Controle Terapêutico de Fármacos 2021

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
FACULDADE DE FARMÁCIA, ODONDOLOGIA E ENFERMAGEM
DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA
DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA APLICADA
Jôseffer Wianey Trindade Medeiros
Farmacêutico Especialista em Onco-hematologia - Resmulti
Mestre em Ciências Farmacêuticas – PPGCF /UFC
Doutorando PPGDITM
Controle Terapêutico de Fármacos
e Ajuste de Dose
Farmacocinética
Equilíbrio farmacocinético está relacionado a um equilíbrio dinâmico
onde a concentração plasmática é um reflexo quantitativo do que
ocorre no organismo.
Estudo dos processos:
(A) absorção
(D) distribuição 
(M) metabolismo 
(E) excreção 
Da administração oral ao efeito 
terapêutico
• Desintegração da preparação 
farmacêutica
• Dissolução nos líquidos orgânicos para 
ser absorvido
Fase 
Farmacêutica
• Ligação do princípio ativo com os 
receptores (ação e efeito esperado)
Fase
Farmacodinâmica
• Estima a concentração e o tempo 
dependido pelo fármaco (local de ação, 
concentração adequada e objetivo 
terapêutico)
Fase 
Farmacocinética
Fatores que influenciam na 
farmacocinética
➢Solubilidade;
➢Sabor ou odor inaceitável;
➢Irritação ou dor no local de aplicação;
➢Barreiras relativas do organismo (hematoencefálica ou placentária);
➢Metabolização pré-sistêmica;
➢Eliminação.
Parâmetros Farmacocinéticos
• Representa a concentração
mínima para se produzir o
efeito farmacológico.
Concentração 
mínima eficaz 
(CME)
Refletem os processos farmacocinéticos pelos quais o 
fármaco passa no organismo até atingir seu sítio de ação. 
Concentração 
plasmática 
x
Resposta 
farmacológica
• Máximo de absorção (pico
da curva)
Concentração 
máxima
(Cmax)
A Cmax depende da 
dose administrada 
e da relação Ka e Ke
Ka= velocidade de absorção 
Ke= velocidade de eliminação
Parâmetros Farmacocinéticos
• Tempo para atingir o Cmax
• É proporcional a velocidade
média de absorção
Tempo máximo
(Tmax)
Tempo máximo 
necessário para 
pico máximo de 
efeito
• Tempo para atingir a
concentração plasmática ser
reduzida pela metade.
Tempo de meia 
vida
T1/2
Importante para se 
atingir a Css
Css= concentração plasmática 
de equilíbrio
Farmacocinética clínica 
A FARMACOCINÉTICA CLÍNICA é o estudo da disposição dos
fármacos nos humanos em um contexto clínico.
Estudos 
clínicos de fase 
I
Sujeitos 
normais
Fundamenta-se na 
farmacocinética 
pré-clínica
Farmacocinética clínica 
Objetivo principal:
Garantir que o paciente está tomando o medicamento
adequado, na dose certa e pelo tempo necessário de forma a
permitir a individualização do tratamento para cada paciente.
(Hong, Krop et al. 2015; Leather, Boyette et al. 2006).
Farmacocinética clínica 
Quando o medicamento é prescrito, o paciente deve tomar...
Dose certa
Medicamento 
adequado
Tempo 
necessário
Farmacocinética clínica 
Importância:
➢Manutenção dos níveis séricos em específico nos medicamentos de estreita
janela terapêutica;
➢Diminuição do risco de efeitos adversos, intoxicação e interações
medicamentosas;
➢Maximização da resposta farmacológica dos fármacos.
(Vollenbroeker, Koch et al. 2005; Xue, Zhang et al. 2014).
Personalização do 
tratamento! 
A monitorização terapêutica pode auxiliar:
▪Individualização dos tratamentos (Idosos, crianças, nefropatas, 
TMO);
▪Monitorização dos medicamentos de baixa janela terapêutica;
▪Indicação de dosagens plasmáticas do fármaco;
▪Diminuição dos riscos de efeitos adversos e intoxicação;
▪Diminuição de interações medicamento-medicamento;
▪Maximização da resposta farmacológica dos fármacos.
Monitorização terapêutica 
• Efeito farmacológico não facilmente mensurável
(imunossupressores, anticonvulsivantes)
• Estreita faixa terapêutica (digoxina, ciclosporina)
• Intervalo terapêutico estabelecido 
(correlação o efeito terapêutico e concentração plasmática)
•Alta variabilidade interindividual (antiretrovirais e fenitoína)
Monitorização terapêutica 
▪Cinética não linear (fenitoína)
▪Alta variabilidade intraindivíduos (tracolimos)
▪Cinética modulada por fatores genéticos (amitriptilina)
▪Toxicidade com risco de morte (ciclosporina)
▪Quando existem condições fisiológicas ou patológicas que 
possam alterar a farmacocinética
Controle (Monitorização) terapêutico
É a medida de um determinado parâmetro realizada em
laboratório, que, a partir de uma interpretação adequada,
influenciará diretamente nos procedimentos de prescrição.
International Association for Therapeutic Drug Monitoring
Propõe o ajuste de dose por meio de dados de Css.
Objetivo: Aprimorar o acompanhamento farmacoterapêutico de
pacientes, melhorando a resposta e diminuindo os riscos.
Controle (Monitorização) terapêutico
Medição das concentrações 
plasmáticas de um fármaco.
Correta interpretação dos dados após o 
emprego de modelos farmacocinéticos 
adequados
Individualização do regime de dosagem
➢ Alcançar o efeito farmacológico desejado em curto espaço de tempo.
➢ Diminuir os riscos de toxicidade.
Controle Terapêutico de Fármacos
e Ajuste de Dose
Alteração na dose
Alteração 
do clearance
 = t½
 = menor t½
 = maior t½
Estado de equilíbrio / 
Intervalo de dose
Dose
P
la
s
m
a
 C
o
n
c
e
n
tr
a
ti
o
n
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0
2
4
6
8
10
12
TOXIC RANGE
THERAPEUTIC RANGE
SUB-THERAPEUTIC
Platô 
90
Tempo para atingir o platô
Altera a resposta de um fármaco
Constituição
genética
Estado 
fisiológico
Enfermidades
Idade
Estado 
nutricional
Hábitos
Gravidez
Alimentação
Sexo
Atividades
Peso
Interação
Variabilidade individual
Monitorização Terapêutica
Fenobarbital/primidona
lítio
fenitoína
carbamazepina
Nortriptilina/amitriptilina
vancomicina lidocaína
Ácido valpróico
Imipramina/desipramina
quinidina
Gentamicina/tobramicina
digoxina
teofilina
Faixas terapêuticas de fármacos que requerem 
controle terapêutico
Tipo de fármaco Exemplo Faixa Terapêutica
Anticonvulsivantes
Fenitoína 10-20mg/L
Ácido valproico 50-100mg/L
Carbamazepina 4-12mg/L
Imunossupressores Ciclosporina 100-300ug/L
Broncodilatadores Teofilina 10-20mg/L
Antibióticos
Vancomicina Pico (20-40mg/L)
Vale (05- 15mg/L)
Gentamicina Pico (acima de 8mg/L)
Vale (inferior a 2 mg/L)
Cardiotônicos Digoxina 1-2ug/L
Fármacos que não são avaliados por Controle 
Terapêutico
Fármaco Medida do efeito
Anticoagulantes orais Tempo de protrombina
Anti-hipertensivos Pressão arterial
Diuréticos Aumento diurese/pressão arterial
Hipoglicemiantes Glimemia
Classificação dos fármacos que necessitam 
controle terapêutico
1. Necessitam de seguimento intensivo (grande risco de intoxicação
aguda) Ex. Ciclosporina, tracolimus.
2. Necessitam de seguimento por curto período. Empregado em doenças
agudas e com alto risco de toxicidade Ex. aminoglicosídeos.
3. Necessitam de seguimento por longo período. Empregado em doenças
crônicas Ex. fenobarbital, fenitoína, digoxina, teofilina.
4. Necessitam de monitoramento devido à ingestão aguda
Influência do efeito posológico
•Intervalo entre doses menor que o necessário para 
a eliminação da dose anterior;
•Resulta em acúmulo do fármaco no organismo até 
atingir o equilíbrio.
Terapia de dose única
Terapia de dose múltipla
Administrada no início do tratamento com o
objetivo de atingir rapidamente a concentração
efetiva (concentração alvo)
Dose de ataque
•Dose necessária para que se mantenha uma 
concentração plasmática efetiva;
•Tem a intenção de manter a concentração de 
equilíbrio estável.
Dose de manutenção
• Administração em uma única vez;
• Não há acumulo de fármaco na circulação;
• Em geral tempo maior que 10 meias-vidas.
Amostras
➢Plasma ou soro
➢Sangue total (ligação eritrócitos): ciclosporina, tracolimus
➢Lítio: penetração lenta hemácias 
➢(plasma ou sangue total)
➢Plasma: ajuste de dose
➢Sangue: adesão ao tratamento
Coletas sanguíneas
Coleta momentos estratégicos após atingir
estado de equilíbrio
4 a 6 meias-vidas biológicas
Doses múltiplas
Nova dose repõe o que é eliminado
Pico (Cpssmax): proporcional dose administradaVale (Cpssmin): proporcional ao acúmulo (depende do  e
kel)
Definição dos tempos de coletas
❖Bolus IV (dose única):
❖Cmax obtida após a administração dose.
❖Bolus (IV) dose múltipla: 
❖Estado de equilíbrio. Cmax (após a adm. dose) Cmin (antes da dose).
❖Infusão IV: 
❖Cmax é a concentração em equilíbrio após 5 meias-vidas.
❖Infusão intermitente em dose única: 
❖Cmax obtida após a finalização da infusão.
❖Infusão intermitente (doses múltiplas):
❖Estado de equilíbrio. Cmax (finalização infusão); Cmin (final intervalo de dose).
❖Dose extravascular (múltiplas): 
❖Cmin (ao final do intervalo de doses)
 USP
Monitorização Terapêutica
ajuste do regime de dosagem
concentração
no IT
concentração
no IT
eficácia
ausência
toxicidade
eficácia
ausência
toxicidade
ajustar
dose
ajustar
dose
medicação
alternativa
medicação
alternativa
Brown, 93
concentração
máxima
atingida ?
concentração
máxima
atingida ?
ajustar a
dose
ajustar a
dose
eficácia
ausência
toxicidade
eficácia
ausência
toxicidade
Manutenção
regime de
dosagem
Manutenção
regime de
dosagem
Monitorização
terapêutica
Monitorização
terapêutica
Não
Não
Não
Sim
SimSim
Sim
Não
Dose e 
Concentração 
plasmática
Exemplos Práticos
Vancocinemia
➢Protocolos institucionais para avaliação da eficácia terapêutica
➢Controle de infecção hospitalar
Ciclosporina
➢Avaliação da eficácia terapêutica
➢Diminuição da incidência de GVHD
Tacrolimos
➢Avaliação da eficácia terapêutica
➢Diminuição do risco de rejeição ao orgão
Vancocinemia
➢Tratamento das infecções por Staphylococcus sp oxacilina resistente
Garantir nível sérico bactericida
Correção da posologia da vancomicina de acordo com o seu nível sérico
Vancocinemia
Indicação de coleta de vancocinemia
• Pacientes sépticos
• Infecções graves (endocardite, meningite, pneumonia)
• Ins. Renal crônica
• Pacientes idosos
Vancocinemia
Dose da vancomicina:
▪Dose de ataque: 15-20 mg/kg (calculada pelo peso atual do paciente)
▪Não ultrapassar 2g por dose total
▪Se paciente grave (sepse, meningite, endocardite): 25-30 mg/kg
▪Dose de manutenção: 15-20 mg/kg/dose a cada 8-12 h
▪Infundir em 2 horas (para evitar Sd. do homen -vermelho)
▪Avaliar necessidade de dose após hemodiálise se capilar de alto fluxo.
Vancocinemia
Intervalo de coleta:
• 1º coleta: imediatamente antes (em até 2h antes) da 3ª ou 4°
dose da vancomicina, desde que seja entre 7 e 18 h
• Se pacientes em hemodiálise: antes da 2° dose (no mínimo de
24 h após a 1° dose), e coletar vancocinemia 1 x por dia, até atingir nível
terapêutico
Vancocinemia
Objetivo terapêutico:
Atingir nível de vale (antes da próxima dose): 15 a 20 mcg/dL
OBS:
• O nível de vale é o que tem maior acurácia para monitorizar a
vancocinemia
• O nível de pico (após a dose) não deve ser monitorizado.
• A monitorização deve ser diária mesmo nos pacientes que estão
em suporte dialítico
Ciclosporina
Categoria farmacológica: inibidor da caucineurina, agente
imunossupressor.
Indicações: 
Psoríase;
Artrite reumatóide;
Transplante de órgãos sólidos (pacientes recém transplantados);
Prevenção de GVGD (Use – Unlabeled)
Transplante de Medula Óssea Alogênico (Use – Unlabeled);
Entre outros.
Ciclosporina
➢É o agente imunossupressor mais utilizado para a profilaxia do GVHD;
➢Apresenta elevada variabilidade inter e intraindividual requerendo
uma monitorização terapêutica contínua;
➢ Fundamental na redução morbimortalidade decorrente do transplante
bem como otimização do efeito farmacológico aumentando-se a
eficácia do tratamento.
(Bianco, Silva et al. 2002).
Ciclosporina
➢É geralmente administrada por infusão intravenosa durante pelo
menos várias semanas depois o transplante alogênico por causa do
dano feito para a fase oral e na mucosa gastrointestinal por o regime de
condicionamento;
➢No entanto, a dose, o alvo do nível de sangue, e de programação
administração variam entre os protocolos.
(Bianco, Silva et al. 2002).
Ciclosporina
➢Medicamento de estreita janela terapâutica;
➢Causa divesas reações adversas sendo a hepatotoxicidade e a
nefrotoxicidade as mais prevalentes.
(Bianco, Silva et al. 2002).
Transplante Alogênico de Células-tronco 
Hematopoiéticas (TCHT)
As células são provenientes de um doador não geneticamente idêntico
sendo necessário o uso de terapia imunossupressora com a finalidade
de prevenir a doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD, sigla do
inglês graft-versus-host disease);
A ciclosporina é utilizada na dose de 3mg/kg diariamente na fase
imediata após o transplante.
(Ruutu, Niederwieser et al. 1997) (Ratanatharathorn, Nash et al. 1998). 
Monitorização da ciclosporina
Faixa terapêutica ideal no C12 seja de 200 a 400 ng/mL
Relato de caso - 1
Paciente N.S.M.S, 27 anos, sexo feminino, casada, com histórico de
adinamia, hiporexia e sangramento gengival e transvaginal em
novembro de 2012, foi encaminhada ao HUWC para diagnóstico e
tratamento. Em 26/12/2012 foi diagnosticada com anemia aplástica
grave. Iniciou ciclosporina 525mg, em 03/01/2013. No 16º dia
apresentou icterícia ocular, o que resultou, com base no quadro e
exames clínicos, em suspensão da ciclosporina no 17º dia por
hepatotoxicidade, havendo melhora no quadro clínico.
Relato de caso - 1
Paciente M.E.S.S, sexo Masculino, 49 anos, 47kg, realizou transplante
renal em 23/05/13, (Doença de base: HAS + GNC) . Evolui no 8º P.O. com
a seguinte prescrição médica, a qual foi avaliada pela farmacêutica residente
do Serviço de Transplante:
➢Tacrolimus 5mg 2xd VO
➢Micofenolato de Sódio 720mg 2xd VO
➢Prednisona 20mg 1xd VO
➢Ganciclovir 500mg 01FA + 10mL AD. Retirar 2,3mL + 250mL SF 0,9%
EV, em acesso central, em 6 horas, em dias alternados
➢Omeprazol 20mg 1xd VO
➢Nistatina 5ml 4xd Para bochechar e deglutir
➢Sulfametoxazol+Trimetoprim 400/80mg 1xd VO
➢Isoniazida 300mg 1xd VO
➢Sorcal®(Poliestirenossulfonato de cálcio) 15g 1xd VO
Relato de caso - 2
Em seguida, foi avaliado o prontuário do paciente, para análise dos exames
laboratoriais:
➢Hemácias: 4,5milhões/mm3 (4,5-6,5 milhões/mm3)
➢Hemoglobina: 13,5 g/dL (13,5 -18,0 g/dL)
➢Leucócitos: 4.740mm3 (4.000 – 10.000/mm3)
➢Plaquetas: 228.000/mm3 (150.000 – 500.000/mm3)
➢Glicemia: 74mg/dL (70 – 99mg/dL)
➢Uréia: 55mg/dL (15 – 55mg/dL)
➢Creatinina: 1,3 mg/dL (0,7 – 1,3 mg/dL)
➢Potássio: 6,6 mmol/L (3,5 – 5,1 mmol/L)
➢Dosagem de FK 6,0 ng/mL (Ver tempo pós-Tx)
Após anotar as observações necessárias, a farmacêutica se dirigiu ao leito do
paciente para perguntar como ele estava se sentindo em relação ao tratamento. O
mesmo relatou que estava sentindo uma dormência nos pés, que não sentia antes.
Relato de caso - 2
Cálculo da dose do Tacrolimus:
Em paciente realizando imunossupressão com corticóides, recomenda-
se:
Tempo Pós- Transplante Nível de Tacrolimus
0-30 dias 8-10ng/mL
31-60 dias 6-8ng/mL
61-180 dias 4-7ng/mL
6meses – 1ano 4-7ng/mL
Maior que 1 ano 3-5ng/mL
Como paciente encontra-se no 8º P.O. o nível de Tacrolimus deveria estar entre 8-
10ng/mL, entretanto estava 6ng/mL. Portanto, é necessário aumentar a dose de
Tacrolimus.
Relato de caso - 2
Referências Bibliográficas
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Ratanatharathorn, V., R. A. Nash, D. Przepiorka, S. M. Devine, J. L. Klein, D. Weisdorf, J. W. Fay, A. Nademanee, J. H. Antin, N. P. Christiansen, R. van 
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Bibliografia