Tutoria 4 - Proliferação celular

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SP1.4 - Objetivos específicos (Enxugados)
1) Descrever a fisiopatologia, diagnóstico e prognóstico das poliposes.
1. Definição
Poliposes intestinais se referem à presença de lesões na parede interna do intestino, podendo ser planas ou elevadas, benignos ou malignas, apresentar vários tipos ao mesmo tempo e estar em todo o trato gastrointestinal.
As síndromes polipoides são entidades clínicas e patologicamente distintas. Em geral são hereditárias, e aumentam as chances de câncer de colón. Por definição, pólipos são massas tumorais que se projetam em direção à luz intestinal. Presume-se que comecem como lesões pequenas e sésseis e, em muitos casos, devido a uma tração exercida sobre a superfície, pode criar uma haste, constituindo assim um pólipo pediculado.
2. Classificação
As síndromes polipoides intestinais podem ser classificadas em síndromes de polipose hereditárias, que são divididas em polipose adenomatosa e hermartomatosa e nas não hereditárias, com suas inúmeras variantes.
Já os pólipos podem ser divididos em: não neoplásicos que se subdividem em: hemartomas, hiperplásticos, inflamatórios e linfoides, enquanto os neoplásicos são representados por adenomas e classificados como benignos ou malignos.
SÍNDROMES POLIPOIDES HEREDITÁRIAS
As síndromes adenomatosas incluem diversas entidades que são caracterizadas por um grande número de pólipos adenomatosos no cólon. Já os pólipos hamartomatosos também expressam diversas síndromes, que em geral evoluem para o câncer de colón pelo "fenômeno do paisagista", devido às alterações que afetam predominantemente a lâmina própria e que acarretam os cânceres epiteliais.
1 – Síndromes da polipose adenomatoso (maior chance de virar câncer)
1.1) Polipose adenomatosa familiar (PAF)
A polipose adenomatosa familiar é uma doença hereditária, que conta com uma mutação na linhagem germinativa do APC em todas as células do corpo. Nela, muitos (geralmente 100 ou mais) pólipos pré-cancerosos se desenvolvem ao longo do intestino grosso e no reto, durante a infância ou na adolescência. Câncer colorretal deve ser considerado uma consequência inevitável na história natural da PAF, surgindo cerca de 10 a 15 anos após o início da polipose.
Epidemiologia
A polipose adenomatosa familiar ocorre em uma a cada 8.000 a 14.000 pessoas. Os pólipos estão presentes em 50% das pessoas até os 15 anos de idade e em 95% das pessoas até os 35 anos de idade. Em praticamente todas as pessoas não tratadas, os pólipos se desenvolvem em câncer do intestino grosso ou do reto (câncer colorretal) por volta dos 40 anos.
Pessoas com polipose adenomatosa familiar também têm maior risco de desenvolver câncer no duodeno, pâncreas, tireoide, cérebro e no fígado. Pessoas com polipose adenomatosa familiar podem desenvolver outras complicações (anteriormente chamadas de síndrome de Gardner), particularmente vários tipos de tumores não cancerosos. Esses tumores não cancerosos se desenvolvem em qualquer parte do corpo (por exemplo, na pele, no crânio ou na mandíbula).
Você sabia que...
	· Quase todos que apresentam polipose adenomatosa familiar desenvolvem câncer colorretal até os 40 anos de idade.
Sintomas
Os sintomas de polipose adenomatosa familiar são os mesmos de outros pólipos cólicos (consulte Sintomas dos pólipos do cólon e do reto). A maioria das pessoas não tem sintomas, mas em alguns casos há hemorragia retal. Geralmente, a hemorragia ocorre apenas em quantidades microscópicas.
Diagnóstico
· Colonoscopia
· Exames genéticos
· Exames para hepatoblastoma em crianças
O diagnóstico de polipose adenomatosa familiar é feito por meio de uma colonoscopia.
Exames genéticos também são recomendados para pessoas com polipose adenomatosa familiar. Os parentes diretos devem também realizar o exame genético. Se não for possível a realização do exame genético, os parentes devem realizar exames preventivos uma vez ao ano com sigmoidoscopia (exame da parte inferior do intestino grosso, com um tubo de visualização) a partir dos 12 anos, e esofagogastroduoenoscopia (EGO) com endoscopia com visualização lateral, a partir dos 25 a 30 anos de idade.
Filhos de pessoas com polipose adenomatosa familiar podem ser examinados quanto à presença de um tipo de câncer hepático (hepatoblastoma) entre o nascimento até os cinco anos de idade.
Tratamento
· Remoção cirúrgica do cólon e, algumas vezes, do reto
· Possivelmente anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
Uma vez que quase todas as pessoas com polipose adenomatosa familiar apresentam câncer, os médicos geralmente recomendam a realização de cirurgia logo após o diagnóstico ser confirmado. Há vários procedimentos. A extração completa do intestino grosso e do reto (chamada colectomia total ou proctocolectomia) elimina o risco de câncer. Como a pessoa não terá mais reto, a extremidade cortada do intestino delgado é permanentemente conectada a uma abertura cirúrgica na parede abdominal (ileostomia). Os resíduos corporais são eliminados por ileostomia e depositados em uma bolsa descartável.
Como alternativa à ileostomia, às vezes o médico pode remover o intestino grosso e apenas o revestimento do canal anal (os pólipos crescem no revestimento). Em seguida, é possível que a extremidade do intestino delgado seja adaptada em uma bolsa conectada ao ânus. A bolsa funciona de certa forma como um reto, eliminando a necessidade de ileostomia.
Como alternativa à ileostomia, pode-se remover apenas o intestino grosso e unir o reto ao intestino delgado. Esse procedimento não elimina a possibilidade de desenvolvimento de pólipos retais que, por sua vez, podem se transformar em câncer. Em seguida, a porção restante do reto precisa ser examinada por sigmoidoscopia com frequência com a finalidade de extrair novos pólipos. No entanto, se aparecerem pólipos novos muito rapidamente, deve-se também extrair o reto.
Depois que todo o reto e o intestino grosso de uma pessoa foi removido, ela deverá realizar uma endoscopia gástrica e da parte superior do intestino delgado (duodeno) em intervalos regulares, para tentar detectar a presença de câncer. É possível que o médico também recomende à pessoa que realize exames preventivos todos os anos.
Alguns anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) estão em estudo para determinar sua capacidade de reverter a formação de pólipos em pessoas com polipose adenomatosa familiar e em pessoas com pólipos ou câncer de intestino grosso. No entanto, os efeitos desses medicamentos são provisórios e os pólipos retomam seu desenvolvimento após a suspensão do tratamento.
1.2) Síndrome de Turcot (Glioma-Polipose)
A síndrome de Turcot, também chamada de síndrome tumor cerebral-polipose, consiste em um transtorno hereditário raro que se caracteriza pela associação de neoplasia primária do sistema nervoso central e polipose colorretal.
Foi descrita primeiramente no ano de 1959, por Turcot e colaboradores, que relataram essa associação em dois irmãos. Um dos casos tratava-se de meduloblastoma na medula espinha associado a um adenocarcinoma no cólon sigmoide e reto, enquanto que o outro caso tratava-se de um glioblastoma multiforme cerebral associado a um adenoma pituitário.
Este transtorno divide-se em dois tipos:
· Tipo 1, no qual há mutação dos genes do MMR (reparo de nucleotídeos de DNA). Neste tipo, há maior predisposição ao desenvolvimento de neoplasia colorretal hereditária não polipoide e glioblastoma multiforme;
· Tipo 2, no qual há mutações no gene APC (polipose adenomatosa colônica). Neste tipo a presença de polipose adenomatosa familiar é mais intensa, além de um risco maior de desenvolvimento de meduloblastoma.
É comum que pacientes com a síndrome de Turcot apresentem anormalidades neurológicas que variam de acordo com o tipo, tamanho e localização do tumor. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de vir a desenvolver câncer de cólon, bem como outros tipos de cânceres.
O diagnóstico é feito por meio do histórico do paciente, avaliação clínica detalhada e alguns testes especiais, bem como exames de imagem. Filhos de portadores da síndrome devem passarpor sigmoidoscopia regularmente a partir dos 35-40 anos de idade. O teste genético também pode detectar, em alguns casos, os membros da família que possuem o gene mutado.
O tratamento visa minimizar os sintomas e inclui a ressecção cirúrgica dos pólipos do cólon e do reto, prevenindo, assim, a evolução das lesões para malignidade. Contudo, após a remoção dos pólipos, eles podem retornar. Avaliações neurológicas devem ser feitas com certa regularidade para que a presença de tumores seja detectada precocemente e, quando encontrado, o tratamento varia de acordo com a localização, tipo e tamanho e inclui quimioterapia, radioterapia e/ou cirurgia.
1.3) Síndrome de Gardner
É uma variante da Polipose Adenomatosa Familiar. Trata-se de uma enfermidade autossômica dominante, caracterizada por Pólipos intestinais, múltiplos osteomas e tumores mesenquimais da pele e partes moles.
Tem sido descrita hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina e as neoplasias associadas são carcinomas da ampola de Vater, adrenal e tireoide.
Os sintomas costumam aparecer entre os 2 meses e os 20 anos de idade. Geralmente as manifestações extracolônicas, como os tumores de pele e osteomas surgem antes dos Pólipos adenomatosos. As lesões de pele são cistos sebáceos, lipomas, fibromas e lesões pigmentadas.
Os riscos de desenvolvimento de câncer colorretal são os mesmos da PAF.
2 – Síndromes da polipose hamartomatosos (menor chance de virar câncer)
2.1) Síndrome de Peutz-Jeghers
Trata-se de uma síndrome de herança autossômica dominante, causada por uma mutação no gene STK11 (LKB1), caracterizada por múltiplos pólipos no trato gastrointestinal, associados à pigmentação mucocutânea, especialmente na borda dos lábios. Sua incidência é estimada entre 1:50.000 a 1:200.000 pessoas.
As lesões mucocutâneas pigmentadas são encontradas em 95% dos casos, e podem ser o primeiro achado clínico, costumam aumentar durante a infância, e ocorrem ao redor da boca, narinas, períneo, dedos, mãos e pés. Os Pólipos podem ser encontrados por todo o trato gastrointestinal, mas a maioria está localizada no intestino delgado (60% a 94%) e no cólon (50% a 64%). Os Pólipos podem causar sangramento gastrointestinal, anemia e dor abdominal secundária à intussuscepção, obstrução ou infarto.
Um único indivíduo que apresente um dos seguintes achados:
1) dois ou mais Pólipos Juvenis confirmados histologicamente;
2) qualquer número de Pólipos Juvenis detectados em um indivíduo que tem história familiar de Síndrome de Peutz-Jeghers;
3) pigmentação mucocutânea em um indivíduo com história familiar de Síndrome de Peutz-Jeghers em parentes próximos;
4) qualquer número de Pólipos Juvenis em um indivíduo que também tenha pigmentação mucocutânea característica.
Em relação ao seguimento desse paciente a colonoscopia é recomendada a cada 3 anos, a partir do início dos sintomas, ou na adolescência nos casos assintomáticos. A endoscopia digestiva alta e o exame contrastado do trato gastrointestinal superior deve ser feita a cada 2 anos, a partir dos 10 anos de idade. Os Pólipos, sempre que possível, devem ser removidos.
2.2) Síndrome da Polipose Juvenil
Esta síndrome caracteriza-se pelo desenvolvimento de múltiplos Pólipos juvenis no trato gastrointestinal.
Os sintomas costumam aparecer antes dos 20 anos de idade, e apresenta incidência aproximada de 1:100.000 indivíduos, diferentemente dos Pólipos juvenis isolados cuja incidência é de 2% em crianças.
A síndrome apresenta herança autossômica dominante, ocorre uma mutação e desregulação na inibição do fator de crescimento TGFβ levando aos múltiplos Pólipos gastrointestinais.
Muitos pacientes são diagnosticados tardiamente, pois não houve distinção entre Polipose Juvenil e Pólipos Juvenis esporádicos.
Características clínicas
Geralmente são encontrados múltiplos Pólipos no cólon, embora Pólipos gástricos e no intestino delgado também sejam observados.
Os pacientes podem apresentar prolapso retal e anemia, hipoproteinemia, malnutrição e distúrbios hidroeletrolíticos também podem ser encontrados.
A localização e o número de Pólipos variam muito, portanto, o tratamento endoscópico e cirúrgico deve ser individualizado.
Critérios diagnósticos
Devem ser observados os seguintes achados:
a- mais de 3 a 5 Pólipos juvenis colorretais;
b- Pólipos juvenis ao longo de todo o trato gastrointestinal;
c- qualquer número de Pólipos e história familiar de Polipose Juvenil.
Deve-se considerar que esta definição é problemática, visto que é relativamente comum encontrarmos crianças com múltiplos Pólipos juvenis (3 a 10 ou mais), sem história familiar de Polipose Juvenil.
Seguimento endoscópico
A colonoscopia e a endoscopia digestiva alta bienais ou trienais são recomendadas a partir dos 15 anos de idade ou antes, caso os Pólipos sejam clinicamente aparentes. A polipectomia deve ser realizada sempre que possível por via endoscópica, porém no caso de não ser possível a utilização desta técnica a cirurgia está indicada.
Considerando-se que a Polipose Juvenil é uma síndrome rara e a neoplasia colorretal na faixa etária pediátrica é extremamente incomum, as evidências para o seguimento endoscópico são limitadas.
2.3) Síndrome de Cowden
Trata-se de uma enfermidade rara, os pacientes manifestam hamartomas dos 3 tipos de tecidos: ectoderma, mesoderma e endoderma.
Do ponto de vista genético é de transmissão autossômica dominante, 85% dos pacientes apresentam mutação no gene supressor de tumor PTEN.
A enfermidade costuma se apresentar na adolescência e em adultos jovens, com prevalência estimada em 1: 200.000 a 250.000.
Manifestações clínicas
Papilomas hiperqueratóticos nos lábios, língua e narinas são os achados extraintestinais mais comuns. Os marcadores mais importantes da síndrome são os achados mucocutâneos. Os achados patognomônicos são: trichilemmomas (pápulas verrucóides assintomáticas), papilomas nas cavidades mucosas, queratose acral nas mãos e pés, doença de Lhermitte-Duclos (gangliocitoma displásico do cerebelo), os quais são menos frequentes na infância que em adultos.
2.4) Síndrome Ruvalcaba-Myhre-Smith
Trata-se de uma síndrome de herança autossômica dominante, também associada com mutação no gene PTEN (inibidor de crescimento celular). Admite-se que esta enfermidade pode ser uma variação da Síndrome de Cowden.
Até o presente momento não há um consenso sobre os critérios diagnósticos desta síndrome, porém, é sabido que indivíduos apresentando várias combinações de macrocefalia, lipomatose, hemangioma, pólipos gastrointestinais e máculas pigmentadas na glande do pênis, são considerados clinicamente afetados. Atraso mental e outras anomalias congênitas também são associados com a síndrome. Acredita-se que o câncer de mama, tireoide e endométrio sejam componentes da síndrome.
Em contraste com a Síndrome de Cowden, os Pólipos são frequentemente sintomáticos, juvenis, encontrados no íleo e cólon.
Seguimento endoscópico
Não existem recomendações baseadas em evidências para a vigilância do trato gastrointestinal em crianças ou adultos que possuem diagnóstico de síndromes hamartomatosas com mutação PTEN.
SÍNDROMES DAS POLIPOSES NÃO- HEREDITÁRIAS
1.1) Síndrome da Polipose Hiperplásica (SPH)
Definição de SPH pela Organização Mundial de Saúde é a apresentação de pelo menos cinco pólipos hiperplásicos diagnosticados histologicamente próximos ao cólon sigmoide, dos quais dois sejam maiores do que 10 mm, ou qualquer número de pólipos hiperplásicos ocorrendo próximo ao cólon sigmoide em uma pessoa que apresente um parente de primeiro grau com SPH, ou mais de 30 pólipos distribuídos através de todo o cólon. Os adenomas comumente coexistem, mas o câncer colorretal aparentemente é incomum. Sugere-se vigilância colonoscópica a cada 1 a 3 anos.
1.2) Polipose Linfomatosa
Os linfomas podem se manifestar como múltiplos pólipos linfomatosos do trato gastrointestinal. Uma série de variantes patológicas dos linfomas de Hodgkin e não Hodgkin pode se manifestar dessa forma, incluindo a doença imunoproliferativa do intestino delgado. São vistos em associação comdiversas condições inflamatórias, incluindo a Doença Inflamatória Intestinal. Estão geralmente confinados ao cólon. Ocorrem em aproximadamente 1/3 dos pacientes com Doença de Crohn, porém outras condições associadas são colite isquêmica, infecciosa e Doença de Behçet.
1.3) Hiperplasia Linfoide Nodular
É uma rara condição linfoproliferativa que não está relacionada a uma doença específica. Ela pode ser observada em crianças saudáveis e também tem sido descrita no íleo terminal de alguns pacientes com síndrome de Gardner e em algumas síndromes de imunodeficiência, particularmente a deficiência de IgA. O tratamento para este tipo de Pólipo é sua retirada e análise histopatológica, para diferenciação com linfoma de cólon.
2) Identificar a epidemiologia, fatores de risco, prevenção, fisiopatologia, quadro clínico, rastreamento, estadiamento, diagnóstico, sítios metastáticos e tratamentos do CA de colorretal.
1. Introdução e Epidemiologia
O câncer colorretal (CCR) compreende uma gama de tumores malignos que afetam o intestino grosso e o reto. No Brasil, de acordo com informações da Organização Mundial de Saúde (OMS), o CCR é a terceira maior causa de câncer, sendo o terceiro tumor maligno mais frequente em homens e o segundo em mulheres.
Em relação à mortalidade, no Brasil o CCR é a quarta causa de morte por câncer em homens, e a terceira causa em mulheres. Segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA), no Brasil a incidência do CCR varia conforme a região analisada, com maior proporção nas regiões sul e sudeste, com incidência de 19-21 casos/100.000 indivíduos, e menor nas regiões centro-oeste, nordeste e norte. Sabe-se que a incidência de CCR aumenta com a idade, sobretudo em maiores de 50 anos, sendo 90% dos casos ocorrendo acima dessa faixa etária.
É possível dividir esse câncer em três tipos: esporádico, que representa 75% dos casos, origem familiar que corresponde a 20% dos casos e os demais estão relacionados com síndromes hereditárias e doença inflamatória intestinal. Nos casos esporádicos, o CCR costuma se manifestar como lesão colônica ou retal isolada. A principal etiologia nesses casos está relacionada aos pólipos adenomatosos que apesar de ser uma doença benigna, podem se tornar malignos com o decorrer do tempo. 
Outros fatores de risco também estão implicados na gênese do CCR, como hábitos de alimentação, nutrição e atividade física. As síndromes hereditárias mais frequentes no CCR são a Síndrome de Lynch (HNPCC) e a Polipose Adenomatosa Familiar, além do histórico familiar, esses tumores geralmente acometem indivíduos mais jovens e frequentemente se associa a outros tipos de tumores. O tipo histopatológico mais comum é o adenocarcinoma, chegando a ocupar, de acordo com algumas literaturas, 90 a 95% dos casos de CCR. Esse tipo de câncer pode ser classificado de acordo com o seu grau de diferenciação em bem diferenciado (grau I), moderadamente diferenciado (grau II) e mal diferenciado (grau III). 
O CCR tem cura se detectado em estágios precoces da doença. Inicialmente a maioria dos CCRs são assintomáticos, retardando o diagnóstico e tratamento. Por isso, o rastreio em pessoas maiores de 50 anos, tem grande importância na detecção e remoção de lesões precursoras ou até na detecção do câncer numa fase precoce. Sendo que quanto mais precoce o diagnóstico e tratamento, melhor a sobrevida do CCR.
2. Fisiopatologia
Uma série de estudos apontam que a junção de vários eventos moleculares está implicada na gênese do carcinoma colorretal. Duas teorias estão relacionadas na fisiopatologia desses canceres. A primeira é a sequência adenoma-carcinoma que explica os casos de adenocarcinoma (Figura 1) e a segunda é a via de instabilidade de microssatélites, relacionada com a síndrome de câncer colorretal hereditário não polipose (Figura 2).
• Sequência adenoma-carcinoma: Essa via corresponde a 80% dos CCR esporádicos. Nós temos duas cópias do gene supressor de tumor Polipose adenomatosa coli (APC) que é um regulador negativo de uma proteina multifuncional, componente da via de sinalização, chamado b-catenina. Algumas pessoas já nascem com uma cópia do gene APC mutada ou inativada. No entanto, os adenomas só se desenvolvem quando há a mutação ou ativação das duas cópias do gene. A fisiopatologia do CCR se inicia quando ocorre uma mutação da APC, fazendo com ele perca a sua função. Normalmente esse gene promove a degradação da b-catenina, entretanto, como o APC está inativo, ocorre acumulo da b-catenina. Esse componente da via de sinalização, em grande quantidade se transloca para o núcleo celular e ativa a transcrição de genes, como os que codificam Myc e Ciclina, responsáveis pela proliferação celular. Esse processo pode ser acompanhado por mutações adicionais, como mutações de ativação do gene KRAS, que também promovem o crescimento celular e evita a sua apoptose; mutações que codificam os genes SMAD2 e SMAD4, efetores da sinalização do fator TGF-ẞ que está envolvido na inibição do ciclo celular e em outros genes como DCC e caderina-E. Mutações de TP53 também ocorrem em fases tardias da progressão do tumor, ele é um gene supressor de tumor que está mutado em 70-80% dos cânceres do cólon. Em suma, fatores que levam a mutação em genes que regulam a proliferação celular estão alterados, fazendo surgir os adenomas com displasias celulares. 
• Via de instabilidade de microssatélites: Essa via está associada ao aparecimento do câncer colorretal hereditário não polipose. Em pacientes que tem perdas de genes relacionados ao reparo do DNA, existem mutações que se acumulam em repetições microssatélites, uma condição chamada de instabilidade microssatélite. Essas mutações geram irregularidades em genes envolvidos na regulação do crescimento celular, como TGF-ẞ tipo II e a proteína pró apoptótica BAX. Mutações no oncogene BRAF e silenciamento de alguns genes devido à hipermetilação da ilha CpG também são comuns. Assim, ocorre o crescimento celular descontrolado e a sobrevivência de células geneticamente anormais. 
3. Fatores de Risco e Síndromes Hereditárias
Como já foi dito, o CCR pode se diferenciar em três tipos de acordo com a sua etiologia. Dessa forma, as síndromes de polipose adenomatosa familiar e a síndrome de câncer colorretal hereditário não polipose (síndrome de Lynch) são fatores de risco importantes. No entanto, o CCR esporádico que corresponde a maioria de todos os canceres colorretais, além de está intimamente relacionado ao pólipo adenomatoso esporádico, também tem outros fatores relacionados com a sua gênese (Quadro 1).
SE LIGA! Vários estudos têm demonstrado a presença de fatores protetores para o CCR. Sabe-se que dietas ricas em frutas e fibras, além da prática de atividade física atuam como protetores. Além disso, acredita-se que o ácido acetilsalicílico ou outros AINEs através da inibição da enzima cicloxigenase-2 (COX-2), ajuda a impedir a proliferação epitelial nas lesões cancerígenas e nos adenomas.
• Pólipos intestinais: Um pólipo é qualquer lesão expansiva do trato gastrointestinal. De acordo com a maneira na qual aparecem na mucosa são classificados em sésseis ou pediculados. Os pólipos adenomatosos podem ser classificados em adenoma tubular (quando possuem glândulas tubulares ramificadas), adenoma vilosos (tem projeções digitiformes) ou adenoma tubulo-viloso (possui ambas as características). Os adenomas são caracterizados pela presença de atipia celular. A incidência dessas lesões é igual em homens e mulheres, estando presentes em cerca de 50% dos adultos com 50 anos ou mais de idade. A maioria dos adenomas, não evoluem para adenocarcinoma, mas um percentual dá origem ao CCR. Geralmente há menos atipia celular nos adenomas tubulares e muita atipia ou displasia nos adenomas vilosos (Quadro 2). Além disso, o tamanho e o tipo histológico do pólipo que aumenta a incidência de carcinoma invasivo. Por exemplo, 40% das lesões maiores que 4 cm de diâmetro contêm focos de câncer.
• Polipose adenomatosa familiar (PAF): A PAF é uma doença autossômica dominante que resulta da mutação no gene APCe, em 5 a 10% dos casos, no gene MYH. Essa doença é caracterizada pelo surgimento de inúmeros adenomas colorretais na adolescência. Nesses casos, milhares de pólipos podem está presentes (Figura 3). Para o diagnóstico dessa doença são necessários a presença de pelo menos 100 pólipos. O adenocarcinoma colorretal se desenvolve em 100% dos pacientes com PAF não tratada, muitas vezes antes dos 30 anos de idade. Além disso, os portadores dessa síndrome podem apresentar outras manifestações clínicas, como neoplasias em outros locais. O tratamento para a PAF se baseia na colectomia profilática.
• Câncer colorretal hereditário não polipose (CCNPH): O câncer colorretal não polipose hereditário (CCNPH), conhecido como síndrome de Lynch, é uma síndrome autossômica dominante, causada por defeitos de reparo do DNA e instabilidade microssatélite. O CCNPH pode ser dividido em síndrome de Lynch tipo I se caracteriza pela presença de câncer apenas colorretal e a síndrome de Lynch II que possuem canceres em vários locais, incluindo cólon, endométrio, estômago, ovário, ureteres, cérebro, intestino delgado, trato hepatobiliar e pele. Os cânceres de cólon ocorrem em pacientes mais jovens e sobretudo no cólon direito. Inicialmente o CCNPH era diagnosticado pelo critério de Amsterdã que foi modificado em 1998 para incluir outros achados da síndrome. No entanto, outros pesquisadores incluíram novos parâmetros para o diagnóstico, criando os critérios de Bethesda em 2003 (Quadro 3). O tratamento dessa síndrome é controverso, mas se baseia no rastreamento continuo com colonoscopia a cada dois anos a partir dos 20 anos de idade, além do rastre amento para os tumores extracolônicos. Além disso, é recomendada a remoção dos pólipos quando presente, mesmo que a presença de pólipos faça parte da patogênese dessa doença.
4. Clínica
A maior parte dos indivíduos com CCR são assintomáticos no início da doença, retardando o diagnóstico para fases mais avançadas quando surgem os primeiros sintomas. Existe uma correlação entre a localização do tumor e as manifestações clínicas apresentadas. Isso ocorre devido a características anatômicas do intestino grosso e reto. 
O cólon direito tem maior diâmetro maior que o esquerdo, por isso, em tumores à direita (cólon ascendente), há a tendência do câncer evoluir como lesão exofítica, ou seja, para dentro da luz intestinal. No cólon esquerdo a lesão geralmente invade a parede do órgão e como o diâmetro do cólon desse lado é menor, ocorre maior incidência de estenose e obstrução, essas lesões são anulares e produzem constrições conhecidas como “anel de guardanapo”. 
Por conta dessa diferença de apresentação clínica, temos manifestações clínicas distintas, geralmente os cânceres de ceco e cólon direito cursam com anemia ferropriva que pode se manifestar como fadiga, fraqueza ou palidez de mucosa. Com isso, sempre devemos investigar anemias em indivíduos mais velhos. Além disso, desse lado às vezes o tumor pode ser palpável e o sangramento pode se exteriorizar como melena (sangramento escuro devido ao sangue já digerido). Já os canceres do lado es querdo do cólon, sigmoide e reto, podem se manifestar com sangramento oculto, mudanças nos hábitos intestinais, distensão abdominal, sangramento vivo ou desconforto em fossa ilíaca esquerda.
SE LIGA! A presença da alternância entre constipação e diarreia pode estar presente. Outros sintomas como náuseas, vômitos e dor abdominal podem estar presentes em casos de obstrução intestinal. Outro achado, é a presença de perda de peso importante e não intencional em um curto espaço de tempo, caracterizando a síndrome disabsortiva. Além disso, apesar de infrequente, pode ocorrer febre, abcessos e complicações, como perfuração, obstrução e hemorragias. No câncer retal, o sintoma mais frequente é a perda de sangue e tenesmo, associada a presença de fezes com muco ou não.
Além disso, o CCR pode se manifestar com sintomas referentes aos órgãos para onde sofreu metástase. Desse modo, o paciente pode apresentar dor em hipocôndrio direito, associada a plenitude prandial e saciedade precoce quando ocorre metástase hepática. Nos casos de metástase peritoneal, o indivíduo pode se apresentar com ascite, distensão e dor abdominal. Também é possível a presença de linfonomegalias inguinais, periumbilicais ou supraclaviculares nos casos de metástase linfonodal ou até derrame pleural, dores ósseas e fraturas patológicas no caso de metástase pulmonar e óssea respectivamente.
5. diagnóstico
A base para o diagnóstico do CCR se dá através de uma anamnese minuciosa, levando em conta sinais, sintomas e fatores de risco, acom panhado pelo exame físico geral e proctológico.
1) EXAMES LABORATORIAIS: No CCR podemos encontrar no hemograma anemia microcítica e hipocrômica compatível com anemia ferropriva. Além disso, a pesquisa de sangue oculto nas fezes apesar de ter baixa sensibilidade, pode ser utilizada como método de rastreamento populacional, mas não como recurso diagnóstico. Existe outro exame chamado de Teste de DNA fecal que analisa a presença de alterações genéticas em células encontradas nas fezes oriundas da descamação de um possível tumor. Os marcadores tumorais mais utilizados são: CEA e o CA 19.9.
2) COLONOSCOPIA: A colonoscopia é o padrão ouro para auxiliar no diagnóstico desses tumores pois fornece a localização e extensão do tumor. Além disso, fornece a possibilidade de ser diagnóstico e terapêutico, pois é capaz de detectar e remover lesões pré-malignas. Ademais, possibilita a realização de biópsias para a análise histopatológica da lesão. Existe a possibilidade de realização de uma retossigmoidoscopia flexível em pacientes com massa palpável ao toque retal que não permite a passagem do colonoscópio. No entanto, esse exame não substitui a colonoscopia, pois só consegue chegar até 60 cm do ânus.
3) EXAMES DE IMAGEM: O Clister opaco é um exame radiológico que utiliza duplo contraste (bário e ar) para avaliar o cólon. Porém atualmente se encontra em em desuso devido ao aparecimento de métodos mais eficazes. Ademais, exames de imagem são necessários para o estadiamento adequado do tumor. Nesses casos, o exame de escolha para o estadiamento é a tomografia computadorizada que serve para avaliar o comprometimento extramural no câncer do reto e para a detecção de metástases. 
A ultrassonografia abdominal per mite a avaliação hepática, principal sítio de metástases colônicas, entretanto não é possível a avaliação de linfonodos peritoneais, como na tomografia. Em casos de dúvidas diagnósticas também é possível o uso de ressonância magnética e a tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT). O uso da radiografia de abdome convencional fica reservado para pacientes com quadro de abdome agudo obstrutivo pelo tumor. No entanto, a radiografia de tórax deve ser considerada, para avaliação de metástases pulmonares. A vídeolaparoscopia diagnóstica não é um exame utilizado de rotina a ser realizado no CCR. No entanto, pode ser útil na confirmação da suspeita de metástases hepáticas ou peritoneais. Novos métodos como a ultrassonografia endorretal (USER), permite a definição detalhada das camadas da parede retal e dos tecidos circunjacentes, permitindo detectar o grau de infiltração do tumor na parede do reto e o acometimento linfonodal. Entretanto, a USER é pouco disponível no Brasil.
6. Patogenia
Existem várias vias para a disseminação do câncer, como via linfática, hematogênica, por contiguidade e por continuidade. Sendo assim, o CCR pode infiltrar a camada submucosa do cólon e invadir a cadeia linfática intramural. Também é possível a infiltração de outras camadas da parede intestinal, atingindo por contiguidade, estruturas vizinhas, como vasos colônicos. Caso o câncer chegue à veia porta, essa estrutura pode conduzir células neoplásicas para o fígado, onde desenvolverá metástases hepáticas. Através das veias lombares e vertebrais, ocorre a propagação de células tumorais para os pulmões e cérebro, fazendo focos metastáticos nesses locais. Enquanto isso, o câncer retal é disseminado pelasveias hipogástricas. A disseminação mais frequente dos CCR é por meio do comprometimento linfonodal (disseminação linfática). Por conta disso, nos procedimentos cirúrgicos, é necessária a remoção dos linfonodos comprometidos. Além disso, células neoplásicas podem se “soltar” da luz intestinal e se implantar na cavidade peritoneal, formando a carcinomatose abdominal generalizada.
7. Estadiamento
Após o diagnóstico de câncer colorretal é necessário fazer o estadiamento da doença. Com isso, pode-se estabelecer a extensão locorregional da lesão, além da presença de metástases, prognóstico e o tipo de terapia a ser empregada. O estadiamento é feito com exames de imagem, como a tomografia e a radiografia. A colonoscopia só serve nesses casos para excluir a presença de lesões sincrônicas do cólon. Com isso, geralmente diante do diagnóstico de CCR deve ser solicitado, dosagem de CEA, TC de abdome, tórax e pelve e colonoscopia. Já nos canceres retais extraperitoneais, além desses exames, também é recomendado a realização de uma ressonância magnética ou USG endoanal. Atualmente, exiistem dois sistemas de estadiamento, o Sistema de Dukes (quadro 5), baseado na observação da profundidade de invasão do carcinoma e o Sistema TNM (Union for International Cancer Control - UICC, 2017) que é o mais utilizado.
Segundo a classificação TNM (quadro 6):
• T: Tumor primário – tamanho/grau de invasão na parede intestinal
• N: Linfonodos – Número e características dos linfonodos acometidos. 
• M: Metástase à distância.
Com a combinação dessas características é possível formar grupos de I a IV que classificam o estágio da doença.
 
8. Rastreamento
O rastreamento do CCR visa a detecção desse do tumor em estágios iniciais ou a identificação de lesões pré-cancerosas em pessoas assintomáticas. Segundo a Associação Americana de Gastroenterologia, o rastreamento está indicado para pessoas de risco médio (pessoas sem histórico familiar de alto risco de neoplasia colorretal) a partir dos 50 anos, sendo que se pode interromper a triagem quando a expectativa de vida for menor que 10 anos. Nesses casos, o paciente pode optar por realizar um dos testes de rastreio abaixo:
1) Colonoscopia a cada 10 anos se a primeira for negativa; 
2) Colografia por TC a cada 5 anos naqueles que não farão colonoscopia;
3) Retossigmoidoscopia flexível a cada 10 anos isolada ou em associação com o sangue oculto nas fezes anualmente; 
4) Três amostras de Sangue oculto nas fezes anualmente (com guáiaco ou método imunoquímico); ou Teste de DNA de uma amostra de fezes a cada cinco anos.
Em pacientes de alto risco para CCR (história familiar de CCR em parentes de primeiro grau, história pessoal de CCR ou pólipo maior que 1 cm ou múltiplos pólipos de qualquer tamanho e portadores de doença inflamatória), deverão iniciar a triagem aos 40 anos ou 10 anos antes do diagnóstico do CCR no parente de primeiro grau. Nesses casos, valerá o que iniciar primeiro e a triagem deverá ser realizada com colonoscopia a cada 5 anos.
Em paciente com PAF, recomenda-se a realização de retossigmoidoscopia flexível entre 10-12 anos que deve ser repetida entre 1-12 anos até a idade de 35 anos, quando o rastreio deverá ser realizado a cada 3 anos.
Em pacientes com CCHNP, recomenda-se a realização de colonoscopia a partir de 20-25 anos repetindo a cada 2 anos. Após os 40 anos, o rastreamento deve ser anual. Além disso, recomenda-se o rastreio especifico para os canceres extracolonicos que podem ocorrer nessa síndrome.
9. Tratamento
O tratamento padrão para o CCR é a ressecção tumoral, associada a retirada dos linfonodos regionais. A quimioterapia e a radioterapia quando indicados, apresentam um papel importante para o sucesso do tratamento. A ressecção do tumor pode ser feita por via aberta ou laparoscópica. Nesse último caso, há redução do tempo de internação hospitalar e menor complicação pós-operatória. Para ser considerada adequada a ressecção cirúrgica deve garantir uma margem livre de infiltração neoplásica (idealmente de 5cm da margem proximal e distal para tumores do cólon e 2cm para tumores retais) e a retirada de no mínimo 12 linfonodos. Além disso, deve-se evitar a manipulação tumoral durante e ressecção e fazer as ligaduras vasculares no início da cirurgia.
• TUMORES DE CÓLON: Os carcinomas in situ e intramucosos podem ser ressecados via colonoscopica, desde que as margens estejam livres. Quando o tumor estiver localizado no ceco ou cólon ascendente, a ressecção deve incluir a porção distal do íleo e ir até a metade do cólon transverso. Caso o tumor se encontre no cólon transverso, a ressecção dependerá da porção de implantação. Nos casos em que o tumor se localiza no cólon descendente, deve-se realizar a colectomia esquerda. Por fim, caso o tumor esteja presente no cólon sigmoide ou reto alto, pode-se realizar uma retossigmoidectomia. Devido as grandes chances de recorrência tumoral, nos pacientes com tumores associados a PAF e a CCHNP, geralmente é indicado a colectomia total.
• CÂNCER DE RETO: O melhor tratamento para o câncer do reto é a ressecção cirúrgica do tumor primário. Devido a sua localização intrapélvica e da proximidade anatômica com estruturas importantes, como nervos e órgãos urogenitais, pode ser indicada a associação de terapias pré-operatórias visando reduzir o tamanho do tumor para garantir uma melhor ressecção cirúrgica. Nos tumores de reto médio e distal por serem extraperitoneais, pode-se realizar a ressecção desse local com margem de segurança de 2 cm, associada a uma anastomose colorretal. Já nos tumores de reto baixo, deve ser realizado ressecções anteriores baixas ou amputação abdominoperitoneal do reto. Em ambos os casos, a retirada do mesorreto (tecido gorduroso que circunda o reto e abriga vários linfonodos e vasos linfáticos). Nos canceres em estágio 0 e 1 é possível realizar a excisão local do tumor que pode ser seguida ou não de radioterapia ou radioquimioterapia. Para isso, condições ideais envolvendo o tamanho do tumor e localização devem ser respeitadas. Nos estágios II e III é recomendado a realização de quimiorradioterapia prévia. Nesse casos, a terapia neoadjuvante é indicada para reduzir o tamanho do tumor. Mesmo após a cirurgia também é necessário a realização de quimioterapia adjuvante devido a taxa de recorrência local nesta doença. A cirurgia laparoscópica está associada a melhores resultados. Na quimioterapia utiliza-se esquemas terapêuticos baseados em fluoropirimidina, associada ou não a oxaliplatina. O início do tratamento adjuvante deve ocorrer entre 4 e 6 semanas após a cirurgia. A quimioterapia paliativa está indicada para doentes com câncer colorretal recidivado inoperável ou com doença no estágio IV ao diagnóstico.
9. Sítios Metastáticos
O sítio mais comum de metástases do carcinoma colorretal é o fígado, sendo acometido em até 75% dos pacientes que desenvolvem alguma metástase desta afecção. Em 15 a 25% dos pacientes, detectam-se metástases hepáticas já ao diagnóstico do tumor primário, as quais são denominadas sincrônicas. Além disso, 12 a 40% dos pacientes desenvolverão doença metastática hepática após a ressecção do tumor primário, chamada de metacrônica, a maioria nos primeiros três anos de evolução da doença. Desta forma, cerca de metade dos pacientes portadores de CCR têm ou terão metástase hepática durante a vida, sendo que 20 a 50% destes apresentarão doença metastática somente no fígado.
As metástases hepáticas afetam diretamente o prognóstico, sendo responsável por ao menos 2/3 dos óbitos relacionados à doença. Ao avaliarmos a história natural de pacientes com metástases hepáticas de câncer colorretal (MHCCR) potencialmente ressecáveis, mas que se opuseram ao tratamento cirúrgico, encontramos sobrevida média de 14 a 24 meses, sendo esta virtualmente nula em cinco anos.
3) Discutir as possíveis complicações do tratamento quimioterápico, como mucosite, neutropenia febril e síndrome da lise tumoral. 
Mucosite
A mucosite é uma inflamação da parte interna da boca e da garganta que pode levar a úlceras dolorosas eferidas nessas regiões. Ocorre em até 40% das pessoas que recebem quimioterapia.
Nos casos de pacientes com câncer a principal causa é a toxicidade causada pela exposição às doses elevadas de quimioterapia ou radioterapia no tratamento antineoplásico.
Esse tipo de lesão causa intenso desconforto e dor, afeta a capacidade de deglutição e fala e consequentemente a qualidade de vida do paciente. A Organização Mundial da Saúde (OMS) desenvolveu um sistema de classificação baseado principalmente na aparência das lesões e na preservação da capacidade funcional do trato gastrointestinal, que pode ser umas das ferramentas utilizadas durante a avaliação.
Classificação de mucosite segundo a OMS: 
Pesquisas demonstram que a incidência de mucosite grau 3 ou 4 na cavidade oral em pacientes que recebem radioterapia na região cabeça e pescoço chega a cerca de 85%, e afirma que todos os pacientes irão apresentar algum grau de mucosite durante o tratamento. Já nos pacientes que realizam transplante células troncos hematopoiéticas (TCTH) a ocorrência de lesões grau 3 e 4 pode chegar a 75%. Estudos também demonstram que em alguns protocolos de quimioterapia a presença de algum grau de mucosite pode atingir até 90% dos pacientes.
O surgimento desse tipo de lesão na cavidade oral e trato gastrointestinal é um dos principais desafios para continuidade da abordagem terapêutica e prevenção de complicações em pacientes com câncer, muitos deles necessitam suspender o tratamento até que seja restabelecida condições clínicas para o retorno, portanto, os profissionais inseridos no cuidado devem estar aptos em realizar principalmente a identificação de grupos de risco, prevenção e plano de cuidados orais para estes pacientes.
Principais recomendações
Prevenção e cuidados com cavidade oral:
· Realizar triagem de pacientes com risco de complicações orais.
· Monitorar pacientes com risco de mucosite.
· Orientar no início do tratamento de forma verbal e escrita como manter a higiene bucal.
· Encaminhar para avaliação no odontólogo antes do início do tratamento.
· Orientar sobre a importância de parar de fumar e se necessário dispor recursos que auxiliem o paciente.
· Incentivar a ingestão de líquidos.
· Evitar alimentos açucarados e muito condimentados.
· Fio dental: ao menos uma vez ao dia com indicação após avaliação do dentista. Evitar o uso de fio dental nas seguintes condições: dor e sangramento, contagem de plaquetas menos que 50 000 mm3. Atenção aos pacientes com câncer de cabeça e pescoço o uso de fio dental está contraindicado.
· Escovação: escovar duas a quatro vezes ao dia. A escova deve ter cerdas macias e de nylon e o creme dental com flúor de sabor neutro, não abrasivo. Os movimentos devem ser delicados durante a escovação. Escovar a língua de trás para frente. A escova deve ser limpa com água corrente e deve secar ao ar.
· Enxaguantes bucais: podem ser utilizados após a escovação desde que não contenha substâncias que irritem a mucosa. O enxaguante caseiro feito com Bicarbonato de sódio – ¼ a ½ colher de chá diluído em 250 ml de água filtrada pode ser utilizado para enxague bucal.
· Lábios: utilizar lubrificantes solúveis em água (ex: lanolina) para proteger os lábios e a cavidade oral, pode ser utilizado em pacientes submetidos a oxigenoterapia para prevenir ressecamento de mucosa e lábios. Os lubrificantes a base de óleo estão contraindicados pelo risco de aspiração e por facilitarem o acúmulo de patógenos.
· Dentaduras: remover para realizar a higiene bucal, realizar escovação da dentadura após as refeições e enxague com soluções antibacterianas , não utilizar se estiver frouxa ou desconfortável.
Principais intervenções:
· Realizar avaliação e classificar a gravidade das lesões.
· Mensurar a gravidade dos sintomas associados (ex: dor).
· Avaliar necessidade do uso de medicações para os sintomas associados junto à equipe médica (ex: analgésicos).
· Orientar sobre o uso de medicação analgésica tópica que pode ser indicada por um dentista ou médico.
· Avaliar necessidade de mudança em via de administração de medicações (ex: de via oral para parenteral).
· Observar a capacidade de deglutição e junto ao nutricionista propor mudança de textura dos alimentos e cuidados durante as refeições.
· Propor adaptações para higiene oral que causem menos desconforto.
· Orientar sinais e sintomas de complicações provenientes da mucosite.
· Evitar medicações pela via oral que possam causar desconforto (ex: xaropes).
· Mucosite com ulceração: Aplicar vitamina E (cápsulas oleaginosas) sobre as lesões. Perfurar cápsula e utilizar cotonete para auxiliar a aplicação
· Dor durante as refeições: diluir xilocaína 10% spray (em torno de 15 borrifadas) em 30 ml de água. O paciente deve bochechar e engolir a solução 10 minutos antes das refeições.
· Laser: é uma das alternativas para regressão das lesões principalmente à partir de mucosite grau II.
· Chá de camomila: realizar bochechos para aliviar desconforto da mucosa oral. Apesar de não ter efeito comprovado, parece aliviar o desconforto em alguns pacientes.
A mucosite sem dúvida é uma condição angustiante para o paciente oncológico e a melhor abordagem para este problema deve ser realizada de forma multidisciplinar, onde a equipe de enfermagem tem papel fundamental na realização dos cuidados necessários para recuperação do paciente.
Recomenda-se também que as instituições possuam protocolos de triagem, prevenção e intervenções onde a educação em saúde seja indispensável para a prevenção e promoção do autocuidado diante desta condição.
Neutropenia Febril
Pacientes com câncer que recebem terapia antineoplásica citotóxica suficiente para afetar adversamente a mielopoiese e a integridade do desenvolvimento da mucosa gastrointestinal estão em risco de infecção invasiva devido a colonização de bactérias e/ou fungos que translocam através das superfícies da mucosa intestinal.
Como a magnitude do componente mediado por neutrófilos da resposta inflamatória pode ser silenciada em pacientes neutropênicos, uma febre pode ser o primeiro e único sinal de infecção. É essencial reconhecer precocemente a febre neutropênica e iniciar prontamente a terapia antibacteriana sistêmica empírica, a fim de evitar a progressão para uma síndrome de sepse e possivelmente a morte.
Neutropenia Febril: Definições
Febre
A Sociedade de Doenças Infecciosas da América define febre em pacientes neutropênicos como uma temperatura oral única de ≥38,3 °C (101 ° F) ou uma temperatura de ≥38,0 °C (100,4 ° F) mantida por um período de uma hora.
SAIBA MAIS: Sabe-se, a partir de modelos animais, que os glicocorticoides podem ter um efeito mitigador no desenvolvimento da febre devido a pirogênios bacterianos ou endógenos. O efeito antipirético do uso concomitante de glicocorticoides em pacientes neutropênicos pode confundir o reconhecimento de uma infecção. A presença de sinais da síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), incluindo taquicardia, taquipneia ou hipotensão em um paciente neutropênico afebril que esteja recebendo glicocorticoides concomitantes, deve aumentar a suspeita de infecção.
Neutropenia
A definição de neutropenia pode variar de instituição para instituição, mas geralmente é definida como uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1500 ou 1000 células / microL, neutropenia grave como um CAN <500 células / microL ou CAN que é esperado diminuir para < 500 células / microL nas próximas 48 horas e neutropenia profunda como CAN < 100 células / microL.
O risco de infecção clinicamente importante aumenta a medida que a contagem de neutrófilos cai abaixo de 500 células / microL e é maior naqueles com uma duração prolongada de neutropenia (> 7 dias). Além disso, o risco de infecção bacterêmica aumenta a medida que o CAN diminui abaixo de 100 células / microL.
O CAN pode ser calculado multiplicando a contagem total de glóbulos brancos (GB) pela porcentagem de células polimorfonucleares (PMNs) e neutrófilos de banda.
Síndromes da febre neutropênica
Várias síndromes da febre neutropênica foram descritas. A InternationalHost Immunocompromised Society classificou as síndromes iniciais de febre neutropênica nas três categorias a seguir:
● Infecção documentada microbiologicamente: Febre neutropênica com foco clínico de infecção e patógeno associado;
● Infecção clinicamente documentada: Febre neutropênica com foco clínico (por exemplo, celulite,pneumonia), mas sem o isolamento de um patógeno associado;
● Febre inexplicável: febre neutropênica sem foco clínico de infecção nem patógeno identificado.
A primeira febre neutropênica é o primeiro episódio febril que ocorre durante um determinado período de neutropenia induzida por quimioterapia. Uma síndrome da febre neutropênica persistente é um episódio febril sem defervescência após pelo menos cinco dias da terapia antibacteriana empírica inicial de amplo espectro em pacientes neutropênicos de alto risco, ou após pelo menos dois dias em pacientes neutropênicos de baixo risco. Uma síndrome da febre neutropênica recrudescente é um episódio febril que se repete após a defervescência inicial durante um curso de terapia antibacteriana de amplo espectro.
A síndrome de reconstituição mieloide é definida pela febre e um novo foco inflamatório ou progressão de um foco inflamatório preexistente na relação temporal com a recuperação de neutrófilos da aplasia. Essa síndrome é semelhante a síndrome inflamatória de reconstituição imune que pode seguir o início da terapia anti-retroviral em pacientes com infecção pelo HIV.
Epidemiologia da Neutropenia Febril
Uma fonte infecciosa é identificada em aproximadamente 20 a 30% dos episódios neutropênicos febris. Frequentemente, a única evidência de infecção é a bacteremia, documentada em 10 a 25% dos pacientes. Acredita-se que aproximadamente 80% das infecções identificadas surjam da flora endógena do paciente.
Patógenos bacterianos: bacilos Gram-negativos, particularmente Pseudomonas aeruginosa , foram os patógenos mais comumente identificados em pacientes neutropênicos até a década de 1980.
Posteriormente, as bactérias gram-positivas se tornaram os patógenos mais comuns. Os cocos gram-positivos comuns incluem Staphylococcus epidermidis (de longe o mais comum), Staphylococcus aureus e estreptococos; organismos gram-positivos menos comuns incluem Corynebacterium jeikeium , Bacillus spp, Leuconostoc spp, Lactobacillus spp, Cutibacterium (anteriormente Propionibacterium) acnes e Rhodococcus spp.
SE LIGA! Várias mudanças na prática provavelmente foram responsáveis pela tendência a infecções gram-positivas, incluindo a introdução de cateteres venosos centrais de longa duração, o uso de esquemas antibióticos empíricos para febre neutropênica projetada para cobrir P. aeruginosa , o uso de antimicrobianos profiláticos que são principalmente ativos contra patógenos gram-negativos (por exemplo, ciprofloxacina ) e esquemas quimioterapêuticos mais recentes.
No entanto, mais recentemente, a mudança de bactérias gram-negativas para bactérias gram-positivas em infecções documentadas observadas durante o período anterior a 2000 foi substituída por uma tendência de volta às bactérias gram-negativas, com o surgimento de bactérias gram-negativas resistentes a antibióticos. No entanto, a proporção de bactérias gram-positivas para gram-negativas como causa de bacteremia em pacientes com câncer permanece em aproximadamente 60:40.
Em um estudo da Associação Multinacional de Cuidados de Suporte em Câncer (MASCC) de 2142 pacientes de alto e baixo risco com febre neutropênica relacionada a quimioterapia, houve 499 bacteremias (23%). Organismos gram-positivos representaram 57% dos casos, organismos gram-negativos por 34% e bacteremia polimicrobiana por 10%.
As seguintes observações foram feitas sobre infecções bacterianas em pacientes neutropênicos:
● As bactérias são as causas infecciosas mais frequentes da febre neutropênica.
● Bactérias gram-negativas (por exemplo, P. aeruginosa ) estão geralmente associadas às infecções mais graves.
● S. epidermidis é o patógeno gram-positivo mais comum, respondendo por aproximadamente metade de todas as infecções devido a infecções gram-positivas. É muito menos virulento do que outros patógenos bacterianos.
● Entre as bactérias gram-positivas, o S. aureus (principalmente cepas resistentes à meticilina), alguns estreptococos viridans e enterococos (particularmente cepas resistentes à vancomicina) podem causar infecções graves. Em alguns centros europeus de câncer, a resistência à meticilina dominou os organismos isolados da corrente sanguínea de S. aureus.
● Embora as bactérias anaeróbias sejam abundantes no trato alimentar, elas são patógenos pouco frequentes isolados de pacientes com febre neutropênica. No entanto, eles podem contribuir para a patogênese da mucosite necrosante, sinusite, celulite periodontal, celulite perirretal, infecção intra-abdominal ou pélvica e enterocolite neutropênica (tiflite) e podem causar bacteremia anaeróbica.
● As infecções polimicrobianas são raras, mas sua frequência parece estar aumentando.
Patógenos fúngicos: Os patógenos fúngicos são comuns em pacientes de alto risco com febre neutropênica, mas são incomuns em pacientes de baixo risco. O risco de infecções fúngicas invasivas aumenta com a duração e gravidade da neutropenia, uso prolongado de antibióticos e número de ciclos de quimioterapia. Fungos raramente são a causa do primeiro episódio febril em pacientes neutropênicos. Mais comumente, infecções fúngicas invasivas ocorrem mais tarde como causa de febre neutropênica persistente ou recorrente. No entanto, infecções fúngicas podem ocasionalmente se apresentar precocemente ou mesmo antes da quimioterapia inicial.
SAIBA MAIS: Em um estudo de autópsia de pacientes que morreram após neutropenia febril prolongada entre 1966 e 1975, 69% dos pacientes tinham evidências de infecções fúngicas invasivas. É importante notar que este estudo foi realizado antes da profilaxia antifúngica ou do diagnóstico precoce e o tratamento de infecções fúngicas invasivas era rotineiro. Além disso, os métodos de diagnóstico melhoraram com o tempo.
As seguintes observações foram feitas sobre infecções fúngicas em geral e sobre patógenos fúngicos específicos:
● Os fungos raramente são identificados como a causa da febre inicial durante a neutropenia. Mais comumente, eles são identificados como causas de febre persistente ou recorrente após a primeira semana de neutropenia.
● Candida spp e Aspergillus spp são responsáveis pelas infecções fúngicas mais invasivas durante a neutropenia. Os primeiros são adquiridos através da colonização e translocação do trato gastrointestinal através da superfície epitelial intestinal danificada. Estes últimos são adquiridos por inalação de esporos no ar (conídios) no trato respiratório superior e inferior, seguidos de germinação e crescimento invasivo de hifas.
● A febre é frequentemente a única manifestação de candidemia. Nódulos cutâneos macronodulares eritematosos podem ocorrer em alguns pacientes com candidemia. O tempo médio relatado de candidemia após a terapia padrão de indução da remissão para leucemia mielóide aguda (LMA) foi de 16 dias (intervalo de 13 a 25 dias) desde o primeiro dia do regime citotóxico, coincidindo com o tempo máximo de tratamento intestinal induzido por terapia citotóxica. Entre os pacientes que desenvolvem candidíase disseminada após quimioterapia, o envolvimento hepatoesplênico é comum; sinais e sintomas geralmente não estão presentes até que a neutropenia resolva. O tempo médio relatado para o diagnóstico de envolvimento hepatoesplênico após a terapia de indução da LMA foi de 26 dias (19 a 31 dias) desde o primeiro dia do regime citotóxico.
● Candida albicans responde pela maioria das candidemias; C. glabrata , C. tropicalis e outras Candida spp são responsáveis pelo restante. Uma proporção maior de candidemias deve-se a espécies de Candida não albicans quando a profilaxia com fluconazol foi administrada.
● Candida spp são causas fúngicas comuns de infecções associadas ao cateter venoso central e podem causar candidíase disseminada.
● O Aspergillus sppé um patógeno fúngico comum em hospedeiros imunocomprometidos, e a infecção segue a inalação de conídios (esporos). As manifestações afetam principalmente o trato respiratório inferior (pneumonia) e o trato respiratório superior (sinusite), mas também podem envolver o sistema nervoso central, ossos e pele.
● Os agentes da mucormicose podem causar infecções cerebrais, pulmonares e disseminadas com risco de vida em hospedeiros imunocomprometidos, particularmente aqueles com hiperglicemia não controlada devido a diabetes mellitus preexistente ou administração de glicocorticoides.
● Foi relatado cada vez mais que Fusarium spp causa infecções fúngicas invasivas em pacientes com neoplasias hematológicas com neutropenia grave prolongada ou exposição significativa a glicocorticoides.
Síndrome da lise tumoral
Introdução
A síndrome de lise tumoral (SLT) é uma das emergências mais recorrentes entre pacientes em tratamento oncológico, podendo ser classificada tanto como metabólica, quanto como associada ao tratamento. Consiste em uma série de alterações decorrentes da maciça liberação de metabólitos intracelulares da lise de células tumorais, gerando distúrbios eletrolíticos e metabólicos, tais como hiperuricemia, hipercalemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidose e lesão renal aguda (IRA).
Inicialmente foi descrita em pacientes com leucemia linfocítica crônica que realizaram tratamento com nucleosídeos (nucleotídeo sem o grupamento fosfato). Atualmente, percebe-se comumente associada ao tratamento de neoplasias hematológicas, como linfoma de Burkitt, leucemia linfoblástica aguda e outros linfomas de proliferação rápida, ocorrendo durante ou após o tratamento quimioterápico (entre 3 dias antes até 7 dias após). Associa-se também às leucemias crônicas, além da aplicação de algumas terapêuticas específicas. Mais raramente, ocorre em tumores sólidos de crescimento rápido (ex. câncer de testículo) e após a necrose espontânea de tumores malignos.
Sua incidência varia amplamente conforme o tipo de neoplasia, da terapia utilizada e da adoção de estratégias preventivas. Com mortalidade variando entre 29-79%, seu risco real de morte depende do estado funcional do paciente, sua idade e comorbidades presentes (principalmente nefropatias, insuficiência cardíaca, entre outros). Por essa razão, medidas preventivas são essenciais na precaução de complicações.
Fisiopatologia
Uma rápida lise de células tumorais ocorre, liberando massivas quantidades de conteúdo intracelular na circulação sistêmica (íons de potássio, de fosfato, ácidos nucléicos; estes sendo metabolizados via enzima xantina oxidase a ácido úrico), não tendo o organismo capacidade de tamponar ou de excretar por via renal em tempo hábil. Consequentemente, há alterações metabólicas, como hipercalemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia secundária, hiperuricemia, além de alterações renais e cardíacas.
Altos níveis de ácido úrico e íons fosfato causarão precipitação e deposição de cristais nos túbulos renais, provocando IRA.4 Células malignas apresentam concentração até 4x superior de íons fosfato; logo, facilmente causarão hiperfosfatemia, com possível hipocalcemia secundária. Quando o produto das concentrações de cálcio e fosfato excedem 60mg²/dL² há um risco considerável de precipitação de cristais de fosfato de cálcio nos túbulos renais, contribuindo também para IRA. Se essa precipitação ocorre no tecido cardíaco, há ainda o risco de arritmias.
Etiologia e fatores de risco
Fatores tumorais intrínsecos de alto risco:
· Lesão maligna com alta taxa proliferativa;
· Elevada carga tumoral e/ou;
· Alta sensibilidade à terapêutica instituída, principalmente com a emergência de novas terapias e combinações de drogas.
Características clínicas predisponentes:
· Nefropatia ou exposição a nefrotoxinas previamente;
· Oligúria e/ou acidúria;
· Desidratação durante o tratamento;
· Hiperuricemia ou hiperfosfatemia pré-tratamento.
Neoplasias hematológicas: de risco elevado, como aqueles hematológicos clinicamente agressivos, por exemplo leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), alguns linfomas não Hodgkin (LNH), principalmente o linfoma/leucemia de Burkitt.
Associado a tratamento: apesar de normalmente associado a quimioterapia citotóxica, o risco também se estende a outras terapêuticas, como:
· Glicocorticoides;
· Agentes hormonais (ex. letrozol e tamoxifeno);
· Anticorpos monoclonais (ex. rituximabe e gentuzumabe);
· Radioterapia.
Neoplasias sólidas não hematológicas: ainda que raro, como em tumores de mama, de ovário, carcinoma de pequenas células (principalmente pulmão), neuroblastoma, de células germinativas, meduloblastoma, sarcomas, metastático colorretal, entre outros.
SLT espontânea: sem tratamento iniciado e muito associada a neoplasias de crescimento acelerado com altas taxas de turnover celular produzindo altos níveis séricos de ácido úrico, porém com reaproveitamento de íons fosfato para a ressíntese de novas células tumorais. Naturalmente ocorre novamente lesão renal aguda. Descrito em LNH e leucemias agudas.
Diagnóstico
Quadro clínico
A sintomatologia reflete a neoplasia de base (variando pelo tipo e local do tumor) e, principalmente, a associação com as alterações metabólicas:
Exames complementares
Solicitados imediatamente na chegada do paciente com suspeita e a fim de verificar o atendimento aos critérios de Cairo-Bishop:
· Exames gerais: hemograma, bioquímica, função renal, desidrogenase lática (LDH), coagulograma, função hepática, urina tipo 1 (elementos e sedimentos anormais);
· Eletrocardiograma:
· Hipercalemia: ondas T apiculadas, prolongamento QRS, achatamento ou ausência de onda P;
· Hipocalcemia: aumento do intervalo QT.
· USG de rins e vias urinárias: avaliar a existência de outras possíveis causas de IRA (ex. obstrução por tumor etc).
Critérios de Cairo-Bishop
Proposto em 2004, compreende critérios clínico-laboratoriais para o diagnóstico (tabela 2), permitindo ainda delinear o grau de severidade da SLT (tabela 3):
Estratificação de risco
Proposto de acordo com as seguintes características: tipo de malignidade, carga tumoral, resposta esperada ao tratamento e função renal. A categoria de risco guiará a terapia recomendada. Em linhas gerais:
· História de doença renal prévia;
· Doença avançada, principalmente aquelas de acometimento abdominal (pelo risco de envolvimento renal/das vias urinárias;
· Desidratados;
· LNH: linfoma de burkitt, linfoblástico, de grandes células;
· Leucemia: LLA e hemograma > 100.000/mm³ células;
· LDH sérica > 2x LSN;
· Níveis séricos de ácido úrico e fósforo elevados.
Diagnóstico diferencial
Apesar de a suspeita de SLT poder ser bastante evidente pela história clínica, ainda mais quando corroborada pelos achados laboratoriais, eventualmente um paciente pode apresentar IRA por outras causas. Além da possibilidade de ser potencializada por outro fator que se apresenta com sinais sugestivos de SLT, como:
· Infecção (principalmente sepse);
· AINEs em excesso;
· Desidratação;
· Exposição a nefrotoxinas (ex. contraste iodado, aminoglicosídeos etc);
· Invasão do parênquima renal por tumor;
· Compressão de vias urinárias por tumor.
Tratamento
Prevenção
Aos pacientes com SLT não estabelecida, porém com risco médio/elevado, podemos nos antecipar às alterações clínicas mediante a instituição de medidas preventivas como:
· MOV: monitorização, oxigênio e acesso venoso calibroso;
· ECG: se achados sugestivos de hipercalemia, intervalo QT prolongado ou arritmias graves, iniciar tratamento imediato.
· Hidratação agressiva:
· Otimizar perfusão renal e filtração glomerular, induzindo aumento da produção de urina, minimizando probabilidade de precipitação de cristais nos túbulos.
· Atentar para o risco de sobrecarga de fluidos em pacientes previamente com IRA ou IC, principalmente aqueles já mal distribuídos);
· Obstrução do trato urinário: buscar corrigir antes de iniciar hidratação;
· Monitorar débito urinário;
· Diuréticos: considerar para manter produção de urina.
· Agentes hipouricêmicos:
· Alopurinol:
· 1ª escolhase risco intermediário;
· Análogo à hipoxantina, inibe competitivamente a enzima xantina oxidase, bloqueando o metabolismo da hipoxantina e xantina a ácido úrico;
· Rasburicase:
· 1ª escolha se pacientes pediátricos ou adultos com alto risco, principalmente se função renal ou cardíaca prejudicada;
· Versão recombinante da enzima urato oxidase (uricase), promove uma catálise oxidativa do ácido úrico ao composto alantoína, muito mais hidrossolúvel;
· Bem tolerada, rapidamente reduz os níveis séricos e efetiva em prevenir e tratar hiperuricemia;
· Contudo apresenta risco de hemólise (deficiência G6PD), anafilaxia, hemoglobinúria.
· Febuxostat:
· Nova droga, usada se alopurinol não tolerado e rasburicase não disponível ou contraindicada;
· Potente inibidor seletivo da xantina oxidase.
· Exames laboratoriais (cálcio, fósforo, ácido úrico e potássio séricos): frequentes, principalmente se sintomático;
SLT estabelecida
Apesar de medidas preventivas, cerca de 3-5% dos pacientes evoluem com evidência de SLT. Além disso, SLT pode ocorrer espontaneamente, anteriormente ao tratamento quimioterápico. Os pacientes necessitam de cuidados intensivos, como:1,15
· Monitoramento cardíaco contínuo;
· Mensuração de eletrólitos, creatinina e ácido úrico a cada 4-6h;
· Hipocalcemia sintomática? -> Gluconato de cálcio;
· Hiperfosfatemia? Hidróxido de alumínio (quelante do fósforo);
· Hipercalemia sintomática? Gluconato de cálcio / β2-agonista inalatório / Bic. Sódio 8,4% / Insulina regular + soro glicosado 50%
· Rasburicase: repetir doses, se necessário;
· Hidratação vigorosa, considerar uso de diurético de alça
· Hemodiálise
· Apesar de todos os esforços, alguns pacientes evoluem com IRA severa, necessitando de terapia renal substitutiva;
· O uso de rasburicase precocemente demonstrou reduzir a necessidade de diálise;
· Critérios que indicam a terapia:
· Oligúria severa ou anúria;
· Sobrecarga de volume intratável;
· Hipercalemia persistente;
· Hipocalcemia sintomática induzida por hiperfosfatemia;
· Produto cálcio-fosfato ≥ 70mg²/dL
4) Discutir acerca das implicações psicológicas de adaptação à colostomia.
Artigo 1
O aspecto mais enfatizado pelos colostomizados está relacionado ao uso da bolsa de colostomia. Isto é percebido como uma experiência de sofrimento, que traduz os diferentes aspectos psicossociais e culturais envolvidos nesse processo. Os relatos a seguir demonstram estas experiências: 
“... coisa que eu não esperava... esse negócio... humilhante... constrangido... uma coisa dessa... no começo achei difícil...perturbava para dormir... Logo que fiz a cirurgia eu me sentia deprimida porque achei que fiquei diferente, sem jeito, constrangida no meio dos outros, tinha hora que ficava perguntando por que comigo, cheguei até a chorar muito no começo com a minha cunhada. Pensava que tomando remédio eu ia sarar e isso não aconteceu...”
Outro aspecto que chama atenção é a referência da colostomia ou da bolsa de colostomia por meio de palavras substitutivas, o que nos parece uma tentativa de minimizar ou distanciar a sua condição de ostomizado ou do seu sofrimento. A palavra estoma, resultado de uma cirurgia mutilante, leva a uma transformação pessoal, apesar de manter a sua nova condição encoberta sob as roupas, rompe com os seus esquemas anteriores e fazem o paciente sentir-se diferente dos outros indivíduos de seu grupo. A adaptação à condição de portador do estoma e da bolsa coletora é um processo longo e contínuo e está relacionada à doença de base, ao grau de incapacidade, dos valores e o tipo de personalidade individual. Identificam-se como estratégias de enfrentamento passivas utilizadas pelos colostomizados a resignação, revolta, encobrimento e isolamento social.
As limitações e as mudanças ocorridas são evidenciadas pelos relatos de alteração na autopercepção:
“A gente não é mais aquela pessoa de antes... ... diferente do que era antes... não sou mais o mesmo... Mudar sempre muda... A gente não é normal porque agora mudou o lugar, é diferente do que era antes Me senti um lixo... não sabia o que tava acontecendo... aí percebi que as pessoas deixaram de me procurar...”
Estes dados delimitam a vida do colostomizado em antes e depois da colostomia, como se houvesse uma linha divisória. A sua referência passa a ser a sua nova condição centralizando e determinando todos os aspectos da sua vida, utilizando o período anterior para pontuar as suas perdas ou modificações.
Artigo 2
Segundo o Departamento de Psiquiatria Unifesp/epm (2000), o paciente submetido a este tipo de intervenção cirúrgica, a ostomia, enfrenta várias modificações no seu dia-a-dia, as quais ocorrem não só no nível fisiológico, mas também no nível psicológico, emocional e social. Isto está intimamente relacionado ao sofrimento, a dor, a deteriorização, incertezas quanto ao futuro, mitos relacionados a ele, medo da rejeição, entre outros.
O acompanhamento psicológico destes pacientes ostomizados é fundamental, pois este terá que lidar com as transformações resultantes da ostomia, causadora de grande impacto, desde a perda de um órgão altamente valorizado até a conseqüente privação do controle fecal e de eliminação de gases. O paciente submetido a esse tipo de procedimento, tão  agressivo, que altera tanto  sua fisiologia gastrintestinal, quanto sua auto-estima, imagem corporal, sexualidade, além de milhares de outras modificações em sua vida, tem constituído um desafio para que os cuidadores da equipe multidisciplinar que  o atendem.
Em uma unidade de internação hospitalar se faz necessário a realização do auto cuidado, envolvendo paciente , família e médico, visando a reabilitação (adaptação) , e para tal, a atuação do psicólogo hospitalar se faz de grande valor, na interação comunicacional  desta tríade, na compreensão e esclarecimento dos substratos psicológicos existentes, e , no auxílio  da utilização de estratégias de enfrentamento mais adequadas a cada um dos pacientes e familiares.
A colostomia obriga o  paciente a realizar grandes transformações pessoais. Apesar de manter sua condição encoberta sob as roupas, rompe com os seus esquemas anteriores e pode levar o paciente a sentir-se diferente dos outros indivíduos do grupo. O impacto da presença da ostomia determina uma alteração da imagem corporal que possibilita o aparecimento de diversas reações à sua realidade, além da perda vivenciada pelo paciente, durante o ato cirúrgico. É aqui que as estratégias de enfrentamento pessoal vão ser de importância fundamental para a recuperação de possíveis danos psicológicos.
O uso da bolsa coletora, pode representar a mutilação sofrida, e relacionar-se diretamente com a perda da capacidade produtiva do paciente, assim como significa uma denunciadora de sua falta de controle sobre as eliminações fisiológicas, sobre seu corpo, beleza física e  saúde. Estar ostomizado implica não só no  uso desta bolsa, mas numa nova imagem corporal que precisa ser reconstruída. Este é  um processo ao mesmo tempo subjetivo, coletivo/social , e de profundas reflexões sobre a convivência com uma ostomia.
Muitas vezes, o paciente incorpora o estigma social, tendo dificuldades na própria aceitação e no processo de adaptação, pois se depara com uma nova condição.
Segundo o Departamento de Psiquiatria Unifesp/epm (2000), o paciente necessita de um tempo interno para viver o seu momento de luto, ou seja, rever os seus conceitos, contrapor suas perdas e encontrar forças para aceitar e trabalhar suas novas possibilidades após o uso da bolsa de colostomia.
O abalo em sua  auto-estima e em seu  auto conceito, resultantes da alteração da sua imagem corporal, são esperados, assim como a  perda do status social devido ao isolamento inicial imposto pelo próprio paciente ostomizado. Podem surgir também  sentimento de inutilidade, pois é comum encontrar pacientes que , em um primeiro momento, nutrem a fantasia de que perderão sua capacidade produtiva, levando-os a  exteriorizar sentimentos  como desgosto, ódio, repulsa e medo, podendo  levá-los à importante alteração sócio-familiares.Atividade Sexual:
Com relação à  atividade sexual, Silva (2005) observa que esta  obedece a um forte impulso de natureza biológica, mas sua concretização e sua vivência dependem dos aspectos psicológicos, psicodinâmicos e culturais de cada indivíduo. O exercício saudável da sexualidade fortalece a autoconfiança, alivia não só tensões como também as angústias.
O paciente ostomizado pode encontrar dificuldades com a sexualidade, pois a própria cirurgia (lesão nervosa) coopera para isso, podendo causar, em homens, ejaculação retrógrada (entrada de semem na bexiga em lugar de sair pela uretra durante a ejaculação), impotência, e diminuição da libido em ambos os sexos, além dos aspectos emocionais como a preocupação com a aceitação do parceiro e em satisfazê-lo, bem como a baixa auto-estima ( Associação Gaúcha de Ostomizados ,2006).
Este paciente e seu parceiro sexual necessitam de informações a respeito de sua sexualidade, pois neste período inicial , pode configurar-se como um período de crise, onde tanto o ostomizado quanto seu parceiro necessitam da  busca à adaptação. Este momento pode se configurar em  uma perigosa crise,  devido ao  estado de desequilíbrio psicológico, provocado quando o individuo enfrenta situações que pressupõe como ameaçadoras, e esta é uma situação bastante ameaçadora.