VALSARTANA X LOSARTANA

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VALSARTANA X LOSARTANA
Valsartana e Losartana são do mesmo grupo medicamentoso ( Bloqueadores dos Receptores da Angiotensina ) porém a Valsartana Tem maior potência anti hipertensiva. Quanto a tontura , pode ser por queda acentuada de pressão gerando sintomas ou por adaptação do sistema cardiovascular e cerebral ao tratamento que poderá desaparecer nos próximos 6 meses. Avaliação cardiológica sempre deverá ser realizada para o seguimento.
https://www.doctoralia.com.br/perguntas-respostas/ha-vantagem-na-troca-de-losartana-100mg-por-valsartana-160mg-qual-e-mais-eficaz-com-menos-efeitos
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Valsartana?
Em estudos clínicos controlados com pacientes adultos com hipertensão, a incidência geral de reações adversas foi comparável ao placebo e é consistente com a farmacologia da Valsartana. A incidência de reações adversas não está relacionada com a dose ou duração do tratamento e também pareceu não estar associada ao sexo, idade ou etnia.
Os relatos de reações adversas dos estudos clínicos, da experiência pós-comercialização e dos achados laboratoriais estão listados abaixo de acordo com a classificação dos sistemas de órgãos.
As reações adversas estão classificadas por frequência, sendo as mais frequentes listadas no início, utilizando-se o seguinte critério: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão classificadas em ordem decrescente de gravidade.
Todas as reações adversas relatadas em experiência pós-comercialização e em achados laboratoriais possuem a frequência descrita como “desconhecida” uma vez que não é possível aplicar a frequência de reações adversas.
Reações adversas em Hipertensão
	Frequência
	Reações adversas
	Distúrbios dos sistemas linfático e sanguíneo
	Desconhecido
	Hemoglobina diminuída, hematócrito diminuído, neutropenia, trombocitopenia
	Distúrbios do sistema imunológico
	Desconhecido
	Hipersensibilidade incluindo doença do soro
	Distúrbios nutricionais e metabólicos
	Desconhecido
	Potássio no sangue aumentado
	Distúrbios do labirinto e ouvido
	Incomum
	Vertigem
	Distúrbios vasculares
	Desconhecido
	Vasculite
	Distúrbios mediastinais, torácicos e respiratórios
	Incomum
	Tosse
	Distúrbios gastrointestinais
	Incomum
	Dor abdominal
	Distúrbios hepatobiliares
	Desconhecido
	Teste da função hepática anormal, incluindo aumento da bilirrubina no sangue
	Distúrbios do tecido subcutâneo e pele
	Desconhecido
	Angioedema, dermatite bolhosa, erupção cutânea e prurido
	Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
	Desconhecido
	Mialgia
	Distúrbios urinários e renais
	Desconhecido
	Insuficiência e disfunção renal, creatinina no sangue aumentada
	Distúrbios gerais e condições do local de administração
	Incomum
	Fadiga
Os seguintes eventos também foram observados durante os estudos clínicos com pacientes hipertensos, desconsiderando sua associação causal com o medicamento em estudo: artralgia, astenia, dor nas costas, diarreia, tontura, dor de cabeça, insônia, diminuição da libido, náusea, edema, faringite, rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecções virais.
Pós-infarto do miocárdio e/ou Insuficiência cardíaca
O perfil de segurança observado em estudos clínicos controlados em pacientes com pós-infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca varia com relação ao perfil de segurança observado em pacientes hipertensos. Este fato pode estar relacionado a doenças subjacentes. As reações adversas que ocorreram em pacientes com pós-infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca estão listadas abaixo.
Reações adversas em Pós-infarto do miocárdio e/ou Insuficiência cardíaca
	Frequência
	Reações adversas
	Distúrbios dos sistemas linfático e sanguíneo
	Desconhecido
	Trombocitopenia
	Distúrbios do sistema imunológico
	Desconhecido
	Hipersensibilidade incluindo doença do soro
	Distúrbios nutricionais e metabólicos*
	Incomum
	Hipercalemia
	Distúrbios do sistema nervoso
	Comum
	Tontura, tontura postural
	Incomum
	Síncope, dor de cabeça
	Distúrbios do labirinto e ouvido
	Incomum
	Vertigem
	Distúrbios cardíacos
	Incomum
	Insuficiência cardíaca
	Distúrbios vasculares
	Comum
	Hipotensão, hipotensão ortostática
	Desconhecido
	Vasculite
	Distúrbios mediastinais, torácicos e respiratórios
	Incomum
	Tosse
	Distúrbios gastrointestinais
	Incomum
	Náusea, diarreia
	Distúrbios hepatobiliares
	Desconhecido
	Teste da função hepática anormal
	Distúrbios do tecido subcutâneo e pele
	Incomum
	Angioedema
	Desconhecido
	Dermatite bolhosa, erupção cutânea, prurido
	Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
	Comum
	Mialgia
	Distúrbios urinários e renais
	Comum
	Disfunção e insuficiência renal
	Incomum
	Insuficiência renal aguda, creatinina no sangue aumentada
	Desconhecido
	Ureia do sangue aumentada
	Distúrbios gerais e condições do local de administração
	Incomum
	Astenia, fadiga
*Potássio no sangue aumentado (frequência desconhecida) – relatado no relatório de pós-comercialização.
Os seguintes eventos também foram observados durante os estudos clínicos em pacientes com pós-infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca desconsiderando sua associação causal com o medicamento em estudo: artralgia, dor abdominal, dor nas costas, insônia, diminuição da libido, neutropenia, edema, faringite, rinite, sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecções virais.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Valsartana maior do que a recomendada?
A superdose com Valsartana pode resultar em acentuada hipotensão que pode levar a uma depressão do nível de consciência, colapso circulatório e/ou choque. Se a ingestão foi recente, deve-se induzir o vômito. Caso a ingestão tenha ocorrido há mais tempo, o tratamento usual seria a infusão intravenosa de solução salina fisiológica.
É improvável que a valsartana seja removida por hemodiálise.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Valsartana com outros remédios?
Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno
O uso concomitante de bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs), incluindo Valsartana, com outros medicamentos que agem no SRA é associado com o aumento da incidência de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal em comparação com a monoterapia. É recomendada a monitoração da pressão arterial, função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com Valsartana e outros agentes que afetam o SRA.
O uso concomitante de BRAs, incluindo Valsartana, ou IECAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).
O uso concomitante de BRAs, incluindo Valsartana, ou IECAs com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2.
Potássio
O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos à base de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que podem aumentar os níveis de potássio (heparina, etc.) podem acarretar aumento do potássio sérico e, em pacientes com insuficiência cardíaca, aumento de creatinina sérica. Se o uso simultâneo desses compostos for considerado necessário, recomenda-se monitoramento do potássio sérico.
Agentes anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) incluindo inibidor seletivo da ciclooxigenase 2 (inibidor da COX2)
Quando os antagonistas de angiotensina II são administrados simultaneamente com os AINEs, pode ocorrer atenuação do efeito anti-hipertensivo. Além disso, em pacientes idosos, com depleção de volume (incluindo aquelessobre terapia com diurético) ou que tiver comprometimento da função renal, o uso concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs pode levar ao aumento de risco da piora da função renal. Portanto, recomenda-se o monitoramento da função renal quando se inicia ou modifica o tratamento em pacientes com Valsartana e que estão tomando AINEs simultaneamente.
Lítio
Foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA ou bloqueadores do receptor de angiotensina II, incluindo o Valsartana. Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa das concentrações séricas de lítio durante o uso concomitante. Se um diurético também for usado, o risco de toxicidade por lítio pode presumidamente ser aumentado ainda mais com Valsartana.
Transportadores
O resultado de um estudo humano in vitro com tecido de fígado indicou que a Valsartana é um substrato para o transportador hepático de captação OATP1B1 e para o transportador - hepático de efluxo MRP2. A coadministração de inibidores do transportador por captação (por exemplo, rifampicina e ciclosporina) ou do transportador de efluxo (por exemplo, ritonavir) pode aumentar a exposição sistêmica da Valsartana.
O uso concomitante de Valsartana com:
· Lítio: pode levar a uma intoxicação por lítio;
· Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs): pode reduzir a eficácia anti-hipertensiva;
· Ritonavir: aumento da exposição da Valsartana;
· Agentes que bloqueiam o SRAA: pode levar à hipercalemia.
Não foram observadas interações de significância clínica. Entre os fármacos com os quais se realizaram estudos clínicos incluem-se: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.
Como a Valsartana não sofre extensa metabolização, interações do tipo medicamento-medicamento clinicamente relevantes, em termos de indução ou inibição metabólica do sistema do citocromo P450, não são esperadas com a Valsartana. Embora a Valsartana possua alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, estudos in vitro não mostraram qualquer interação nesse nível com uma série de moléculas que também têm alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, como diclofenaco, furosemida e varfarina.
Quais cuidados devo ter ao usar o Valsartana?
Pacientes com depleção do volume e/ou de sódio
Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam recebendo altas doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão sintomática após o início da terapêutica com Valsartana. A depleção de sódio e/ou a hipovolemia devem ser corrigidas antes do início do tratamento com Valsartana, por exemplo, pela redução da dose do diurético.
Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário, administrar infusão venosa de solução salina fisiológica. O tratamento pode ser continuado, uma vez que a pressão arterial esteja estabilizada.
Pacientes com estenose de artéria renal
A administração de Valsartana por curto prazo a doze pacientes com hipertensão renovascular, secundária a estenose de artéria renal unilateral, não induziu qualquer alteração significativa na hemodinâmica renal, na creatinina sérica ou na ureia nitrogenada sanguínea (UNS). No entanto, como os medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA) podem aumentar a ureia sanguínea e a creatinina sérica em pacientes com estenose de artéria renal unilateral ou bilateral, recomenda-se a monitoração de ambos parâmetros desses pacientes como medida de segurança.
Pacientes com insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal. No entanto, não existem dados disponíveis em casos graves [clearance (depuração) de creatinina < 10 mL/min], recomendando-se cautela.
O uso de bloqueadores de receptores de angiotensina – incluindo Valsartana – ou inibidores da ECA juntamente com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min).
Pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. A Valsartana é eliminada principalmente como composto inalterado na bile, e pacientes com distúrbios biliares obstrutivos mostraram clearance (depuração) mais baixo de Valsartana. Deve-se tomar cuidado especial ao se administrar Valsartana a pacientes com distúrbios biliares obstrutivos.
Pacientes com insuficiência cardíaca / Pós-infarto do miocárdio
Pacientes com insuficiência cardíaca ou em tratamento do pós-infarto do miocárdio que utilizam Valsartana normalmente apresentam alguma redução na pressão arterial, mas a descontinuação da terapêutica devida a uma hipotensão sintomática persistente não é usualmente necessária quando a posologia correta é seguida.
Cuidados devem ser tomados ao iniciar o tratamento em pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio.
Como consequência da inibição do SRAA, alterações na função renal podem ser antecipadas em indivíduos suscetíveis. Nos pacientes com insuficiência cardíaca grave, cuja função renal pode depender da atividade do SRAA, o tratamento com inibidores da ECA ou com antagonistas do receptor da angiotensina foi associado à oligúria e/ou azotemia e (raramente) com insuficiência renal aguda e/ou morte. A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir a avaliação da função renal.
Em pacientes com insuficiência cardíaca, cuidados devem ser tomados com a tripla combinação de um inibidor da ECA, de um betabloqueador e Valsartana.
Para pacientes com infarto do miocárdio recente, a combinação de captopril e Valsartana não demonstrou nenhum benefício clínico adicional, porém demonstraram um aumento no risco dos efeitos adversos comparado à monoterapia. Portanto, esta combinação não é recomendada para pacientes com infarto do miocárdio recente, ao contrário da monoterapia com Valsartana, que é indicado para melhorar a sobrevida após infarto do miocárdio em pacientes clinicamente estáveis.
Angioedema
Em pacientes tratados com Valsartana tem sido reportado angioedema, incluindo inchaço de laringe e glote, levando a obstrução das vias áreas e/ou inchaço de face, lábios, faringe e/ou língua. Alguns destes pacientes apresentaram previamente angioedema com outros fármacos, incluindo inibidores da ECA. Valsartana deve ser imediatamente descontinuado em pacientes que desenvolverem angioedema, e não deve ser readministrado.
Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA)
É necessário precaução na coadministração de bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs), incluindo Valsartana, com outros agentes inibidores do sistema renina-angiotensina, como IECAs ou alisquireno.
Gravidez
Sumário de risco
Como qualquer fármaco que atua diretamente sobre o SRAA, Valsartana não deve ser usado durante a gravidez. Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto não deve ser excluído. Em exposição in utero a inibidores da ECA (uma classe específica de medicamentos que agem no SRAA), durante o segundo e terceiro trimestres da gestação, houve relatos de lesões e morte de fetos em desenvolvimento. Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de anomalias congênitas. Houve relatos de aborto espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal em recém-nascidos quando mulheres grávidas tomaram inadvertidamente a Valsartana. Se gravidez for detectada durante o tratamento, Valsartana deve ser descontinuado assim que possível.
Considerações Clínicas
Risco materno e/ou embrionário / fetal associado à doença
A hipertensão na gravidez aumenta o risco materno de pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, parto prematuro e complicações do parto (por exemplo, necessidade de cesariana e hemorragia pós-parto). A hipertensão aumenta o risco fetal para restrição do crescimento intrauterino e morte intrauterina.
Risco fetal / neonatal
Oligodrâmnio em gestantes que usammedicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina no segundo e terceiro trimestres da gravidez pode resultar em: redução da função renal fetal levando a anúria e insuficiência renal, hipoplasia pulmonar fetal, deformações esqueléticas, incluindo hipoplasia craniana, hipotensão e morte. Em caso de exposição acidental à terapia BRA, deve ser considerada uma monitorização fetal adequada.
Bebês cujas mães fizeram terapia BRA devem ser cuidadosamente observados quanto à hipotensão.
Dados em animais
Em estudos de desenvolvimento embrionário em camundongos, ratos e coelhos, observou-se fetotoxicidade em associação com toxicidade materna em ratos com doses de Valsartana de 600 mg/kg/dia aproximadamente 6 vezes a dose humana máxima recomendada numa base de mg/m2 (os cálculos pressupõem uma dose oral de 320 mg/dia em um paciente de 60 kg) e em coelhos com doses de 10 mg/kg/dia aproximadamente 0,6 vezes a dose humana máxima recomendada numa base de mg/m2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia em um paciente de 60 kg). Não houve evidência de toxicidade materna ou fetotoxicidade em camundongos até um nível de dose de 600 mg/kg/dia aproximadamente 9 vezes a dose humana máxima recomendada em mg/m2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia em um paciente de 60 kg).
Lactação
Sumário de risco
Não se sabe se a Valsartana é excretada no leite humano. A Valsartana foi excretada no leite de ratas lactantes. Portanto, não se recomenda o uso de Valsartana em lactantes.
Mulheres em idade fértil
Como qualquer fármaco que atua diretamente sobre o SRAA, Valsartana não deve se usado por mulheres que planejam engravidar. Os médicos que prescrevem qualquer agente que atue no SRAA devem aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o risco potencial destes agentes durante a gravidez.
Infertilidade
Não há dados dos efeitos de Valsartana na fertilidade humana. Estudos em ratos não demonstraram qualquer efeito da Valsartana na fertilidade.
Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Assim como outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao se operar máquinas e/ou dirigir veículos.
Qual a ação da substância Valsartana?
Resultados de Eficácia
Hipertensão
A administração de Valsartana em pacientes com hipertensão ocasiona redução da pressão arterial sem alterar a frequência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 – 4 semanas e se mantém durante a terapêutica a longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.
A retirada abrupta de Valsartana não foi associada com hipertensão de rebote ou outro efeito clínico adverso.
Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, Valsartana não demonstrou efeitos significativos sobre as dosagens do colesterol total, dos triglicérides em jejum, da glicemia de jejum ou do ácido úrico.
Insuficiência cardíaca
Hemodinâmica e neuro-hormônios
A hemodinâmica e os neuro-hormônios plasmáticos foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca classe II – IV da NYHA (New York Heart Association) com pressão capilar pulmonar > 15 mmHg em 2 estudos de tratamento crônico de curta duração. Em um estudo, que incluiu pacientes cronicamente tratados com inibidores da ECA, doses únicas e múltiplas de Valsartana administradas em combinação com inibidores da ECA melhoraram a hemodinâmica, incluindo a pressão capilar pulmonar (PCP), a pressão diastólica da artéria pulmonar (PDAP) e a pressão arterial sistólica (PAS). Foi observada uma redução nos níveis da aldosterona plasmática (AP) e da noradrenalina plasmática (NP) após 28 dias de tratamento. No segundo estudo, que incluiu somente pacientes não tratados com inibidores da ECA por pelo menos 6 meses antes da inclusão, a Valsartana melhorou significativamente a PCP, a resistência vascular sistêmica (RVS), o débito cardíaco (DC) e a PAS após 28 dias de tratamento. No estudo a longo prazo Val-HeFT, a noradrenalina plasmática e o peptídeo cerebral natriurético (PCN) foram significativamente reduzidos em relação à fase inicial no grupo Valsartana quando comparado ao placebo.
Morbidade e mortalidade
O Val-HeFT foi um estudo multinacional, randomizado e controlado em que se comparou Valsartana ao placebo na morbidade e mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca classe II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA recebendo terapêutica usual com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% e diâmetro diastólico interno do ventrículo esquerdo (DDIVE) > 2,9 cm/m2 . Foram incluídos 5.010 pacientes no estudo em 16 países, que foram randomizados para receber Valsartana ou placebo em adição a todas as outras terapêuticas apropriadas incluindo os inibidores da ECA (93%), os diuréticos (86%), a digoxina (67%) e os betabloqueadores (36%). A duração média do acompanhamento foi de aproximadamente dois anos. A dose média diária de Valsartana no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve 2 desfechos primários: mortalidade por todas as causas (tempo até o óbito) e a morbidade da insuficiência cardíaca (tempo até o primeiro evento mórbido) definido como morte, morte súbita com ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca, ou administração intravenosa de medicamentos inotrópicos ou vasodilatadores por quatro horas ou mais sem hospitalização. Mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos tratados com Valsartana e com placebo. A morbidade foi significativamente reduzida em 13,2% com a Valsartana comparada ao placebo. O principal benefício foi uma redução de 27,5% no risco para o tempo até a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca. Os maiores benefícios foram nos pacientes que não estavam recebendo um inibidor da ECA ou um betabloqueador. Entretanto, reduções de risco favorecendo o placebo foram observadas para aqueles pacientes tratados com a tripla combinação de um betabloqueador, um inibidor da ECA e Valsartana. Estudos adicionais como o Valiant, nos quais a mortalidade não foi aumentada nesses pacientes, reduziram as preocupações em relação à tripla combinação.
Capacidade e tolerância ao exercício
Os efeitos da Valsartana em adição à terapêutica usual da insuficiência cardíaca na tolerância ao exercício usando o Protocolo Modificado de Naughton foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca das classes II – IV da NYHA com disfunção ventricular esquerda (FEVE ≤ 40%). O aumento do tempo de exercício em relação à fase inicial foi observado para todos os grupos do tratamento. Aumentos médios maiores em relação à fase inicial no tempo de exercício foram observados para o grupo Valsartana comparado ao grupo placebo, embora não tenha atingido significância estatística. As melhoras mais importantes foram observadas no subgrupo dos pacientes que não estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA, nos quais as variações médias no tempo de exercício foram 2 vezes maiores para o grupo Valsartana comparado ao grupo placebo. Os efeitos da Valsartana comparados aos do enalapril na capacidade ao exercício utilizando o teste da caminhada de seis minutos foram determinados nos pacientes com insuficiência cardíaca classes II e III da NYHA e com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 45% que estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA por, pelo menos, 3 meses antes do início do estudo. A Valsartana de 80 mg a 160 mg uma vez ao dia foi tão eficaz quanto enalapril de 5 mg a 10 mg duas vezes ao dia, com referência à capacidade ao exercício, conforme avaliado pelo teste da caminhada dos seis minutos nos pacientes estabilizados previamente com inibidores da ECA e diretamente substituídos para Valsartana ou enalapril.
Classe da NYHA, sinais e sintomas, qualidadede vida e fração de ejeção
No estudo clínico Val-HeFT, os pacientes tratados com Valsartana demonstraram uma melhora significativa na classe da NYHA e nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo dispneia, fadiga, edema e estertores em comparação ao placebo. Os pacientes tratados com Valsartana tiveram uma melhor qualidade de vida como demonstrado pelas mudanças na pontuação do questionário “Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life” em relação ao placebo. A fração de ejeção em pacientes tratados com Valsartana aumentou significativamente e o DDIVE foi reduzido significativamente no desfecho em relação à fase inicial quando comparado ao placebo.
Pós-infarto do miocárdio
O estudo de Valsartana no infarto agudo do miocárdio (VALIANT) foi randomizado, controlado, multinacional e duplocego em 14.703 pacientes com infarto do miocárdio agudo e sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva e/ou evidência de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (manifestado como uma fração de ejeção ≤ 40% por ventriculografia por radionuclídeos ou ≤ 35% por ecocardiografia ou angiografia ventricular de contraste). Os pacientes foram randomizados dentro de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de infarto do miocárdio em um dos três grupos de tratamento: Valsartana (titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 160 mg duas vezes ao dia), o inibidor de ECA captopril (titulado a partir de 6,25 mg três vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 50 mg três vezes ao dia) ou a combinação de Valsartana mais captopril. No grupo de combinação, a dose de Valsartana foi titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 80 mg duas vezes ao dia; a dose de captopril foi a mesma para monoterapia. A duração média do tratamento foi de dois anos. A dose diária média de Valsartana no grupo de monoterapia foi de 217 mg. A terapêutica basal incluiu ácido acetilsalicílico (91%), betabloqueadores (70%), inibidores da ECA (40%), trombolíticos (35%) e estatinas (34%).
A população estudada foi de 69% de homens, 94% de caucasianos e 53% com 65 anos de idade ou mais velhos. O desfecho primário foi o tempo para a mortalidade por todas as causas.
A Valsartana foi pelo menos tão efetiva quanto o captopril na redução da mortalidade por todas as causas pós-infarto do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos de Valsartana (19,9%), captopril (19,5%) e Valsartana + captopril (19,3%). A Valsartana foi também efetiva na prolongação do tempo para redução da mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio recorrente, parada cardíaca ressuscitada e em acidente vascular cerebral não fatal (desfecho composto secundário).
Uma vez que este foi um estudo com um controle ativo (captopril), uma análise adicional da mortalidade por todas as causas foi realizada para estimar o quanto a Valsartana desempenhou versus placebo. Usando os resultados das referências prévias dos estudos do infarto do miocárdio – SAVE, AIRE e TRACE – o efeito estimado da Valsartana preservou 99,6% do efeito do captopril (IC de 97,5% = 60 – 139%). Combinar Valsartana com captopril não adicionou mais benefícios sobre o captopril isolado. Não houve diferença na mortalidade por todas as causas com base na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença de base.
Não houve diferença na mortalidade por todas as causas ou mortalidade cardiovascular ou morbidade quando betabloqueadores foram administrados juntos com a combinação de Valsartana + captopril, Valsartana isolada ou captopril isolado. Independentemente do tratamento do medicamento estudado, a mortalidade foi maior no grupo de pacientes não tratados com um betabloqueador, sugerindo que o conhecido benefício do betabloqueador nesta população foi mantido neste estudo. Além disto, os benefícios do tratamento da combinação de Valsartana + captopril, monoterapia de Valsartana e monoterapia de captopril foram mantidos em pacientes tratados com betabloqueadores.
Referências Bibliográficas
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7. Double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel design trial of twelve to fourteen weeks duration to determine the effect of food on the antihypertensive response of CGP 48 933 80 mg in patients with mild of moderate essential hypertension Clinical Trial Summary and Report Pooled Protocol 17. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 13 Dec 94. Volume 48, Page 001.
8. CGP 48 933 - Valsartan. Summary of Clinical Pharmacology. Ciba Pharmaceuticals, Horsham, UK. 23 Oct 95. Volume 02, Page 264.
9. Integrated Summary of Efficacy (ISE) for valsartan. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 03 Nov 95. Volume 02, Page 336.
10. Randomised, double-blind, parallel group trial comparing tolerability of titrated doses of valsartan to titrated doses of lisinopril both given once daily in elderly patients with essential arterial hypertension treated for 52 weeks. Clinical Trial Summary and Clinical Trial Report Protocol 28 (Interim Report). Ciba-Geigy Ltd. Basle, Switzerland. 20 Jul 95. Volume 55, Page 001.
11. A double-blind, randomized, placebo-controlled, fixed-dose, parallel design trial of ten weeks duration in caucasian patients with mild to moderate hypertension followed by an open-label extension of 98 weeks duration. Clinical Trial Report Protocol 11E (first year extension). Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 20 Jan 95. Volume 64, Page 001.
12. CGP 48 933 Valsartan. A double-blind, randomized, active controlled, parallel design trial comparing the efficacy of the combination of hydrochlorothiazide 12.5 mg or 25 mg plus valsartan 80 mg once daily to valsartan 160 mg once daily in hypertensive patients inadequately controlled with valsartan 80 mg once daily. Clinical Trial Report Protocol 19. CibaGeigy Corp. Summit, USA. 14 Jul 95. Volume 61, Page 001.
13. Integrated Summary of Safety for valsartan. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 10 Nov 95. Volume 03, Page 001.
14. A double-blind,placebo-controlled, dose response trial to determine the acute and chronic central hemodynamic effects of valsartan in patients with symptomatic congestive heart failure. Study Report Protocol 104; Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, USA; 06-Oct-89.
15. A multicenter, double-blind, randomized, placebo- and active-controlled, between patient trial to assess the cardiac hemodynamic effects of valsartan 40 mg, 80 mg and 160 mg, all twice daily, in patients with chronic, stable, congestive heart failure (NYHA Class II-IV) treated for four weeks. Study Report Protocol 103; Ciba-Geigy AG, Basel, Switzerland, 20-May-97.
16. A multicountry, randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled trial to assess the effect of valsartan on morbidity and mortality, signs and symptoms, and quality of life in patients with stable, chronic congestive heart failure (NYHA Class II-IV). Study Report Protocol 107, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; 06-Apr-01.
17. A multinational, multicenter, double-blind, randomized, active controlled, parallel group study design comparing the efficacy and safety of long-term treatment with valsartan, captopril and their combination in high-risk patients after myocardial infarction. Study Report Protocol 108. Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, USA; 17-Oct-03.
18. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel trial to assess the effect of valsartan on exercise capacity, quality of life, and signs and symptoms, in patients with stable, chronic, congestive heart failure (NYHA Class II-IV). Study Report Protocol 106, Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, USA; 12-Mar-01.
19. A twelve week, multicenter, randomized, double-blind, active-controlled study to assess the efficacy and safety of valsartan compared to enalapril on exercise capacity in patients with stable, moderate, chronic heart failure (NYHA class II-III). Study Report Protocol 110; Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; 20-Dec-00.
20. Valsartana, (Valsartan) 40 mg, 80 mg and 160 mg film-coated tablets, Congestive Heart Failure. Expert Report on the clinical documentation, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 20-Apr-01.
Características Farmacológicas
Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores do receptor da angiotensina II simples. Código ATC: C09CA03.
Farmacodinâmica
O hormônio ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela ECA. A angiotensina II se liga a receptores específicos localizados na membrana das células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive, em particular, no envolvimento direto e indireto na regulação da pressão arterial. Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta. Além disso, promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.
Valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) ativo por via oral.
Ele atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. As concentrações plasmáticas aumentadas de Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT1 com Valsartana pode estimular o receptor AT2 não bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1. A Valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.
A Valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a Valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (P < 0,05) em pacientes tratados com Valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam Valsartana e 19,0% desses que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P < 0,05). A Valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons conhecidos, importantes na regulação cardiovascular.
Farmacocinética
Absorção
Após a administração oral de Valsartana isolada, o pico da concentração plasmática da Valsartana é atingido em 2-4 horas.
A biodisponibilidade absoluta média é de 23%. Quando a Valsartana é administrada com alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (ASC) de Valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de Valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto, esta redução da ASC não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos, podendo a Valsartana ser administrada com ou sem alimentos.
Distribuição
O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) da Valsartana após administração intravenosa, é cerca de 17 litros, indicando que a Valsartana não é distribuída extensivamente pelos tecidos. A Valsartana tem alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à albumina sérica.
Biotransformação
A Valsartana não é biotransformada em grande extensão uma vez que apenas cerca de 20% da dose é recuperada como metabólitos. Um metabólito hidróxi foi identificado no plasma em baixas concentrações (menos de 10% da ASC de Valsartana). Este metabólito é farmacologicamente inativo.
Eliminação
A Valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 α < 1h e t1/2 β cerca de 9 h). A Valsartana é eliminada principalmente nas fezes (cerca de 83% da dose) e urina (cerca de 13% da dose), principalmente como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático da Valsartana é cerca de 2 L/h e seu clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h (cerca de 30% do clearance total). A meia-vida da Valsartana é de 6 horas.
A farmacocinética de Valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na cinética de Valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.
O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da Valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca é similar ao observado em pacientes sadios. Os valores ASC e Cmáx da Valsartana aumentam linearmente e são praticamente proporcionais com o aumento da dose dentro da faixa clínica (40 a 160 mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é aproximadamente 1,7. O clearance (depuração) aparente da Valsartana após uma administração oral é aproximadamente 4,5 L/h. A idade não afeta o clearance (depuração) aparente em pacientes com insuficiência cardíaca.
Populações especiais de pacientes
Pacientes geriátricos (65 anos ou acima):
Maior exposição sistêmica à Valsartana foi observada em indivíduos idosos comparados com indivíduos jovens; entretanto, isso não apresentou nenhum significado clínico.
Insuficiência renal:
Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal contribui com apenas 30% do clearance (depuração) plasmático total, não existe correlação entre a função renal e a exposição sistêmica à Valsartana. Portanto, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Nenhum estudo foi realizado em pacientes sob diálise. No entanto, Valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, sendo improvável sua remoção por diálise.
Insuficiência hepática:
Cerca de 70% da dose absorvida é excretada na bile, principalmente como composto inalterado. A Valsartana não sofre biotransformação extensiva e, como esperado,a exposição sistêmica à Valsartana não se relaciona com o grau de disfunção hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase. Observou-se que a ASC da Valsartana é aproximadamente o dobro em pacientes com cirrose biliar ou obstrução biliar.
Dados de segurança pré-clínicos
Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.
Segurança farmacológica e toxicidade de longo prazo
Em diversos estudos pré-clínicos de segurança realizados com várias espécies de animais, não houve resultados que excluem o uso de doses terapêuticas de Valsartana em humanos. Em estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de Valsartana (200 a 600 mg/kg/dia de peso corporal) em ratos, causou uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na ureia levemente aumentado no sangue, hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose humana máxima recomendada com base em mg/m2 (cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg). Em macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações foram semelhantes, embora mais graves, particularmente nos rins onde as alterações desenvolveram para uma nefropatia, incluindo aumento no sangue de nitrogênio na ureia e creatinina. A hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da Valsartana, que produziu hipotensão prolongada, particularmente nos macacos saguis. Para doses terapêuticas de Valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter qualquer relevância.
Toxicidade reprodutiva
Em um estudo de fertilidade em ratos a Valsartana não apresentou reações adversas sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos ou fêmeas com doses orais de até 200 mg/kg/dia, aproximadamente 18 vezes a dose humana máxima recomendada numa base de mg/m2 (os cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia em um paciente de 60 kg).
Mutagenicidade
A Valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível do gene ou cromossomo, quando investigada em vários padrões in vitro e in vivo.
Carcinogenicidade
Não houve evidência de carcinogenicidade quando a Valsartana foi administrada na dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.
LOSARTANA
Losartana Potássica, para o que é indicado e para o que serve?
Hipertensão
Losartana Potássica é indicado para o tratamento da hipertensão.
Losartana Potássica é também indicado para o tratamento da insuficiência cardíaca, quando o tratamento com um inibidor da ECA não é mais considerado adequado. Não é recomendado trocar inibidores da ECA por Losartana Potássica no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca que estejam estabilizados com a terapia atual.
Redução do risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda
Losartana Potássica é indicado para reduzir o risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares avaliado com base na incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda.
Proteção renal em pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria
Losartana Potássica é indicado para retardar a progressão da doença renal, retardo avaliado com base na redução da incidência combinada de duplicação da creatinina sérica, insuficiência renal terminal (necessidade de diálise ou transplante renal) ou morte, e para reduzir a proteinúria.
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Quais as contraindicações do Losartana Potássica?
Losartana Potássica é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos componentes do produto.
O uso concomitante de Losartana Potássica com produtos contendo alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes mellitus e insuficiência renal (TGF < 60 mL/min/1,73m2).
Losartana Potássica não deve ser administrado durante o segundo ou o terceiro trimestre de gestação.
Losartana Potássica é contraindicado para pacientes com insuficiência hepática grave.
Como usar o Losartana Potássica?
Losartana Potássica pode ser administrado com ou sem alimentos.
Losartana Potássica pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.
Hipertensão
Para a maioria dos pacientes, a dose usual inicial e de manutenção é de 50 mg uma vez ao dia.
O efeito anti-hipertensivo máximo é alcançado 3 a 6 semanas após o início do tratamento.
Alguns pacientes podem obter benefício adicional se a dose for aumentada para 100 mg uma vez ao dia.
Para pacientes com depleção de volume intravascular (por exemplo, pacientes tratados com altas doses de diuréticos), deve ser considerada uma dose inicial de 25 mg uma vez ao dia.
Não há necessidade de ajuste posológico inicial para pacientes idosos ou para pacientes com insuficiência renal, inclusive para pacientes em diálise.
Deve ser considerada a utilização de uma dose mais baixa para pacientes com histórico de insuficiência hepática.
Redução do risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda
A dose usual inicial de Losartana Potássica é de 50 mg uma vez ao dia. Uma dose baixa de hidroclorotiazida deve ser adicionada e/ou a dose de Losartana Potássica deve ser elevada para 100 mg uma vez ao dia com base na resposta da pressão arterial.
Insuficiência cardíaca
A dose inicial de Losartana Potássica para pacientes com insuficiência cardíaca é de 12,5 mg uma vez ao dia. Geralmente, a dose deve ser titulada a intervalos semanais (isto é, 12,5 mg/dia, 25 mg/dia, 50 mg/dia) até a dose usual de manutenção de 50 mg uma vez ao dia de acordo com a tolerabilidade do paciente.
Proteção renal em pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria
A dose usual inicial é de 50 mg uma vez ao dia. Essa dose pode ser aumentada para 100 mg uma vez ao dia com base na resposta da pressão arterial. Losartana Potássica pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos (por exemplo, diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa ou betabloqueadores e agentes de ação central) e também com insulina e outros agentes hipoglicemiantes comumente utilizados (como sulfonilureias, glitazonas e inibidores da glucosidase).
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Losartana Potássica?
As frequências de eventos adversos são classificadas de acordo com as seguintes categorias:
· Muito comum (> 1/10);
· Comum (> 1/100, < 1/10);
· Incomum (> 1/1.000, < 1/100);
· Raro (> 1/10.000, < 1/1.000);
· Muito Raro (< 1/10.000);
· Desconhecido (não puderam ser estimados a partir dos dados disponíveis).
Em estudos clínicos controlados sobre hipertensão essencial, a reação adversa mais comum em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda e com insuficiência cardíaca crônica, assim como em hipertensos com diabetes mellitus tipo 2 com doença renal, foi tontura.
Tabela 1 - Frequência das reações adversas identificadas durante os estudos clínicos controlados com placebo e a experiência pós-comercialização
	Reações adversas
	Frequência das reações adversas por indicação
	Outros
	-
	Hipertensão
	Hipertensão com hipertrofia ventricular esquerda
	Insuficiência cardíaca crônica
	Hipertensão e diabetes tipo 2 com doença renal
	Experiência pós-comercialização
	Alterações do sangue e sistema linfático
	Anemia
	-
	-
	Comum
	-
	Desconhecido
	Trombocitopenia
	-
	-
	-
	-
	Desconhecido
	Alterações do sistema imune
	Reações de hipersensibilidade, reações anafiláticas, angioedema1 e vasculite2
	-
	-
	-
	-
	Raro
	Alterações psiquiátricasDepressão
	-
	-
	-
	-
	Desconhecido
	Alterações do sistema nervoso
	Tontura
	Comum
	Comum
	Comum
	Comum
	-
	Sonolência
	Incomum
	-
	-
	-
	-
	Cefaleia
	Incomum
	-
	Incomum
	-
	-
	Distúrbios do sono
	Incomum
	-
	-
	-
	-
	Parestesia
	-
	-
	Raro
	-
	-
	Enxaqueca
	-
	-
	-
	-
	Desconhecido
	Disgeusia
	-
	-
	-
	-
	Desconhecido
	Alterações do ouvido e labirinto
	Vertigem
	Comum
	Comum
	-
	-
	-
	Zumbido
	-
	-
	-
	-
	Desconhecido
	Alterações cardíacas
	Palpitações
	Incomum
	-
	-
	-
	-
	Angina pectoris
	Incomum
	-
	-
	-
	-
	Síncope
	-
	-
	Raro
	-
	-
	Fibrilação atrial
	-
	-
	Raro
	-
	-
	Acidente vascular cerebral
	-
	-
	Raro
	-
	-
	Alterações vasculares
	Hipotensão (ortostática) (incluindo efeitos ortostáticos relacionados à dose)3
	Incomum
	-
	Comum
	Comum
	-
	Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais
	Dispneia
	-
	-
	Incomum
	-
	-
	Tosse
	-
	-
	Incomum
	-
	Desconhecido
	Alterações gastrintestinais
	Dor abdominal
	Incomum
	-
	-
	-
	-
	Constipação
	Incomum
	-
	-
	-
	-
	Diarreia
	-
	-
	Incomum
	-
	Desconhecido
	Náusea
	-
	-
	Incomum
	-
	-
	Vômito
	-
	-
	Incomum
	-
	-
	Alterações hepáticas
	Pancreatite
	-
	-
	-
	-
	Desconhecido
	Hepatite
	-
	-
	-
	-
	Raro
	Anormalidades no funcionamento do fígado
	-
	-
	-
	-
	Desconhecido
	Alterações de pele e tecido subcutâneo
	Urticária
	-
	-
	Incomum
	-
	Desconhecido
	Prurido
	-
	-
	Incomum
	-
	Desconhecido
	Erupção cutânea
	Incomum
	-
	Incomum
	-
	Desconhecido
	Fotossensibilidade
	-
	-
	-
	-
	Desconhecido
	Eritrodermia
	-
	-
	-
	-
	Desconhecido
	Alterações no musculoesquelético e nos tecidos conectivos
	Mialgia
	-
	-
	-
	-
	Desconhecido
	Artralgia
	-
	-
	-
	-
	Desconhecido
	Rabdomiólise
	-
	-
	-
	-
	Desconhecido
	Alterações renais e urinárias
	Insuficiência renal
	-
	-
	Comum
	-
	-
	Falência renal
	-
	-
	Comum
	-
	-
	Alterações do sistema reprodutivo e das mamas
	Disfunção erétil/impotência
	-
	-
	-
	-
	Desconhecido
	Perturbações gerais e alterações no local da administração
	Astenia
	Incomum
	Comum
	Incomum
	Comum
	-
	Fadiga
	Incomum
	Comum
	Incomum
	Comum
	-
	Edema
	Incomum
	-
	-
	-
	-
	Mal-estar
	-
	-
	-
	-
	Desconhecido
	Investigações
	Hipercalemia
	Comum
	-
	Incomum4
	Comum5
	-
	Aumento da alanina-aminotransferase (ALT)6
	Raro
	-
	-
	-
	-
	Aumento da ureia, da creatinina sérica e do potássio sérico no sangue
	-
	-
	Comum
	-
	-
	Hiponatremia
	-
	-
	-
	-
	Desconhecido
	Hipoglicemia
	-
	-
	-
	Comum
	-
1 Incluindo edema de laringe e glote, face, lábios, faringe e/ou língua (que causem obstrução de vias aéreas); alguns pacientes relataram histórico de angioedema com a administração de outros medicamentos, incluindo inibidores da ECA.
2 Incluindo púrpura de Henoch-Schönlein.
3 Especialmente em pacientes com depleção intravascular (por exemplo, pacientes com insuficiência cardíaca grave ou sob tratamento com altas doses de diuréticos).
4 Comum em pacientes que receberam 150 mg de losartana em vez de 50 mg.
5 Em estudo clínico que incluiu pacientes com diabetes tipo 2 e nefropatia, 9,9% dos pacientes tratados com losartana em comprimidos e 3,4% dos que receberam placebo desenvolveram hipercalemia > 5,5 mmol/L.
6 Geralmente resolvido com a descontinuação do tratamento.
As seguintes reações adversas adicionais ocorreram mais frequentemente em pacientes que receberam losartana do que em pacientes que receberam placebo (frequência desconhecida): dor nas costas, infecção do trato urinário e sintomas parecidos com os da gripe.
Alterações renais e urinárias
Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, mudanças no funcionamento dos rins (incluindo falência renal) foram reportadas em pacientes em risco, essas alterações na função renal devem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.
Achados de exames laboratoriais
Em estudos clínicos controlados, alterações nos parâmetros laboratoriais de significância clínica com a administração de Losartana Potássica foram raramente reportadas.
Creatinina e nitrogênio ureico sanguíneo
Aumentos discretos no nitrogênio ureico sanguíneo (BUN) ou na creatinina sérica foram observados em menos de 0,1% dos pacientes com hipertensão essencial tratados apenas com Losartana Potássica.
Hemoglobina e hematócrito
Diminuições discretas na hemoglobina e do hematócrito (média de diminuição de aproximadamente 0,11 grama por cento e 0,09 por cento de volume, respectivamente) ocorreram com frequência em pacientes tratados apenas com Losartana Potássica, mas raramente tiveram importância clínica. Nenhum paciente abandonou o tratamento devido a anemia.
Testes de função hepática
Ocorreram elevações ocasionais das enzimas hepáticas e/ou da bilirrubina sérica. Dentre os pacientes com hipertensão essencial tratados apenas com Losartana Potássica, um paciente (< 0,1%) descontinuou o tratamento devido a essa reação adversa laboratorial.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VigiMed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Losartana Potássica maior do que a recomendada?
Os dados disponíveis sobre superdose em humanos são limitados. As manifestações mais prováveis de superdose seriam hipotensão e taquicardia; bradicardia poderia ocorrer por estimulação parassimpática (vagal). Se ocorrer hipotensão sintomática, deve-se instituir tratamento de suporte.
Nem a losartana nem o seu metabólito ativo podem ser removidos da circulação por hemodiálise.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Losartana Potássica com outros remédios?
Nos estudos clínicos de farmacocinética realizados com hidroclorotiazida, digoxina, varfarina, cimetidina, fenobarbital, cetoconazol e eritromicina, não foram identificadas interações medicamentosas de importância clínica. Houve relatos de redução dos níveis do metabólito ativo pela rifampicina e pelo fluconazol. Não foram avaliadas as consequências clínicas dessas interações.
A exemplo do que ocorre com outros fármacos que bloqueiam a angiotensina II ou os seus efeitos, o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (como espironolactona, triantereno e amilorida), suplementos de potássio, substitutos do sal que contenham potássio, ou outros medicamentos que possam aumentar o potássio sérico (por exemplo, produtos que contenham trimetoprima) pode resultar em aumento do potássio sérico.
A exemplo de outros fármacos que afetam a excreção de sódio, a excreção de lítio pode ser reduzida. Por isso, deve-se monitorar com cautela os níveis séricos do lítio, caso sais de lítio sejam administrados concomitantemente a antagonistas de receptores de angiotensina II.
Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo os inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores da COX-2), podem reduzir o efeito de diuréticos e outros medicamentos anti-hipertensivos. Por isso, o efeito anti-hipertensivo de antagonistas de receptores da angiotensina II ou inibidores da ECA pode ser atenuado pelos AINEs, incluindo os inibidores seletivos da COX-2.
Para alguns pacientes com função renal comprometida (por exemplo, pacientes idosos ou hipovolêmicos, incluindo aqueles em terapia diurética) que estão em tratamento com fármacos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores seletivos da COX-2, a administração concomitante de antagonistas de receptores da angiotensina II ou inibidores da ECA pode resultar em maior deterioração da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda. Esses efeitos são usualmente reversíveis, portanto, a combinação deve ser administrada com cautela a pacientes com comprometimento da função renal.
Dado do estudo clínico demonstrou que o bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas de receptor da angiotensina II ou alisquireno está associado com uma frequência maior de reaçõesadversas tais como hipotensão, hipercalemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda) comparado com o uso de apenas um agente que atua no sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Quais cuidados devo ter ao usar o Losartana Potássica?
Toxicidade fetal
O uso de fármacos que atuam no sistema renina-angiotensina, durante o segundo e o terceiro trimestre da gravidez, diminui a função renal fetal e aumenta a morbidade, e a morte fetal e a neonatal. O oligoidrâmnio resultante pode estar associado com hipoplasia pulmonar e deformações ósseas fetais. As potenciais reações adversas neonatais incluem deformação craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for detectada, Losartana Potássica deverá ser descontinuado o mais rápido possível.
Hipersensibilidade
Angioedema. Pacientes com histórico de angioedema (inchaço da face, dos lábios, da garganta e/ou língua) devem ser cuidadosamente monitorados.
Hipotensão e desequilíbrio hidroeletrolítico
Hipotensão sintomática, especialmente após a primeira dose e após o aumento de dose, pode ocorrer em pacientes que apresentam depleção de volume e/ou depleção de sódio devido a terapia intensa com diuréticos, dieta com restrição de sal, diarreia ou vômito. Essas situações devem ser corrigidas antes da administração de Losartana Potássica ou deve-se utilizar dose inicial mais baixa.
Desequilíbrio hidroeletrolítico
Desequilíbrios hidroeletrolíticos são comuns em pacientes com comprometimento renal, com ou sem diabetes, e devem ser corrigidos. Em um estudo clínico que envolveu pacientes com diabetes tipo 2 e com nefropatia, a incidência de hipercalemia foi mais alta no grupo tratado com Losartana Potássica quando comparado ao grupo placebo. Por isso, as concentrações plasmáticas de potássio, assim como os valores da depuração plasmática da creatinina, devem ser cuidadosamente monitoradas, especialmente em pacientes com insuficiência cardíaca e depuração plasmática da creatinina entre 30-50 mL/min.
O uso concomitante de Losartana Potássica e de agentes poupadores de potássio, suplementos de potássio e substitutos do sal que contenham potássio não é recomendado.
O uso concomitante de outros medicamentos que possam aumentar o potássio sérico podem levar à hipercalemia.
Insuficiência hepática
Com base nos dados de farmacocinética que demonstraram aumentos significativos das concentrações plasmáticas de losartana em pacientes com cirrose, deve-se considerar doses mais baixas para pacientes com histórico de insuficiência hepática. Não há experiência terapêutica sobre a losartana em pacientes com insuficiência hepática grave. Portanto, não é recomendada a administração de losartana em pacientes com insuficiência hepática grave.
Insuficiência renal
Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina, foram relatadas alterações na função renal (particularmente em pacientes cuja função renal é dependente do sistema renina-angiotensina-aldosterona como os pacientes com insuficiência cardíaca grave ou disfunção renal preexistente). Assim como para outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, o aumento nas taxas de ureia sanguínea e de creatinina sérica também foi relatado em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria de rim único. Essas alterações da função renal podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento. A losartana deve ser usada com cuidado em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria de rim único.
O uso concomitante de losartana e inibidores da ECA demonstrou comprometer a função renal. Portanto, não é recomendado o uso concomitante.
Insuficiência cardíaca
Em pacientes com insuficiência cardíaca, com ou sem insuficiência renal, há – assim como com outros fármacos que atuam no sistema renina-angiotensina – um risco de hipotensão arterial grave e insuficiência renal (geralmente aguda).
Não há experiência terapêutica suficiente sobre a losartana em pacientes com insuficiência cardíaca concomitante com insuficiência renal grave, em pacientes com insuficiência cardíaca grave (Classe IV da NYHA), assim como em pacientes com insuficiência cardíaca e arritmia cardíaca sintomática que ameaça a vida. Desta forma, a losartana deve ser utilizada com cautela nesses pacientes. A combinação de losartana com um betabloqueador deve ser utilizada com cautela.
Transplante renal
Não há dados sobre pacientes que tiveram um transplante de rim recente.
Hiperaldosteronismo primário
Pacientes com hiperaldosteronismo primário geralmente não respondem a medicamentos anti-hipertensivos cuja ação se dá através da inibição do sistema renina-angiotensina. Assim sendo, o uso de losartana nesses pacientes não é recomendado.
Doença cardíaca coronariana e doença vascular cerebral
Assim como com outros agentes anti-hipertensivos, a diminuição excessiva da pressão arterial em pacientes com isquemia cardiovascular ou doença vascular cerebral pode resultar em infarto do miocárdio ou derrame.
Estenose de valva aórtica e mitral e cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva
Assim como com outros vasodilatadores, recomenda-se atenção especial em pacientes que sofrem de estenose aórtica ou mitral ou de cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.
Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona
Há evidências de que o uso concomitante de inibidor da ECA, antagonista de receptor da angiotensina II ou alisquireno aumenta o risco de hipotensão, hipercalemia e diminui a função renal (incluindo insuficiência renal aguda). Portanto, o bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona pelo uso combinado de inibidor da ECA, antagonista de receptor da angiotensina II ou alisquireno não é recomendado.
Se a terapia utilizando o bloqueio duplo for considerada absolutamente necessária, esta deve ocorrer apenas com a supervisão de um especialista e com monitoramento constantemente da função renal, dos eletrólitos e da pressão sanguínea. Inibidores da ECA e antagonistas de receptor da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.
Excipientes
Este medicamento contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactose de Lapp ou má-absorção da glicose-galactose não devem tomar este medicamento.
Uso na gravidez e amamentação
Categoria de risco na gravidez: D.
Os fármacos que atuam diretamente no sistema renina-angiotensina podem causar danos e morte ao feto em desenvolvimento. Quando houver confirmação de gravidez, o tratamento com Losartana Potássica deverá ser descontinuado o mais rapidamente possível.
O uso da losartana não é recomendado durante o primeiro trimestre de gravidez. O uso da losartana é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestre de gestação.
A evidência epidemiológica relacionada ao risco de teratogenicidade após a exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gestação não foi conclusiva; entretanto, um leve aumento neste risco não pode ser descartado. Apesar de não haver dados epidemiológicos controlados sobre o risco com antagonistas de receptor da angiotensina II, riscos similares podem existir para esta classe de fármaco.
A losartana não deve ser iniciada durante a gestação a não ser que a terapia com antagonistas de receptor da angiotensina II seja considerada essencial. Pacientes que planejam engravidar devem ter seu tratamento alterado para um tratamento anti-hipertensivo alternativo que possua perfil de segurança estabelecido para o uso durante a gestação. Quando a gravidez for identificada o tratamento com losartana deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, um tratamento alternativo deve ser iniciado.
Sabe-se que a exposição à terapia com antagonistas de receptor da angiotensina II durante o segundo e terceiro trimestre induz fetotoxicidade em humanos (diminuição da função renal, oligoidrâmnio e retardo na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão e hipercalemia).
Se ocorrerexposição à losartana durante o segundo ou terceiro trimestre de gestação é recomendada a realização de ultrassonografia para avaliação da função renal e do crânio.
Recém-nascidos cujas mães tomaram losartana devem ser observados cuidadosamente para hipotensãO.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Amamentação
Uma vez que não há informações referentes ao uso de losartana durante a amamentação, seu uso não é recomendado neste período. Durante a amamentação recomenda-se utilizar um tratamento alternativo que possua perfil de segurança melhor estabelecido, especialmente se o lactente for recém-nascido ou prematuro.
Uso pediátrico
Recém-nascidos com histórico de exposição in utero a Losartana Potássica
Caso ocorra oligúria ou hipotensão, dar prioridade para a manutenção da pressão arterial e a perfusão renal. Exsanguineotransfusões ou diálise podem ser necessárias como um meio de reverter a hipotensão e/ou substituir a função renal comprometida.
A segurança e a eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas.
Uso em idosos
Nos estudos clínicos, não houve diferença relacionada à idade nos perfis de eficácia e segurança da losartana
Outras advertências e precauções
Assim como observado com os inibidores da enzima conversora da angiotensina, a losartana e outros antagonistas da angiotensina são aparentemente menos efetivos na redução da pressão sanguínea em pacientes negros, possivelmente devido a uma maior prevalência de baixo nível de renina nessa população.
Dirigir e operar máquinas
Não foram feitos estudos para avaliar os efeitos de Losartana Potássica na habilidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto, deve-se considerar que tontura ou sonolência podem ocorrer ocasionalmente quando o paciente está recebendo terapia anti-hipertensiva, em particular quando está iniciando o tratamento ou quando tem a dose aumentada. Por isso, recomenda-se cautela ao dirigir veículos ou operar máquinas durante o uso de Losartana Potássica.
Qual a ação da substância Losartana Potássica?
Resultados de Eficácia
Em estudos clínicos, a administração de Losartana Potássica em dose única diária a pacientes com hipertensão essencial leve à moderada propiciou reduções estatisticamente significativas das pressões arteriais sistólica e diastólica; nos estudos clínicos, o efeito anti-hipertensivo foi mantido por até um ano. A medida da pressão arterial no vale (24 horas após a dose) em relação à pressão no pico (5 a 6 horas após a dose) demonstrou redução da pressão arterial relativamente uniforme nas 24 horas. O efeito anti-hipertensivo acompanhou os ritmos diurnos naturais. A redução da pressão arterial no final do intervalo posológico foi de aproximadamente 70% a 80% do efeito observado 5 a 6 horas após a dose. A descontinuação da losartana em pacientes hipertensos não resultou em rebote abrupto da pressão arterial. Apesar da diminuição significativa da pressão arterial, a administração de Losartana Potássica não exerceu efeito clinicamente significativo na frequência cardíaca.
A administração de 50 mg a 100 mg de Losartana Potássica uma vez ao dia produz efeito anti-hipertensivo significativamente maior do que a administração de 50 mg a 100 mg de captopril uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo de Losartana Potássica 50 mg é semelhante ao da administração única diária de enalapril 20 mg. O efeito anti-hipertensivo da administração única diária de 50 mg a 100 mg de Losartana Potássica é comparável ao da administração única diária de 50 mg a 100 mg de atenolol e equivalente ao da administração de 5 mg a 10 mg de felodipina de liberação prolongada em idosos hipertensos (≥ 65 anos) após 12 semanas de terapia.
Losartana Potássica é igualmente eficaz em pacientes hipertensos de ambos os sexos e em pacientes hipertensos mais jovens (< 65 anos) e mais velhos (≥ 65 anos). A exemplo do que ocorre com outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a resposta média à monoterapia com losartana é menor em pacientes da raça negra, embora o efeito anti-hipertensivo de Losartana Potássica se manifeste em todas as raças.
Os efeitos de Losartana Potássica administrado concomitantemente com diuréticos tiazídicos na redução da pressão arterial são aproximadamente aditivos.
Estudo LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension)
Foi um estudo de grande porte, multicêntrico, multinacional, randômico e triplo-cego, controlado com medicação ativa, que envolveu 9.193 pacientes hipertensos com idades entre 55 e 80 anos (média de 67 anos) e hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG. No período basal, 1.195 (13%) pacientes apresentavam diabetes; 1.326 (14%), hipertensão sistólica isolada; 1.468 (17%), doença coronariana e 728 (8%), doença vascular cerebral. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores cardiovasculares de Losartana Potássica versus atenolol, além dos benefícios do controle da pressão arterial (medida no vale). Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma para os dois grupos de tratamento. Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 50 mg de Losartana Potássica ou 50 mg de atenolol uma vez ao dia. Quando a meta da pressão arterial (< 140/90 mmHg) não era atingida, adicionava-se, em primeiro lugar, a hidroclorotiazida (12,5 mg) e, se necessário, aumentava-se a dose de Losartana Potássica ou de atenolol para 100 mg uma vez ao dia. Se para atingir a meta ainda houvesse a necessidade de outras modificações do esquema terapêutico (por exemplo, aumento da dose de hidroclorotiazida para 25 mg ou adição de outro tratamento diurético ou de bloqueadores dos canais de cálcio, alfabloqueadores ou agentes de ação central), estas eram feitas. A adição de inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II ou betabloqueadores não foi permitida.
Nos dois grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida para níveis semelhantes, e uma proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A duração média do período de acompanhamento foi de 4,8 anos.
O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovasculares, avaliado pela redução da incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. Os resultados mostraram que o tratamento com Losartana Potássica, em comparação ao com atenolol, resultou em 13,0% de redução do risco (P = 0,021) para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto (veja a Figura 1).
Figura 1. Estimativas de Kaplan-Meier do desfecho primário composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio nos grupos que receberam Losartana Potássica ou atenolol, ajustadas para o escore de risco de Framingham e o grau de hipertrofia ventricular esquerda (HVE) ao ECG no período basal
O tratamento com Losartana Potássica, em comparação ao com atenolol, reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25% (P = 0,001). As taxas de morte cardiovascular e de infarto do miocárdio não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. O efeito de Losartana Potássica no desfecho primário composto aparentemente foi superior e além dos efeitos benéficos do controle da pressão arterial isoladamente (veja a tabela a seguir).
	Desfechos do estudo LIFE
	Resultado
	Losartana Potássica (N = 4.605) n (%)
	Taxa*
	Atenolol (N = 4.588) n (%)
	Taxa*
	Redução do risco**
	Valor de P
	Desfecho primário composto
	508 (11%)
	23,8
	588 (13%)
	27,9
	13%
	0,021
	Componentes do desfecho primário composto
	Mortalidade cardiovascular
	204 (4%)
	9,2
	234 (5%)
	10,6
	11%
	0,206
	Acidente vascular cerebral
	232 (5%)
	10,8
	309 (7%)
	14,5
	25%
	0,001
	Infarto do miocárdio
	198 (4%)
	9,2
	188 (4%)
	8,7
	-7%
	0,491
*Por 1.000 pacientes-anos de acompanhamento.
**Ajustada para o escore de risco de Framingham e o grau de HVE ao ECG no período basal.
Os outros desfechos clínicos do estudo LIFE foram: mortalidadepor todas as causas, hospitalização por insuficiência cardíaca ou angina pectoris, procedimentos de revascularização coronariana ou periférica e parada cardíaca com ressuscitação. Não ocorreram diferenças significativas entre os grupos de tratamento nas taxas desses desfechos. Os pacientes que receberam Losartana Potássica apresentaram redução significativamente maior dos índices de hipertrofia ventricular esquerda no ECG em comparação com os que receberam atenolol.
Os efeitos de Losartana Potássica versus atenolol na morbimortalidade cardiovascular foram examinados em subgrupos de pacientes com histórico de diabetes mellitus (n = 1.195) ou hipertensão sistólica isolada (HSI) (n = 1.326) no período basal. Em relação ao desfecho primário composto, os resultados observados nesses subgrupos foram compatíveis com o benefício do tratamento com Losartana Potássica observado na população global do estudo: observou-se redução de 24% do risco (P = 0,03) nos pacientes com diabetes e de 25% (P = 0,06) nos pacientes com hipertensão sistólica isolada. Compatível com os resultados observados na população global, a redução do risco de acidente vascular cerebral foi um importante fator contribuinte para o benefício observado nos pacientes com diabetes ou HSI.
Raça
Com base no estudo LIFE, os benefícios de Losartana Potássica sobre a morbidade e a mortalidade cardiovasculares em comparação com os do atenolol não se aplicam a pacientes negros com hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, embora os dois esquemas de tratamento tenham reduzido de forma eficaz a pressão arterial nessa população de pacientes. No estudo LIFE, Losartana Potássica, em comparação ao atenolol, diminuiu o risco de morbidade e mortalidade cardiovasculares em pacientes hipertensos não negros com hipertrofia ventricular esquerda (n = 8.660), conforme medido pelo desfecho primário de incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio (P = 0,003). Nesse estudo, entretanto, o risco de apresentar o desfecho primário composto foi menor em pacientes negros que receberam atenolol em comparação com os que receberam Losartana Potássica (P = 0,03). No subgrupo de pacientes negros (n = 533; 6% dos pacientes do estudo LIFE), ocorreram 29 desfechos primários entre os 263 pacientes do grupo do atenolol (11%, 25,9/1.000 pacientes-anos) e 46 entre os 270 pacientes (17%, 41,8/1.000 pacientes-anos) do grupo de Losartana Potássica.
Nesse estudo, Losartana Potássica em geral foi bem tolerado e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do atenolol, conforme evidenciado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos adversos.
Estudo RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartana)
Foi um estudo mundial de grande porte, multicêntrico, com distribuição randômica, controlado com placebo e duplo-cego que envolveu 1.513 pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria (751 receberam Losartana Potássica), com ou sem hipertensão. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores renais de Losartana Potássica além dos benefícios do controle da pressão arterial isoladamente. Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma para os dois grupos de tratamento. Os pacientes com proteinúria e creatinina sérica entre 1,3 e 3,0 mg/dL foram distribuídos de modo randômico para receber 50 mg de Losartana Potássica uma vez ao dia, titulados de acordo com a resposta da pressão arterial, ou placebo e tratamento anti-hipertensivo convencional, excluindo-se inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II. Os pesquisadores foram orientados a titular o medicamento do estudo para 100 mg uma vez ao dia, conforme apropriado; 72% dos pacientes tomaram a dose diária de 100 mg durante a maior parte do tempo em que receberam o medicamento de estudo. Em ambos os grupos, quando necessário, puderam ser adicionados outros agentes anti-hipertensivos (diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa ou betabloqueadores e agentes de ação central). Os pacientes foram acompanhados por até 4,6 anos (média de 3,4 anos).
O desfecho primário do estudo foi o desfecho composto de duplicação da creatinina sérica, insuficiência renal terminal (necessidade de diálise ou transplante) ou morte. Os resultados mostraram que o tratamento com Losartana Potássica (327 eventos) em comparação com o placebo (359 eventos) resultou em redução do risco de 16,1% (P = 0,022) para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto. Os resultados também demonstraram redução significativa do risco no grupo tratado com Losartana Potássica em relação aos seguintes componentes individuais e combinados do desfecho primário: 25,3% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica (P = 0,006), 28,6% de redução do risco de insuficiência renal terminal (P = 0,002), 19,9% de redução do risco de insuficiência renal terminal ou morte (P = 0,009) e 21% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica ou de insuficiência renal terminal (P = 0,010). A taxa de morte por todas as causas não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento.
Os desfechos secundários do estudo foram: alteração da proteinúria, taxa de progressão da nefropatia e o composto de morbimortalidade de causas cardiovasculares (hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, revascularização, acidente vascular cerebral, hospitalização por angina instável ou morte cardiovascular). Os resultados mostraram redução média de 34,3% do nível de proteinúria no grupo de Losartana Potássica (P < 0,001). O tratamento com Losartana Potássica reduziu a taxa de declínio da função renal durante a fase crônica do estudo em 13,9%, P = 0,003 (taxa média de declínio de 18,5%, P = 0,01), conforme medido pela recíproca da concentração sérica de creatinina. Não houve diferença significativa entre o grupo que recebeu Losartana Potássica (247 eventos) e o grupo placebo (268 eventos) no desfecho composto de morbimortalidade cardiovascular, embora o estudo não tenha sido desenhado para detectar esse efeito.
Nesse estudo, Losartana Potássica em geral foi bem tolerado, conforme evidenciado pela incidência semelhante de descontinuações por efeitos adversos na comparação com o placebo.
Estudos ELITE I e ELITE II
No estudo ELITE, de 48 semanas de duração, que envolveu 722 pacientes com insuficiência cardíaca (Classes II-IV da New York Heart Association [NYHA]), não foram observadas diferenças no desfecho primário de disfunção renal persistente entre os pacientes que receberam Losartana Potássica e os que receberam captopril. A observação não esperada do benefício superior de Losartana Potássica na redução do risco de morte em relação ao captopril no estudo ELITE não foi confirmada no estudo de sobrevida definitivo, o ELITE II, descrito a seguir.
No ELITE II, estudo que envolveu pacientes com insuficiência cardíaca, desenhado para avaliar prospectivamente a mortalidade, comparou-se um esquema de 50 mg de Losartana Potássica em dose única diária (dose inicial de 12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg 1x/dia) a um esquema de 50 mg de captopril 3x/dia (dose inicial de 12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg 3x/dia). Nesse estudo (n = 3.152), pacientes com insuficiência cardíaca (Classes II-IV da NYHA) foram acompanhados durante dois anos aproximadamente (mediana de acompanhamento de 1,5 ano) para que se avaliasse se Losartana Potássica era superior ao captopril na redução da mortalidade por todas as causas. O desfecho primário não mostrou diferença estatisticamente significativa entre Losartana Potássica e captopril na redução da mortalidade por todas as causas (17,7% para Losartana Potássica e 15,9% para o captopril, P = 0,16). O desfecho secundário não mostrou diferença estatisticamente significativa na redução de morte súbita de origem cardíaca e/ou parada cardíaca com ressuscitação (9,0% para Losartana Potássica e 7,3% para captopril, P = 0,08). O desfecho terciário de mortalidade por todas as causas e/ou hospitalizações