fator de alongamento – inibe 
síntese proteica) 
Resistencia e sensibilidade aos antifúngicos: 
- resistência: capacidade do microrganismo 
em crescer em concentrações plasmáticas 
da droga 
- sensibilidade: quando não crescem nessas 
concentrações 
- sensibilidade: quando não crescem nessas 
concentrações 
Resistencia aos antifúngicos: 
Fatores do hospedeiro: 
- estado imunológico 
- dispositivos médicos implantados 
Marina ReuterPierote 
- sitio de infecção 
- enfermidade de base 
Propriedades do fungo: 
- resistência microbiológica 
- espécie de fungo 
- formação de biofilme 
- tamanho da população fúngica 
Propriedades da droga antifúngica: 
- dose inapropriada 
- natureza fungistática da droga 
- má asborcao, distribuição ou 
metabolização 
- interações com outras drogas 
O antifúngico ideal: 
- toxicidade seletiva baixa – menos efeitos 
colaterais 
- amplo espectro de ação e eficácia clinica 
- não permita a seleção de amostras 
resistentes 
- solúvel em água 
- boa estabilidade 
- boa farmacocinética (absorção, 
distribuição, metabolismo e excreção) 
- baixo custo 
- disponibilidade no mercado 
- menos interações medicamentosas 
Marina Reuter Pierote