Propriedades físico-química dos fármacos em solução

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Propriedades físico-químicas dos Fármacos em solução 
Importância da solubilidade das 
drogas 
. Muitas drogas são formuladas como 
soluções ou são adicionadas em forma de 
pó ou solução a fluidos de infusão, nos 
quais elas devem permanecer em 
solução. 
. A droga deve estar dispersa para que 
seja absorvida. 
. Droga com baixa solubilidade aquosa 
frequentemente apresenta problemas na 
sua formulação e biodisponibilidade. 
Características Estruturais de moléculas 
e solubilidade em água 
. A atividade de fármacos está 
diretamente relacionada com os 
mecanismos de absorção, distribuição e 
atividade intrínseca. 
. Para que os fármacos atuem é 
necessário que se dissolvam, atravessem 
membranas biológicas e alcancem os 
seus sítios de ação. 
. Grau de ionização; 
. Solubilidade; 
. Tamanho e forma da molécula; 
. Estereoquímica. 
-Interações soluto-solvente 
- A área da superfície molecular do 
soluto; 
- A área da porção hidrofílica x 
hidrofóbica 
- Ramificações das cadeias com grupos 
hidrofóbicos; 
- Ponto de ebulição/ fusão (coesão). 
Solubilidade em água de derivados de 
sulfonamida 
Composto Solubilidade P.E 
(°C) 
Sulfadiazina 0,077g/L 253 
Sulfamerazina 0,20 g/L 236 
Sulfapiridina 0,29 g/L 192 
Sulfatiazol 0,59 g/L 174 
 
. As principais propriedades FQ da 
molécula capazes de alterar o perfil 
farmacoterapêutico são: 
Lipofilicidade: Coeficiente de partição; 
Coeficiente de Ionização: pKa 
Mecanismos de transporte através de 
membranas 
. Transporte Passivo 
- Principal mecanismo para a passagem 
de drogas que possuem certo grau de 
lipossolubilidade. 
- Depende do gradiente de 
concentração do agente químico e de sua 
solubilidade nos lipídios, que é 
caracterizada pelo coeficiente de 
partição lipídeo/água. 
LIPOFILICIDADE 
. É definida pelo coeficiente de partição 
de uma substância entre a fase aquosa e 
fase orgânica. 
. Coeficiente de partição: 
 
 
 
Os fármacos que apresentam maior 
coeficiente de partição, tem maior 
afinidade pela fase orgânica e, 
portanto, tendem a ultrapassar com 
maior facilidade as biomembranas 
hidrofóbicas. 
Aumento da BIODISPONIBILIDADE 
Coeficiente de Partição 
. O Coeficiente de partição (P) costuma 
ser estabelecido como um valor 
logarítmico (logP). 
. Os milhares de fármacos e candidatos 
a fármacos tem sido medido ao longo 
dos anos. 
. Um composto com log P < 0 (ou P < 1) 
é considerado muito hidrofílico para ser 
candidato à fármaco. 
. Compostos com log P > 3,5 (ou P > 
3000) são muito lipofílicos para serem 
bons fármacos. 
Alguns exemplos: 
Droga Log P 
AAS 1,19 
Amiodarona 6,7 
Benzocaína 1,89 
Bupivacaína 3,4 
Clorpromazina 5,3 
Cafeína 0,01 
Cortisona 1,47 
Haloperidol 1,53 
Hidrocortisona 4,3 
Indometacina 3,1 
Lidocaína 2,26 
Metadona 3,9 
 
Efeito da estrutura no P 
. Se um composto com potencial para 
fármaco tem valor log P muito alto ou 
muito baixo, os pesquisadores tentam 
modificar sua estrutura química por 
adição ou remoção de alguns grupos: 
Substituintes que 
aumentam P 
Estrutura 
Alquil CH3, CH2, ... 
Aril C6H5 
Enxofre S, SCH3 
Hslogênios Cl, Br, I 
 
Substituintes que 
diminuem P 
Estrutura 
Hidroxilo OH 
Carbonila COOH 
Carbonina C=O 
Amina NH2, -NH-R 
Éter -O- 
 
Polaridade das moléculas 
. Não é fácil predizer o efeito que um 
determinado substituinte provocará nas 
propriedades do cristal, mas, estes 
podem ser classificados como 
hidrofóbicos ou hidrofílicos. 
Solubilidade em água de derivados de 
sulfonamida: 
Composto Solubilidade 
Sulfadiazina 1g em 13L 
Sulfamerazina 1g em 5L 
Sulfapiridina 1g em 3,5L 
Sulfatiazol 1g em 1,7L 
 
Classificação de grupos substituintes 
em relação à solubilidade em água: 
Substituinte Classificação 
-CH3 Hidrofóbico 
-CH2 Hidrofóbico 
-Cl. –Br, -F Hidrofóbico 
-N(CH3)2 Hidrofóbico 
-OCH3 Hidrofóbico 
-SCH3 Hidrofóbico 
-OCH2CH3 Hidrofóbico 
-OCH3 Ligeiramente 
Hidrofílico 
-NO2 Ligeiramente 
Hidrofílico 
CHO Hidrofílico 
COOH Ligeiramente 
hidrofílico 
-COO- Muito hidrofílico 
-NH2 Hidrofílico 
-NH3+ Muito hidrofílico 
-OH Muito hidrofílico 
 
A posição do substituinte na molécula 
pode influencias seu efeito: 
A solubilidade relativamente baixa do 
composto para deve-se à maior 
estabilidade do estado sólido. As 
possibilidades de ligação de hidrogênio 
intramoleculares em solução aquosa, no 
caso do derivado orto, que decresce sua 
habilidade de interagir com a água 
pode explicar porque sua solubilidade é 
menor que o análogo meta. 
NHCOCH3 X Derivados acetanilida 
Grupos funcionais polares alteram o 
coeficiente de partição. 
• ABSORÇÃO 
Mecanismos de transporte através de 
membranas 
. COEFICIENTE DE PARTIÇÃO, LogP 
- Mede a hidrofobicidade da molécula 
como um todo. 
- É considerado o parâmetro mais 
importante em estudos de permeação e 
de relações estrutura - atividade 
. CONSTANTE DE HANSCH (π) 
-Mede a hidrofobicidade específica de 
grupos substituintes. 
- Pode ser determinado 
experimentalmente ou calculado. 
. COEFICIENTE DE PARTIÇÃO, LogP 
 
É a razão entre concentrações de uma 
substância, em condições de equilíbrio, 
em um sistema bifásico constituído por 
uma fase orgânica e uma fase aquosa: 
P = [fase orgânica] / [fase aquosa] 
O sistema preferencial para 
determinação do coeficiente de partição, 
P, para emprego em estudos de 
QSAR/SAR é o sistema: 
1-octanol : tampão fosfato pH 7,4 
VANTAGENS DA UTILIZAÇÃO DO 1-
OCTANOL COMO FASE ORGÂNICA 
NA DETERMINAÇÃO DO COEFICIENTE 
DE PARTIÇÃO 
- Possui ampla capacidade de 
dissolução; 
- Sua hidroxila pode agir tanto como 
doador como aceptor de elétrons na 
formação de ligação de hidrogênio; 
- As ligações de hidrogênio não precisam 
ser quebradas para a transferência da 
fase orgânica para a fase aquosa, assim, 
o coeficiente de partição reflete apenas 
as interações hidrofóbicas; 
- Sua absorção no UV ocorre muito 
abaixo da zona onde ocorre a absorção 
da maioria dos fármacos; 
- É quimicamente estável, disponível 
comercialmente e não é volátil. 
Ácidos e Bases 
De acordo com a teoria de Bronsted-
Lowry para ácidos e bases, um ácido é 
uma substância doadora de prótons e 
uma base é uma substância que aceita 
prótons. 
A água pode agir com uma ácido e como 
uma base, sendo um solvente anfiprótico. 
Se a ionização de um ácido fraco é 
representada podemos expressar a 
constante de equilíbrio: 
 
HA + H2O A- + H3O + Ka = [H3O +] 
[A-] / [HA] 
pKa = - log Ka 
B + H2O BH+ + OH- Kb = [OH-] [BH+] 
/ [B] 
pKb = - log Kb 
. Os valores de pKa e pKb possibilitam a 
comparação da força de ácidos e bases 
fracas. 
- Quanto mais baixo o valor de pKa 
mais forte é o ácido. 
- Quanto mais baixo o valor de pKb 
mais forte a base. 
Efeitos do pH e da Ionização na 
Solubilidade de Drogas Ionizáveis 
- Fármacos são, em geral, ácidos ou 
bases fracas cujas formas neutra e 
ionizada se mantém em equilíbrio 
quando em solução; 
- A forma neutra, mais lipossolúvel, é 
absorvida por difusão através das 
membranas e depende do seu 
coeficiente de partição; 
- A forma ionizada é absorvida por 
processo ativo e tem sua distribuição 
condicionada ao seu pKa e ao pH do 
meio. 
EQUAÇÃO DE HENDERSON-
HASSELBALCH 
. Usada para encontrar a relação entre 
pKa, pH e concentração do fármaco em 
suas formas ácida e básica. 
HA + H2O = A- + H3O+ 
 
Ka = [H3O+][A-] 
 [HA] 
 
pKa = pH - log [espécie ionizada] 
 [espécie não ionizada]