METABOLISMO DE LIPÍDEOS: lipólise, beta-oxidação e cetogênese

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Bruna Siqueira de Arruda - Medicina
ME����LI��� D� �I�ÍDE��:
li�óli��, be��-ox���ção � f���ação d� ���po� ��tôni���
———————————————————— Lipóli�� ———————————————————
Mob����ação � t���s�o�t� �� áci��� g���os
O armazenamento de ácidos graxos (AG) é feito a partir da molécula de
triacilglicerol (TAG). A função do tecido adiposo é o armazenamento de lipídios, do
ponto de vista energético. A degradação de ácidos graxos com o objetivo de
obtenção de energia acontece em estado metabólico de jejum.
Obs.: Os ácidos graxos nunca serão armazenados em sua forma livre; se não estiver
na forma de TAG, está relacionado com outra substância.
MOBILIZAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS
A oxidação de ácidos graxos não acontece no tecido
adiposo, na grande maioria das vezes. Então, os ácidos
graxos devem ser liberados para alcançarem um tecido
alvo e, assim, pode ser oxidado.
Mobilização de lipídeos → acontece a partir da degradação
de TAG, que resulta em ácidos graxos livres (AGL), que é a
molécula de interesse, e glicerol.
Situação metabólica: jejum → presença de hormônios
contra regulatórios (GLUCAGON, adrenalina, GH, cortisol)
Tecido: adipócitos
1. Ligação de um hormônio contra regulatório ao
receptor específico acoplado à proteína G;
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2. A ligação hormônio-receptor promove a modificação do receptor e a proteína G
é estimulada a ativar a adenilato-ciclase;
3. A adenilato-ciclase produz AMPc (2º mensageiro), que age promovendo a
ativação da proteína-quinase A (proteína-quinase dependente de AMPc; PKA),
que inicia uma cascata de sinalização intracelular;
4. A PKA promove a fosforilação (ativação) da lipase hormônio sensível (HSL)**
responsável pela degradação do TAG;
5. Os produtos da degradação do TAG são ácidos graxos livres (3 moléculas) e
glicerol (1 molécula). Obs.: primeiro passa por diacilglicerol*.
O ácido graxo livre deixa a célula por difusão (atravessa a membrana), porém, pela
sua apolaridade, necessita de um transportador sanguíneo. A albumina é a
responsável por transportar os AGLs até os tecidos alvos, onde os AGL sofrem
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oxidação, dando origem a acetil-CoA (ciclo de krebs é o destino) e coenzimas
reduzidas (NADH e FADH2).
O glicerol é destinado ao fígado (onde há a enzima necessária para que o glicerol
seja metabolizado). Em jejum, o tecido hepático está realizando a gliconeogênese,
formando glicose a partir de substratos não glucídicos, sendo um deles o glicerol.
Importante:
● Nessa situação metabólica, pré-prandial, não há a formação de quilomícrons. O
tecido não é o hepático, então não forma VLDL.
● A degradação de TAG suspende a síntese de ácidos graxos.
● Na presença de ↑ [insulina] no sangue, a HSL é desfosforilada (torna-se inativa).
● A hemácia não é um tecido alvo dos AGL, já que não possuem mitocôndria,
onde acontece a β-oxidação do ácido graxo.
● Por razões ainda não esclarecidas, o tecido nervoso também não pode utilizar
AGL para obtenção de energia.
**Obs.: Visão enzimática mais detalhada da degradação de TAG
O processo possui três enzimas:
Lipase de triacilglicerol do tecido adiposo (ATGL) → retira um AG do TAG e
resultando em diacilglicerol (DAG).
Lipase hormônio sensível (HSL) → retira um AG do DAG, sobrando
monoacilglicerol (MAG).
Monoacilglicerol lipase (MAGL) → retira o último AG, dando origem a um glicerol.
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Ati��ção d� áci��� g���os
O AG passa por um processo de ativação no citosol da célula do tecido alvo. Assim,
ele se liga a um transportador denominado coenzima A, originando o acil-CoA. A
enzima que catalisa essa reação é a acil-CoA sintetase. Esse processo promove a
quebra de ATP em AMP e pirofosfato, que é hidrolisado e dá origem a 2 Pi (considera
que houve o gasto de 2 ATP pela quebra de duas ligações fosfato).
Para que seja transportado para dentro da mitocôndria, o acil-CoA se liga à
carnitina, presente na membrana externa da mitocôndria. O acil-CoA transfere a
cadeia carbônica à carnitina, dando origem a uma acil-carnitina; a reação é
mediada pela carnitina-acil transferase I (CAT-I). A carnitina possui trânsito livre no
espaço intermembranar e transporta o grupo acil até a membrana interna da
mitocôndria (passa por um transportador). A carnitina atravessa a membrana
mitocondrial interna e, na matriz mitocondrial, o grupo acil é transferido à coenzima
A, em presença carnitina-acil transferase II (CAT-II), originando novamente
acil-CoA. A carnitina retorna ao citosol pelo mesmo transportado presente na
membrana mitocondrial interna.
Obs.: Carnitina-acil tranferase I também é conhecida como carnitina-palmitoil
transferase-I (CPT-I)
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ATENÇÃO: Esse processo somente acontece com ácidos graxos com 12 ou mais
carbonos (ácidos graxos de cadeia longa - AGCL). Os AG menores entram na
mitocôndria por difusão.
Não há nenhum ativador desse processo, ou seja, só a presença de AG livre inicia
esse mecanismo. O malonil-CoA inibe a carnitina-aciltransferase I, impedindo a
entrada de grupos acil de cadeia longa na matriz mitocondrial. O estado alimentado
estimula a lipogênese (síntese de AG; indicada pela presença de malonil-CoA), então,
a degradação de AG não deve acontecer; por isso esse composto inibe a
carnitina-acil transferase I (para que não ocorra).
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Car����na
Composto presente em carnes - obtidas a partir de dieta - e sintetizada a partir de
lisina e metionina, no tecido hepático e nos rins), sendo destinada para musculatura
esquelética (maioria; cerca de 97% de toda a carnitina do corpo) e cardíaca. É
transportada sozinha na circulação pela sua polaridade.
Deficiência de carnitina: resulta na diminuição da capacidade de utilizar ácidos
graxos de cadeia longa (AGCL) como combustível metabólico. Essa deficiência pode
estar relacionada com:
DEFICIÊNCIA PRIMÁRIA:
- Defeitos em um transportador de membrana, tendo a captação de carnitina
pelos músculos e pelos rins prejudicada, resultando em excreção da carnitina.
DEFICIÊNCIA SECUNDÁRIA:
- Doenças hepáticas (↓ síntese de carnitina)
- Pacientes submetidos à hemodiálise, onde a carnitina é removida do sangue.
- Indivíduos subnutridos ou estritamente vegetarianos
- Indivíduos que necessitam de maior quantidade de carnitina, como gestantes e
pacientes queimados, traumatizados ou com graves infecções.
A deficiência de CPT-1 diminui a capacidade do tecido hepático de sintetizar glicose
durante o jejum. Isso porque a síntese de glicose, a partir da gliconeogênese,
necessita de ATP (6); como não está acontecendo glicólise (jejum), esses ATP são
obtidos dos AGs (acetil-CoA formado na β-oxidação abastece o ciclo de krebs,
gerando ATP).
TRATAMENTO: evitar jejum prolongado, dieta rica em carboidratos e baixa AGCL
(dependem de carnitina para serem transportados à matriz mitocondrial).
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——————————————— Cic�� �� be��-ox���ção ———————————————
A seta pontilhada está indicando o reinício do ciclo, ou seja, a molécula inicial do ácido graxo
que está sendo oxidad é o acil-CoA com n carbonos.
O processo de oxidação do ácido graxo é denominado β-oxidação ou Ciclo de
Lynen e ocorre na matriz mitocondrial. Esta via é constituída por uma série de
quatro reações que acontecem de forma cíclica, onde a acil-CoA é encurtada de dois
carbonos (cada ciclo retira dois carbonos). O resultado de cada ciclo é a formação de
1 acetil-CoA, 1 FADH2, 1 NADH e 1 acil-CoA com dois carbonos a menos do que o
AG inicial. O acetil-CoA é direcionado para o Ciclo do Ácido Cítrico e as coenzimas
reduzidas para a cadeia respiratória.
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Por que β?
O carbono que está ao lado do grupo funcional pode ser chamado de carbono α, o
adjacente a esse carbono α é o β, onde está a adição de OH, a dupla ligação, a quebra
da molécula, ou seja, as modificações acontecem bo carbono β.
β-OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOSSATURADOS E PARES
1º etapa: transferência de elétrons para o FAD, que é reduzido a FADH2
2º etapa: incorporação de H2O
3º etapa: transferência de elétrons para NAD, que é reduzido a NADH
4º etapa: síntese de acetil CoA e acil-CoA com dois carbonos a menos do que o AG
inicial.
Obs.: Na última volta há a síntese de 2 acetil-CoA
O número de voltas que cada AG saturado e com número par de carbonos pode ser
calculado pela fórmula: Nº de voltas = (nº carbonos /2) - 1
Análise da β-oxidação do ácido palmítico (acil-CoA com 16 carbonos)
○ Por quantos ciclos o ácido palmítico passa até ser completamente oxidado?
X = (16/2) - 1 → X = 8 - 7 → X = 7 voltas
○ Quais e quantas moléculas são formadas?
7 voltas resulta em 7 FADH2, 7 NADH e 8 acetil-CoA
CÁLCULO DE ATP GERADO PELA β-OXIDAÇÃO DO ÁCIDO PALMÍTICO
A β-oxidação resulta em:
8 acetil-CoA + 7 NADH + 7 FADH2
Os 8 acetil-CoA entram no ciclo de Krebs e originam: 24 NADH (8 ciclos x 3 NADH
por ciclo), 8 FADH2 (8 ciclos x 1 FADH2 por ciclos) e 8 GTP/ATP (8 ciclos x 1 GTP por
ciclo). As coenzimas reduzidas produzidas no CK entram para CTE, resultando em 72
ATPs (24 NADH x 3 ATP por cada 1 NADH) + 16 ATPS (8 FADH2 x 2 ATP por cada 1
FADH2).
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Os 7 NADH entram para a cadeia transportadora de elétrons (CTE): 21 ATPs (7 NADH
x 3 ATP por cada 1 NADH).
Os 7 FADH2 entram para a CTE: 14 ATPs (7 FADH2 x 2 ATP por cada 1 FADH2)
TOTAL DE ATPs: 8 + 72 + 16 + 21+ 14 = 131 ATPs
Porém, para a ativação do AG foram utilizados 2 ATPs, então, esse valor deve ser
subtraído.
Rendimento da β-oxidação do ácido palmítico = 131 - 2 = 129 ATPs
Lembrando: para que o ciclo de Krebs aconteça o oxaloacetato é essencial. O CK, por
volta, produz 3 NADH, 1 FADH2, 1 GTP/ATP. O nº de voltas que o CK rodará depende do
ácido graxo que está sendo oxidado.
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β-OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS MUITO LONGOS
O processo de oxidação de AG muito longos, com 22 carbonos ou mais, é iniciado no
peroxissomo. O encurtamento é feito e, com cerca de 18 carbonos, é ligado à
carnitina. Posteriormente, o composto é transferido para a mitocôndria para a
completa oxidação. No peroxissomos, a ação de uma acil-CoA-oxidase (contém
FAD) inicia a desidrogenação (oxidação). Há a produção de 1 FADH2 nesse processo e
a coenzima reduzida é oxidada pelo O2, posteriormente reduzido a H2O2. Não há
produção de ATP nesta etapa.
β-OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS COM Nº ÍMPAR DE CARBONOS
Os ácidos graxos com nº ímpar de carbonos são minoria e são oxidados pela via da
β-oxidação. O que muda é a produção da última volta, tendo em vista que ela se
inicia com 5 carbonos e produz 1 acetil-CoA e 1 propionil-CoA, em vez de 2
acetil-CoA. O propionil-CoA é um intermediário indireto do ciclo de Krebs
(propionil-CoA → → succinil-CoA, que entra para o CK).
β-OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS INSATURADOS
O ciclo de Lynen acontece normalmente, porém, quando chega na insaturação, é
necessária a transferência da insaturação para que possa haver a quebra. Incomum.
IMPORTANTE: menor rendimento do que um AG saturado.
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——————————————————— Cet��êne�� ——————————————————
A cetogênese se refere ao processo de formação de corpos cetônicos.
Situação metabólica: jejum
A β-oxidação dos ácidos graxos resulta na ↑ [ATP] e o aumento da razão ATP/ADP
inibe as enzimas do Ciclo de Krebs (para onde a acetil-CoA era destinada) Além
disso, o tecido hepático está realizando gliconeogênese (jejum prolongado) e a
quantidade de oxaloacetato (OAA) é reduzida por ser consumido pela
gliconeogênese. Então, no jejum prolongado, pode-se observar um acúmulo de
acetil-CoA no fígado, promovendo a formação de corpos cetônicos, a partir da
CETOGÊNESE.
Obs.: Reação anaplerótica → piruvato é convertido em OAA. Na ausência de carboidratos,
diminui a concentração de piruvato e, consequentemente, a sua conversão a oxaloacetato.
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O acúmulo de acetil-CoA possibilita a junção de 2 acetil-CoA, originando
acetoacetil-CoA. A incorporação de 1 acetil-CoA ao acetoacetil-CoA forma o
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, HMG-CoA. A clivagem de HMG-CoA origina
acetoacetato e acetil-CoA. O acetoacetato, por sua vez, produz acetona
(espontâneo; molécula volátil e caracteriza o hálito cetônico) e β-hidroxibutirato
(reação mediada por enzima, com oxidação de NADH).
Acetoacetato, acetona e β-hidroxibutirato → CORPOS CETÔNICOS
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Os corpos cetônicos são liberados no sangue e o acetoacetato e o β-hidroxibutirato
são aproveitados como fonte energética em tecidos extra-hepáticos, sendo tecido
muscular esquelético e cardíaco merecedores de destaque.
O β-hidroxibutirato é convertido a acetoacetato, que recebe uma coenzima a,
originando acetoacetato-CoA. O acetoacetato-CoA é clivado em 2 acetil-CoA, que se
destinam ao ciclo de Krebes. Como não é tecido hepático, não está acontecendo a
gliconeogênese, então o CK pode ser abastecido pode acetil-CoA.
Obs.: as hemácias nunca utilizam corpos cetônicos pois não possuem mitocôndrias e TODAS
REAÇÕES ACONTECEM NA MITOCÔNDRIA (via de regra).
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Por não necessitar de transportador para circular na corrente sanguínea, os corpos
cetônicos são vantajosos se comparados com os ácidos graxos. Então,
didaticamente, pode-se dizer que os corpos cetônicos são uma forma de
"transportar lipídeos” sem necessitar de moléculas transportadoras.
Corpos cetônicos → forma de transferência de carbonos oxidáveis do fígado para
os demais tecidos.
Quando a produção de corpos cetônicos excede a utilização desses compostos pelos
tecidos, estabelece-se uma condição denominada CETOSE, caracterizada pela alta
concentração de corpos cetônicos no plasma (cetonemia) e na urina (cetonúria).
O transporte de acetoacetato e de β-hidroxibutirato ao plasma é acompanhado pelo
transporte de H+ (simporte); então a cetonemia promove uma redução do pH
sanguíneo (acidose), denominada cetoacidose.
Além do jejum prolongado, o diabetes
mellitus 1 (DM 1) não controlado é uma
situação de grande formação de corpos
cetônicos. Na DM 1 a produção de insulina é
deficiênte ou inexistente; assim, mesmo
com a ingestão de carboidratos, o paciente
que não faz a aplicação adequada do
hormônio exógeno, não sai do “jejum” pois a
glicose não entra nas células para ser
utilizada como substrato energético. Nesses
casos, a gliconeogênese e a cetogênese
acontecem, provocando um quadro de
cetoacidose. O hálito cetônico é uma
característica marcante de pacientes com
DM 1 descontrolada.
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