Doença Inflamatória Intestinal

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Doença Inflamatória Intestinal
Definição
As doenças inflamatórias intestinais (DII) – Doença de Crohn e Retocolite Ulcerativa- são enfermidades crônicas do TGI. Apesar ter existirem características clínicas, endoscópicas radiológicas e histológicas , não há achado que possibilite o diagnóstico definitivo entre um e outra doença.
	
	Doença de Crohn
	Retocolite Ulcerativa
	Resposta Inflamatória
	Padrão transmural (mucosa até serosa)
	Mucosa e Submucosa
	Segmento
	TGI (+ comum em Int. delgado distal e cólon)
	Cólon
	Tratamento
	Ressecção do segmento inflamado ( não é curativa)
	Colectomia Total (Curativa)
Epidemiologia
A incidência e prevalência das DII são mais expressivas na Europa Setentrional e na América do Norte; acomete mais brancos que negros; o grupo étnico mais acometido são os judeus; não há diferença na incidência entre homens e mulheres; a faixa etária de maior pico é a de 15 a 25 anos, entre 55 a 65 anos observamos o menor pico. As duas doenças ocorrem na infância, embora seja baixa a incidência antes dos 15 anos de idade.
O risco de ocorrência de retocolite ulcerativa é mais alto entre não tabagistas e tabagista prévios, em comparação com tabagistas ativos.
Uma hipótese que explica a diferença da incidência entre as nações desenvolvidas e em desenvolvimento é a ―hipótese da higiene‖, que sugere que as pessoas menos expostas a infecções na infância ou a condições insalubres perdem organismos potencialmente ―amigáveis‖ ou microorganismos que promovem o desenvolvimento das células T reguladoras; outra possibilidade seria que não desenvolvem um repertório imunológico suficiente, porque não estão expostos organismos nocivos. Esses indivíduos apresentam uma maior incidência de doenças autoimunes crônicas, inclusive a DII.
Fisiopatologia 
1. Genética: Fator de Risco mais importante é a história familiar positiva. Cerca de 15% dos pacientes com DII possuem familiares de primeiro grau acometidos pela doença. Tanto a doença de Crohn como a retocolite ulcerativa são desordens poligênicas. Mutações no NOD2 parecem está associadas a doença de Crohn. Cerca de 15% dos pacientes com Crohn possuem mutações nesse receptor.
2. Patogênese: Existe certo grau de infiltrado inflamatório (linfócitos, macrófagos, etc) na lâmina própria. Uma disfunção entre a resposta inata imune inata e adaptativa parecem esta relacionados com a resposta inflamatória exacerbada dos pacientes com DII. 
Imunidade Inata
Estudos demonstraram que tanto o comportamento das células da imunidade inata, como a expressão e funcionalidade dos TLRs e NODs estão significativamente alterados em indivíduos com DII.
Sabe-se que as mutações do NOD2, comumente associadas a CD, reduzem a capacidade do intestino a responder aos LPS, e esse defeito pode contribuir para a susceptibilidade à doença. Essa mutação parece também está associado a redução de NFkß (importante complexo proteico que desempenha funções como fator de transcrição, sendo importante na regulação da resposta imune á infecção). Outros estudos sugerem que a perda da função do NOD2 pode resultar na falta de inibição da estimulação de TLR2, levando a ativação excessiva das vias inflamatórias e respostas de Th-1.
Estudos também demonstraram que a IL-23, citocina que atua tanto na resposta inata quanto adaptativa, além de ativa as células Th17, ativam também outras células da imunidade inata.
A patogênese parece está também associado com os genes ATG16L1 e IRGM, relacionados com a autofagia. 
Imunidade Adaptativa
A DC parece está relacionado com a resposta de Th1, enquanto que a resposta não convencional de Th2 parece ser associada ao quadro de RU. Alguns estudos também apontam para uma significativa participação das células Th17 
As células Th1 dos pacientes com DII parecem produzirem maiores níveis de IL-2 e IFN-γ que as células dos pacientes saudáveis. Estudos também mostraram que células NK T atípicas produzem em maiores níveis de IL-13 (citocina da resposta da Th2).
As biopsias feita em pacientes com CD e RU revelaram altos níveis de IFN-γ. Ainda em termos de citocinas, a IL-13 encontrada na mucosa de pacientes com RU parecem aumentada quando comparadas a mucosa da DC. Alguns estudos sugerem que a IL-13 possui um efeito anti-inflamatório.
A produção de IL-17A pelas células Th17 parece estarem aumentadas nos pacientes com DII, citocina essa de caráter inflamatório.
A colite também parece está associada com a redução na produção de IL-2, IL-1- ou TGFβ1, mutações em receptores e ao gene HLA-B27.
Aspectos Microbianos
O microbioma do intestino humano parece ser composto por aproximadamente 1150 espécies de bactéria, e cada individuo parece hospedar cerca de 160 espécies. Algusn estudos apontam que o microbioma humano estabiliza dentre as 2 primeiras semanas de vida e geralmente permanece estável a partir de então. Alterações nessa composição parecem está associados ao quadro de DII. Diversos estudos apontam para uma redução da biodiversidade do microbioma fecal em pacientes com DII, quando comparados com indivíduos saudáveis, bem como uma instabilidade nesse microbioma. Em indivíduos saudáveis, o filo de Firmicutes e Bacteroidetes predominam, além de contribuir para produção de substratos metabólicos para o epitélio. Já em pacientes com DII, há uma notória redução desses filos e um predomínio de enterobacterias (ex. E.coli). 
3. Patologia
Na RU, a inflamação tem início no reto, estende-se proximamente até certa distância e, em seguida, para abruptamente, com nítida demarcação entre a mucosa envolvida e a mucosa intacta. Em casos graves a camada muscular da mucosa pode está afetada. Nesses casos também é possível verificar a presença de pólipos ou pseudipólipos inflamatórios. Em termos histológicos, é possível identificar neutrófilos na mucosa, submucosa e no lúmen das criptas. Ocorre também depleção do muco, edema de mucosa e congestão vascular acompanhada de hemorragia focal. Alguns sinais apontem para cronicidade, como agregados de linfócitos, plasmócitos, mastócitos e eosinófilos na lâmina própria. 
Na DC, a parede intestinal encontra-se espessada e rígida. O mesentério + a inflação transmural contribuem para que as alças intestinais fiquem fixas e aderidas. Todas as camadas do intestino estão espessadas e o lúmen estenosado. As lesões são do tipo “descontínuas”. A preservação do reto fala a favor da DC. A lesão mais precoce é a úlcera aftoíde (íleo terminal e cólon), que tende a evoluir, ganhando formato sinuoso ou de estrela (nesse caso a junção de varias úlcera estrelada origina uma úlcera linear longitudinal ou transversa). Intestino fica com aspecto de cobblestone. É comum a presença de granulomas. 
Manifestações Clínicas
1. Retocolite Ulcerativa 
	Exame Físico
	Diarreia + Sangue
	Febre + Dor (QID/E e Reto)
	Evacuações frequentes/ ↓volume
	Constipação
	Urgência e incontinência fecal
	
	Exames Laboratoriais
	Anemia
	Aumento do VHS
	Leucocitose
Sintomas sistêmicos – febre, mal-estar e perda ponderal – são mais comuns quando há o acometimento significativo do cólon, podendo ser mais significativo, em alguns casos, que a diarreia. O inicio da RU é de forma indolente, com diarreia que depois progride com sangue. Grande parte dos pacientes tem o curso da doença de forma continua e crônica. 
Em casos leves a moderado o quadro pode se restringir a dor a palpação sobre o abdome e o exame retal pode revelar dor e sangue.
Em pacientes com diarreia intensa, são observados distúrbios eletrolíticos, particularmente hipopotassemia.
2. Doença de Crohn
Apresenta um dentre esses padrões: 
· Doença no íleo e ceco (40%);
· Doença restrita ao intestino delgado (30%);
· Doença restrita ao cólon (25%).
	Exame Físico
	Diarreia (intermitente)
	Febre e calafrios 
	Dor abdominal (meses/anos)
	Dor
	Perda de peso
	Massas em QID
	Exames Laboratoriais – Inespecíficos 
	Anemia
(Perda de ferro ou Deficiência nutricional)
	Aumento do VHS
	Leucocitose
	Hipoalbuminemia
	Deficiência de Vit. B12
	
Diarreia
Cólon + Reto Diarreia em pequenos volumes + urgência e tenesmo.
Reto Distensibilidadee consequente urgência fecal.
Intestino delgado Fezes volumosas e não há urgência nem tenesmo.
Dor
Íleo + Ceco Dor em QDI após refeições (obstrução parcial e intermitente da luz intestinal) + Distensão abdominal + náuseas + vômitos
Ocorrência de úlceras aftoides nos lábios, gengivas ou na mucosa bucal.
Doença perianal é sugerida por óstios fistulosos, endurecidos, ruborizados ou aumento da sensibilidade nas proximidades do ânus.
Manifestações Clínicas Extraintestinais
1. Artrite
Artrite enteropática: Migratória, que afeta joelhos, quadris, tornozelos, pulsos e cotovelos. Acompanha o curso da DII, logo, a melhora da doença de base cursa com melhora da artrite. 
Espondilite anquilosante: Rigidez matinal, dores lombares e postura encurvada (incapacitante). Os AINES diminuem a inflamação e dor, mas não interrompem a progressão da doença. Mesmo a ressecção cirúrgica da porção inflamada não cursa com melhora do quadro de espondilite. Uma das complicações associadas refere a sacroileite.
2. Manifestações Hepáticas
Complicações hepáticas: Esteatose hepática, pericolangite, hepatite ativa crônica e cirrose. 
Complicações do trato biliar: Colangite esclerosante primária (RU) e Cálculos biliares (DC).
3. Manifestações Dérmicas
Pioderma gangrenoso: em geral ocorre durante episodio de colite aguda; Eritema nodoso: associado a doença de Crohn em crianças.
4. Manifestações Oculares
Uveíte e episclerite. Tratar com corticosteroides e agentes midriáticos.
Diagnóstico
Radiografia 
1. Retocolite Ulcerativa: Enema opaco (sulfato de bário) normal ou distesibilidade limitada (lúmen com forma estenosada, encurtada e tubular). Pode ocorrer o desaparecimento das haustrações e retificação do cólon. A depender da gravidade, a mucosa revela um aspecto granulado.
2. Doença de Crohn: Enema de duplo contraste (ar + contraste) caracterizado por úlceras aftoides circundados por halos radiolucentes; mucosa ulcerada com aspecto nodular (cobblestoning). O exame também permite identificar fistulas e estenoses, com maior sensibilidade que a endoscopia. A TC e a USG são uteis na identificação de abscessos/coleções líquidas e avaliação da espessura da parede intestinal. 
Endoscopia
1. Retocolite Ulcerativa: Enantema difuso e perda do padrão vascular. Em geral o enantema é acompanhado por edema de mucosa (dilatação das válvulas retais), perda da vascularização normal e formação de uma mucosa com aspecto granular. Há também friabilidade. Inflamação inicia-se no reto e se estende até certa distância. Toda mucosa proximal àquele pronto é normal e toda mucosa distal é acometida.
2. Doença de Crohn: A úlcera aftoide é o achado característico da CD. Pequena, circundada por um discreto halo avermelhado de tecido edemaciado. Podem ser arredondadas, longas ou serpiginosas. Sua junção forma a cobblestone. Ulceras mais graves podem ser circundadas por mucosa normal. Pode ou não envolver o resto.
Exames laboratoriais 
1. Hemograma completo (HC)
2. Velocidade de eritrossedimentação, proteína C reativa e orosomucoide; os níveis não têm boa correlação com a inflamação e atividade da doença. 
3. Eletrólitos e albumina, ferritina (pode indicar problemas de absorção ou perdas), cálcio, magnésio, vitamina B12. 
· A ferritina sérica pode estar elevada na DII ativa, e pode estar na faixa normal mesmo na presença de ferropenia severa. Para determinar se existe anemia, também pode ser avaliada a saturação de transferrina. 
4. Diminuição da cobalamina sérica — pode indicar má-absorção. 
5. Enzimas hepáticas e estudos da funcionalidade hepática—coeficiente internacional normalizado (INR), bilirrubina, albumina. 
6. Vírus da imunodeficiência humana (VIH) — estudos para excluir infecção oportunista adicional, vírus da hepatite B (VHB), vírus da hepatite C (VHC), vírus da varicela-zoster (VVZ), imunoglobulina G (IgG)
7. Anticorpo antineutrofílico citoplasmático perinuclear (p-ANCA) e anticorpos antiSaccharomyces cerevisiae (ASCA) para casos de DII não classificados. 
· Testes positivos para antígeno p-ANCA e negativos para ASCA sugerem CU.
· Testes negativos para o antígeno p-ANCA e positivos para ASCA sugerem DC.
· ASCA é mais específico da DC. Estes ensaios podem ter valor adicional quando houver resultados sutilmente anormais, mas sem diagnóstico definitivo de doença inflamatória. 
· Em países onde a tuberculose é um diagnóstico diferencial importante, ASCA não é útil para diferenciar DC de intestino delgado da TBC de intestino delgado. 
8. Testes de anticorpos da doença celíaca devem ser feitos, a menos que as apresentações incluam traços não celíacos óbvios como fístulas, patologia perianal e presença de sangue nas fezes. 
Classificação (Gravidade e Extensão)
Retocolite Ulcerativa
Doença de Crohn
Diagnóstico Diferencial 
Distribuição da Inflamação
	
	Retocolite Ulcerativa
	Doença de Crohn
	Porção acometida 
	Reto + Cólon (Delimitada)
	Áreas intercaladas
	Grau de Inflamação
	Homogêneo 
	Heterogêneo 
(Mucosa normal + Mucosa afetada)
	Lesões transmural
	Não 
(Mucosa e Submucosa)
	Sim
	Envolvimento perianal extenso + Fístulas+ Abscessos
	Não
	Sim
	Granuloma não caseoso
	Não 
	Sim
Infecções
Certas infecções por Shigella, Aoeba, Giardia, Escherichia coli e Campylobacter podem cursar com apresentações clínicas semelhantes as da DII. O ponto chave que permite diferenciar essas entidades é que o quadro de diarreia (com exceção a amebíase) tende a ser limitado. Culturais fecais auxiliam nessa investigação. Naqueles que apresentam um quadro de diarreia de longa duração, deve-se investigar protozoários, como a giardíase. Deve investigar também a toxina do Clostridium difficile (exposição a ATB).
Presença de pequenas placas membranosas aderidos à mucosa no exame de sigmoidoscopia é achado patognomônico de colite pseudomembranosa.
Outros Sintomas
Sangramento retal, em decorrência a RU leve, pode ser confudida com hemorroidas ou fissuras anais. Colite colagenosa é caracterizado pela presença de espessa deposição de colágeno na camada subepitelial da mucosa colônica. Diverticulite; Linfoma intestinal, dentre outros.
Tratamento 
Classes Farmacêuticas 
Para Terapia Geral de Suporte
Essa terapia visa reduzir alguns sintomas, como a diarreia, dores abdominais, dentre outros.
Antidiarreicos (loperamida ou difenoxilato) reduzem o nº de evacuações e alivia a urgência retal.
Anticolinêrgicos (tintura de beladona, clidlnio, brometo de propantelina e cloridrato de diciclomina) reduzem cólicas abdominais, ador e urgência retal. 
· Essas duas classes não são indicadas na colite grave Megacólon tóxico.
· Uso de narcóticos restrito. Mais indicado uso de antidepressivo para uso crônico.
· Orientação nutricional Restrição na ingestão de fibras em RCU/ reposição nutricional nos pacientes com DC.
Aminossalicilatos
Nessa classe temos incluso o sulfassalazina (SSZ) e derivados salicílicos, que contenham o ácido 5-aminossalicilico (5-ASA). Tem valor terapêutico importante nos casos de RCU. O 5-ASA parece atuar no lúmen intestinal, e suas formulações orais são elaboradas para prevenir absorção desse agente. O Asacol e Pentasa possuem liberação prolongada de 5-ASA em decorrência da disponibilidade do fármaco como 5-ASA livre em diferentes porções do TGI. Sua eficácia é observada quando as concentrações no lúmen atingem um valor mínimo, alcançado pela ingestão da dose mínima de 4,8g de 5-ASA/dia.
Possui formulações em forma de enema (cólon descendente) e supositório (reto). 
Corticosteroides 
Os por VO são efetivos em casos leves a moderados de RCU e DC. Os parenterais são reservados para casos mais graves.
Dose inicial típica de prednisona 40 mg/dia. Deve-se manter a dose até a redução dos sintomas; após isso reduzir gradativamente a dose.
Não é recomendado o uso por pacientes com abscessos não drenados ou com estenose/processos fibróticos. Também não é indicado para prevenir recorrências da doença bem como em pacientes em remissão com a DC.
Imunomoduladores
Atuam no bloqueio da proliferação, da ativação ou dos mecanismos efetores dos linfócitos. Azatioprina (AZA), 6-mercaptopurina(6-MP), Metotrexato (MTX) e ciclosporina são alguns dos representantes dessa classe. 
A AZA e 6-MP são efetivas no tratamento da DC ativa e na manutenção da remissão. 
Dose inicial típica 1 a 1,5 mg/kg (6-MP) e 2,0 a 2,5 mg/kg para AZA. Em geral demora 3 a 4 meses para inicio da resposta clínica. 
Essa classe é recomendada para aqueles pacientes refratários ou dependentes de corticoides. Essa retirada ocorre 3 a 4 meses após o inicio dos efeitos das medicações referidas. No entanto, existe a possibilidade de intoxicação, leucipenia, pancreatite e linfoma em decorrência do uso dos fármacos.
O metotrexato, VO ou VP, é mais indicado em pacientes com DC.
Antibióticos
Indicado em suspeita/diagnóstico de sepse.
DC Metronidazol (10 a 15 mg/kg/dia);
Pode se utilizar também ciprofloxacina, 500mg 2xdia.
Anticorpo antifator de necrose tumoral
Tratamento Clínico da Retocolite Ulcerativa 
Proctite
Os supositórios são indicados quando a doença atinge até 20 cm de cólon distal.
Os enemas são mais indicados quando há o comprometimento de até 60 cm de cólon distal.
Colite extensa
Para pacientes com doença mais ativa (>5 a 6 evacuações por dia), que é desejável uma resposta mais rápida ou aqueles que não respondem a 4 a 4 semanas de 5-AS Prednisona 
Com a redução dos sintomas Reduzir gradualmente a prednisona em 5mg a casa 1 a 2 semanas.
Tratamento imunomodulador Pacientes em corticoterapia há mais de 6 meses.
Terapia de manutenção
5-ASA em doses de 3 a 5 g/dia mais eficaz que a dose habitual de 2 g/dia.
Tratamento Clínico da Doença de Crohn