AIDS: Causas, Sintomas e Tratamentos

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Contexto
A pandemia da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) começou oficialmente em 1981, quando
foi publicado no boletim dos Center for Diseases Control (CDC), de 5 de junho, o relato de cinco casos de
homens jovens homossexuais com pneumonia por Pneumocystis carinii diagnosticados em Los Angeles,
USA. (Pneumocystis carinii é atualmente P. jirovecii).
- A pneumonia por Pneumocystis (PPC) é uma infecção pulmonar causada pelo organismo fúngico
Pneumocystis jirovecii (antes conhecido como Pneumocystis carinii).
- Geralmente, ela causa doença clínica em pacientes gravemente imunocomprometidos, como
pacientes positivos para vírus da imunodeficiência humana (HIV) com contagem de células CD4
<200 células/microlitro, pacientes submetidos a transplante de células hematopoiéticas,
pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos ou pacientes tratados cronicamente com
terapias imunossupressoras.
A identificação do agente causal ocorreu em 1983, com a descoberta de um retrovírus citopático
denominado vírus da imunodeficiência humana (Human Immunodeficiency Virus – HIV). Esse primeiro
vírus passou a ser conhecido como HIV-1, com a descoberta posterior de um segundo tipo, HIV-2.
Em 1987 surgiu o primeiro medicamento que demonstrou eficácia no tratamento da doença. Agindo
como inibidor da transcriptase reversa do HIV-1, o AZT ou azidotimidina, como era conhecida a
zidovudina, foi capaz de demonstrar benefício aos pacientes, muito embora em pouco tempo se
verificasse que esse benefício não ultrapassava 1 ano de terapia.
HIV
Doença caracterizada por uma disfunção grave do sistema imunológico do indivíduo infectado pelo HIV.
Sua evolução é marcada por uma considerável destruição de linfócitos TCD4 +.
A transmissão do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ocorre via sexual, sanguínea (transfusão e
compartilhamento de drogas injetáveis), via vertical (mãe para filho) e ocupacional (através de materiais
perfurocortantes) .
A infecção do HIV pode ser dividida nos seguintes estágios:
1. transmissão viral;
2. infecção primária, também denominada aids aguda ou síndrome aguda da soroconversão;
3. soroconversão;
4. período de latência clínica com ou sem linfadenopatia persistente generalizada;
5. infecção sintomática inicial pelo HIV, anteriormente conhecida como complexo relacionado à aids;
6. aids propriamente dita, definida pelos critérios dos CDC, que incluem contagem de linfócitos
abaixo de 200 células/mm3. Atualmente no Brasil são considerados para efeito de notificação os
pacientes sintomáticos ou os assintomáticos com menos de 350 células CD4. Os casos com menos
de 50 células constituem a infecção avançada do HIV
Etiopatogenia
A aids é causada por um retrovírus (família Retroviridae) do gênero Lentivirus, da espécie human
immunodeficiency virus (HIV), com dois tipos biológicos, HIV-1 e HIV-2.
O vírus é composto de duas cópias de RNA que são parte do complexo proteico e ácido nucleico. As
partículas virais possuem todos os equipamentos enzimáticos necessários para sua replicação
intracelular: a transcriptase reversa, uma integrase e uma protease. Tais enzimas são alvos estratégicos
para o desenvolvimento de terapia antirretroviral.
O HIV possui tropismo celular (propensão que um vírus tem em infectar determinado tipo de célula) por:
- Receptor - glicoproteína CD4 celular
● Primeiro reconhecimento gp120 do HIV = linfócitos
auxiliares, monócitos, macrófagos, células
dendríticas, células da microglia, osteócitos).
● O HIV tem uma glicoproteína de superfície, a
(GP-120) a qual liga-se às células dendríticas através
dos receptores CD4 presentes no epitélio das
mucosas, amígdalas e adenóide.
● A molécula CD4 é uma glicoproteína que pode ser detectada na superfície de cerca de 60% dos
linfócitos T.
● A ligação da GP-120 ao CD4 é crucial para a entrada do vírus na célula, mas também interfere
com as vias dos sinais de transdução intracelular e promove apoptose nas células CD4. Desse
modo, a molécula CD4 é um receptor primário e necessário para o HIV-1 e o HIV-2.
- Co Receptor celulares (receptores de quimiocina)
● Segundo reconhecimento gp41 do HIV = CCR5 (reconhecimento por vírus M trópicos) e CCR4
(reconhecimento por vírus linfotrópicos).
● O vírus pode se ligar aos linfócitos através de 2 proteínas coligantes (ou correceptores) na
membrana celular: receptores CCR5 e receptores CXCR4.
● Há vírus que podem se ligar a ambos correceptores e são chamados duo-tropic virus (vírus com
tropismo duplo para os correceptores CCR5 e CXCR4).
● Com base nesses conhecimentos, medicamentos capazes de inibir os receptores CCR5,
denominados inibidores de entrada.
● A importância do CCR5 como correceptor predominante deriva de outra observação, em que as
pessoas que possuem um defeito genético homozigoto e não expressam o receptor CCR5 na
superfície são resistentes à infecção com o HIV.
Uma vez que o HIV entra nas células T, irá ocorrer no citoplasma uma conversão do RNA viral em DNA
viral, mediada pela enzima viral conhecida como transcriptase reversa (TR), o que é um passo essencial
no ciclo de replicação viral. Uma vez dentro do núcleo, ocorre a transcrição dos genes do HIV para o
genoma do hospedeiro. Uma vez no genoma, pode ocorrer ativação da replicação viral e síntese de
proteínas para geração de novas partículas virais.
Fase aguda:
- A maioria ocorre por meio das mucosas (genital ou retal), ou seja, através de relação sexual.
- Nas primeiras horas o HIV e células infectadas atravessam a barreira da mucosa, o vírus se
estabelece no local de entrada e infectam as células apresentadoras de antígeno (APCs) e os
linfócitos TCD4 +. Ocorre disseminação para os linfonodos e a consequente replicação viral e
liberação na corrente sanguínea desencadeando uma lenta e progressiva depleção de linfócitos
TCD4 +.
- A viremia acontece em 5 dias, com intensa migração para o sistema nervoso central (SNC).
- Outros órgãos são também infectados pelo HIV, como cérebro, baço e demais linfonodos.
- Em resposta a essa invasão, o organismo solicita imunidade específica contra o HIV mediada pela
atividade citotóxica dos linfócitos CD8.
- Os anticorpos desenvolvidos contra o HIV não são neutralizantes e, portanto, sua apresentação
revela infecção viral presente. O diagnóstico da fase aguda é feito exatamente pela soroconversão
que ocorre entre dois exames colhidos no início dos sintomas da doença aguda e 30 a 60 dias
após, respectivamente. Contudo a soroconversão é descrita até 6 meses após o contato infeccioso.
- Manifestações clínicas:
● Entre 50% e 90% dos pacientes com infecção primária pelo HIV apresentam sintomas
inespecíficos de 2 a 4 semanas após ocorrer a transmissão do vírus.
● Assintomática (cerca de 40% dos pacientes) e sub-clínica: febre, calafrios, artralgia,
mialgia, mal-estar, letargia, anorexia, náusea, diarreia, faringite, eritema, leucopenia,
monocitose relativa, trombocitopenia.
Fase de latência
- Após essa fase aguda, o indivíduo entra no estado de latência clínica e poderá permanecer
assintomático por muitos anos. Nessa fase, o vírus se multiplica principalmente nos centros
germinativos dos linfonodos, e em materiais de biópsias ganglionares observa-se presença de
grande número de células infectadas.
- Os níveis plasmáticos da carga viral, que são menores na fase de latência clínica, aumentam nas
fases terminais da aids.
- A velocidade de desenvolvimento da doença depende do nível da carga viral e o estado
imunitário pode ser mensurado pela contagem dos linfócitos CD4.
- O período de latência clínica, em média, de 5 a 10 anos, quando então começa a apresentar sinais
clínicos da imunodeficiência causada pela ação do vírus, em especial nos linfócitos CD4.
Síndrome pré- AIDS
- Os primeiros sinais de baixa imunidade são de doenças menos graves, como candidíase oral de
repetição, leucoplasia pilosa, herpes zoster em pacientes com menos de 60 anos, queilite angular,
gengivite e úlceras recorrentes na boca e infecção respiratória alta (tonsilite, sinusite) de
repetição, candidíase vulvovaginalpersistente ou resistente, angiomatose bacilar.
- Também fazem parte dessa fase as alterações cutâneas: a pele apresenta turgor e elasticidade
diminuídos em todas as idades, exacerbação de lesões prévias, como psoríase e dermatite
seborreica, alterações da pigmentação causando hiper ou hipocromias, furunculoses de repetição
e outras infecções por bactérias, fungos e ácaros.
- Febre sem foco definido, emagrecimento
AIDS
- História natural da infecção em paciente de fase crônica
● Portador assintomático, ocorre perda gradativa de LT CD4 + e a duração é de mais ou
menos 10 anos.
- Resposta imune celular: Importante no controle da
replicação viral na infecção aguda.
- Resposta imune humoral: Redução da disseminação do
HIV na fase crônica da infecção.
- Há presença de IgG para gp120, gp41 e p24 (capsídeo
viral).
- Define-se como portador de aids o paciente com dois
testes de triagem para detecção de anticorpos anti-HIV e
um teste confirmatório reagentes, que tenha uma contagem de LT CD4 no sangue abaixo de
350/mm3, independentemente de outras causas de imunodeficiência, ou que apresente uma
doença definidora de aids com qualquer nível de LT CD48.
Diagnóstico laboratorial do HIV
- Os métodos laboratoriais usados para a detecção da
infecção pelo HIV são os que avaliam a presença de
resposta humoral, ou seja, anticorpos específicos:
● Inicialmente, a infecção caracteriza-se por altos
níveis de antígenos RNA viral e antígeno p24
precedendo a produção de anticorpos.
● Ocorre produção de anticorpos anti-HIV
específicos, inicialmente IgM, seguidos de IgG.
- A pesquisa é realizada através:
● Da pesquisa de anticorpos na saliva e da pesquisa
de antígenos e anticorpos no sangue.
Janela imunológica
- O período referido é conhecido como a janela imunológica e refere-se ao tempo após a infecção,
em que ela ainda não pode ser evidenciada pelos métodos laboratoriais.
Período de detecção
- Antes da soroconversão:
● Detecção de RNA HIV: 7-10 dias (qPCR)
● Detecção de antígeno p24: 15-17 dias (ELISA – 4ª geração)
- Após a soroconversão:
● Teste Inicial/Triagem:
● Detecção de anticorpos IgM: 22 dias (ELISA – 3ª ou 4ª geração)
● Detecção de anticorpos IgG: 30 dias (ELISA – 3ª ou 4ª geração)
● Teste confirmatório: 30 dias (Western Blot, Imunoblot).
O diagnóstico da infecção pelo HIV é realizado com pelo menos dois testes:
- O primeiro para Triagem com máxima Sensibilidade
- O segundo Confirmatório com máxima Especificidade
Os testes confirmatórios utilizam diferentes formatos e princípios.
A combinação de dois ou mais testes, formando um fluxograma, tem como objetivo aumentar o valor
preditivo positivo (VPP).
Testes de rastreamento:
1. ELISA:
- Teste imunoenzimático.
- Teste padrão para triagem, sendo capaz de detectar
anticorpos contra antígenos do HIV.
- A maioria dos kits do teste é capaz de detectar tanto
HIV-1 quanto HIV2, pois possui antígenos de ambos.
- Permite a detecção de anticorpos (Ac) e antígenos (Ag)
específicos no soro/plasma sanguíneo.
- O teste é feito em placas de microtitulação, que indica a
presença/ausência e quantifica os antígenos ou
anticorpos na amostra.
● O teste é quantitativo, ou seja, quanto maior a quantidade de anticorpos, maior a atividade da
enzima detectada.
- Tipos:
Teste de primeira geração = a janela imunológica é de, em média,
dois meses. Eles detectam de forma indireta, ou seja, a presença de
IgG contra a proteína do vírus.
Teste de terceira geração = a janela imunológica é de menos de seis semanas, em torno de 22 dias (de
20 a 30 dias). Esse teste detecta, de forma indireta, a presença de IgM / IgG contra a proteína do vírus.
Teste de quarta geração = A janela imunológica para 15 dias e ele
detecta de maneira direta (detectando o antígeno do capsídeo - p24) e
de maneira indireta (detectando anticorpos IgM e IgG contra a proteína
do vírus).
- Sua sensibilidade é superior a 99,6%, tornando-o um teste excelente para rastreamento.
- Seu resultado pode ser positivo (altamente reagente), negativo (não reagente) ou indeterminado
(parcialmente reagente).
- Como sua especificidade é de 90-99%, principalmente em população de baixo risco, seu resultado
deve ser confirmado com um teste específico como o Western Blot.
- Falsos negativos podem ocorrer na infecção aguda por HIV, imunodepressão muito grave e
múltiplas transfusões.
- Falsos-positivos ocorrem com mais frequência e podem ocorrer em condições crônicas, como
doenças reumáticas, alcoolismo, sífilis, neurocisticercose e distúrbios de coagulação. Além disso, a
vacinação contra influenza e outras infecções agudas, como hepatite B, dengue e malária também
estão associadas a falsos positivos para HIV no ELISA.
2. Ensaio de aglutinação de partículas
- Os ensaios de aglutinação de partículas são métodos mais simples que detectam a ligação
antígeno-anticorpo sem a necessidade de leitura colorimétrica.
- Tem um perfil de sensibilidade e especificidade semelhante ao ELISA e são de mais fácil execução
e como menor necessidade de equipamentos, sendo adequados como testes de rastreamento em
áreas com carência de recursos.
3. Testes rápidos
- Resultado em 30 minutos
- Presencial
- Amostra: Saliva, Sangue, Soro/Plasma
- S >99,5% e E > 99%
- Janela 1-3 meses
- Uso restrito: situações em que o diagnóstico é essencial para a conduta imediata (parturientes,
acidente ocupacional, mutirões).
- Regiões sem infraestrutura laboratorial ou de difícil acesso;
4. Detecção de antígenos virais por métodos sorológicos
- Pode-se detectar o antígeno viral p24, presente na infecção aguda pelo HIV, utilizando-se uma
metodologia ELISA adaptada especificamente com preparações de IgG policlonal de pacientes
infectados.
- Níveis elevados desse antígeno ocorrem no período inicial da infecção pelo HIV, especialmente
precedendo a produção de anticorpos específicos.
- Pode ser útil nessa situação como alternativa à detecção do RNA viral.
5. Detecção de ácidos nucleicos
- O uso de exames que detectam ácidos nucleicos virais vem como um adjuvante e não como
substituto dos exames sorológicos convencionais
Testes confirmatórios:
1. Western Blot
- Exame padrão-ouro para confirmação de HIV.
- Especificidade superior a 99%.
- Esse exame detecta a reatividade sorológica aos diferentes antígenos do HIV.
- Consegue identificar a presença de anticorpos IgG
específicos contra as diferentes proteínas virais.
- Os critérios atuais mais aceitos consideram como resultado
positivo a presença de duas das seguintes bandas: p24,
gp41 e gp120/160.
● Resultados intermediários geralmente significam a
positividade de uma única enzima, a p24, que
muitas vezes estão associadas à doenças
auto-imunes (tireoidite de hashimoto, lúpus
eritematoso sistêmico, neoplasias).
● Resultados intermediários também são comuns em africanos, especialmente com p24
positiva.
2. Imunoblot
- Nesse teste, proteínas recombinantes ou peptídeos sintéticos, representativos de regiões
antigênicas do HIV-1 e HIV2, são imobilizados por uma tira de nylon.
- Além das frações virais às tiras contêm regiões de bandas controles (não virais), que são
empregadas para estabelecer por meio de uma comparação um limiar de reatividade para cada
banda viral presente.
- Possui alta sensibilidade e especificidade, logo pode ser utilizado como exame confirmatório.
3. Imunofluorescência
- É uma técnica clássica no diagnóstico virológico aplicado ao vírus HIV, que consiste em identificar
anticorpos na sua habilidade em ligar-se a antígenos virais expressos em células infectadas.
- Os anticorpos são visualizados em incubação com uma substância anticorpo fluorescente.
- Os parâmetros de sensibilidade e especificidade são muito semelhantes ao WB, entretanto
requerem equipamento especial e treinamento para serem utilizados.
4. PCR
- Técnica que permite a amplificação da quantidade
de cDNA/DNA específico utilizando a enzima Taq
DNA polimerase, dNTP, sequências iniciadoras
específicas (primers) e variações de temperatura
controladas.
- Responsáveis pela localização dasequência alvo
(Ex. DNA, RNA).
- Oligonucleotídeos, espécie específica (primers)
com 20-24 bases.
- O pareamento dos “primers” com a sequência alvo se faz pelo estabelecimento de pontes de
hidrogênio, segundo o pareamento convencional descrito por Watson e Crick.
Monitoramento do HIV
- De acordo com a carga viral
● Estima o número de cópias do genoma viral circulando no paciente.
● Expresso em número de cópias do RNA de HIV/mL.
● Há vários métodos - PCR quantitativo (qPCR).
● >= 5.000 cópias/ML Reagente (positivo).
● < 5.000 cópias/mL Indeterminado.
● Limite de detecção/quantificação <= 50 cópias/mL (negativo ou não detectável).
● qPCR – Diagnóstico Molecular para HIV em Banco de Sangue (Obrigatório).
- De acordo com a contagem de linfócitos TCD4+
● Maior que 500 células/mm3 = estágio da infecção pelo HIV com baixo risco de doença;
● Entre 200 e 500 células/mm3 = estágio caracterizado por surgimento de sinais e sintomas
menores
● Entre 50 e 200 células/mm3 = estágio com alta probabilidade de surgimento de doenças
oportunistas
● Menor que 50 células/mm3 = estágio com grave comprometimento de resposta imunitária.
- De acordo com: Contagem CD4/CD8
● Função: monitorar a eficácia do tratamento antirretroviral.
● Periodicidade: Em média 3x / ano
● Metodologia: Citometria de Fluxo (imunofluorescência)
➔ Diferenciação das populações de linfócitos T através da identificação de moléculas
expressas na superfície (CD), com uso de anticorpos monoclonais conjugados a
fluorocromo.
Medicamentos utilizados:
Inibidores da neuraminidase viral
- Oseltamivir.
- Zanamivir.
Inibidores da DNA polimerase viral
- Aciclovir.
- Valaciclovir.
- Famciclovir.
- Ganciclovir.
- Valganciclovir.
- Foscarnet.
Inibidores da transcriptase reversa
- ITRN: Inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo
Lamivudina, Tenofovir, Abacavir, Zidovudina, Entecavir.
- ITRNN: Inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo
Efavirenz, Nevirapina, Etravirina.
Inibidores de integrase (INI)
- Dolutegravir.
- Raltegravir.
Inibidores de protease (IP)
- Atazanavir.
- Darunavir.
- Ritonavir.
- Lopinavir.
Inibidores da fusão
- Enfuvirtida.