Roteiro AINEs

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Roteiro Farmaco 
1 - Autacoides derivados dos lipídeos - COX 1 e 2. 
Os lipídeos da membrana fornecem substratos à síntese dos eicosanoides e do fator 
ativador plaquetário (PAF). Os eicosanoides — metabólitos do araquidonato, inclusive 
prostaglandinas (PGs), prostaciclina (PGI2), tromboxano A2 (TxA2), leucotrienos 
(LTs), lipoxinas e hepoxilinas — não são armazenados, mas sim produzidos pela 
maioria das células quando vários estímulos físicos, químicos e hormonais ativam as 
acil-hidrolases que tornam o araquidonato disponível. Os derivados da 
glicerofosfocolina da membrana podem ser modificados enzimaticamente para 
produzir o PAF, que é formado por um número mais limitado de células, 
principalmente leucócitos, plaquetas e células endoteliais. Os lipídeos dos 
eicosanoides e do PAF contribuem para a inflamação, o tônus da musculatura lisa, a 
hemostasia, a trombose, o trabalho de parto e as secreções gastrintestinais. Várias 
classes de fármacos, principalmente ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não 
esteroides (AINEs) tradicionais e inibidores específicos da ciclo-oxigenase 2 (COX-
2), como os coxibes, produzem seus efeitos terapêuticos por bloqueio da síntese dos 
eicosanoides. 
A biossíntese dos eicosanoides é limitada pela disponibilidade dos substratos e 
depende principalmente da liberação do AA esterificado no domínio sn-2 pelos 
fosfolipídeos da membrana celular, ou de outros lipídeos complexos, que ficam 
expostos às enzimas que sintetizam eicosanoides por meio das acil-hidrolases, 
principalmente a fosfolipase A2 (PLA2). Estímulos químicos e físicos ativam a 
translocação Ca2+-dependente da PLA2 citosólica do grupo IVA (cPLA2), que tem 
grande afinidade pelo AA, até a membrana, onde a enzima hidrolisa a ligação éster 
sn-2 dos fosfolipídeos da membrana (principalmente fosfatidilcolina e 
fosfatidiletanolamina), liberando araquidonato. Também existem caracterizadas 
várias outras isoformas da PLA2 (formas secretória [s] e Ca2+ -independente [i]). Em 
condições normais (sem estímulos), o AA liberado pela iPLA2 é incorporado 
novamente às membranas celulares, de forma que a biossíntese dos eicosanoides 
ocorre em quantidades insignificantes. Embora a cPLA2 predomine na liberação 
aguda de AA, a sPLA2 indutível contribui para produção de AA em condições de 
estimulação intensa ou persistente. Depois de ser liberado, parte do AA é 
metabolizada rapidamente em produtos oxigenados por vários sistemas enzimáticos 
diferentes, inclusive ciclo-oxigenases (COXs), lipo-oxigenases (LOXs) e CYPs. 
Algumas etapas da biossíntese descritas antes podem ser inibidas 
farmacologicamente. A inibição da PLA2 reduz a liberação do ácido graxo precursor 
e, desse modo, as sínteses de todos os seus metabólitos. Como a PLA2 é ativada 
pelo Ca2+ e pela calmodulina, esta enzima pode ser inibida pelos fármacos que 
reduzem a disponibilidade do Ca2+. Os glicocorticoides também inibem a PLA2, mas 
isto parece ocorrer por indução da síntese de um grupo de proteínas conhecidas 
como anexinas (antes conhecidas como lipocortinas) que modulam a atividade desta 
enzima. Os glicocorticoides também hiporregulam a expressão induzida da COX-2, 
mas não da COX-1. Estudos iniciais demonstraram que o ácido acetilsalicílico e os 
AINEs impediam a síntese das PGs a partir do AA nos tecidos homogeneizados. Hoje 
está demonstrado que esses fármacos inibem a molécula da COX, mas não da POX, 
dos PGs G/H sintetases e, desse modo, a formação dos produtos postanoides 
subsequentes. Além disso, esses fármacos não inibem as LOXs e podem aumentar 
a produção dos LTs por desvio dos substratos para as vias metabólicas destas 
enzimas. Os LTs podem contribuir para os efeitos colaterais GI associados aos 
AINEs. Os inibidores duplos da COX e da 5-LOX, principalmente a licofelona, estão 
sendo investigados. Contudo, ainda é preciso definir a interrelação exata entre essas 
famílias de enzimas. 
A COX-1 e a COX-2 diferem quanto às suas sensibilidades à inibição por 
determinados fármacos anti-inflamatórios. Essa observação resultou no 
desenvolvimento recente dos inibidores seletivos da COX-2, inclusive os coxibes. 
Alguns autores sugeriram que esses fármacos poderiam ter vantagens terapêuticas 
em comparação com os AINEs, entre os quais muitos não são seletivos para a COX-
1 ou COX-2. A COX-2 é a isoforma predominante nos tecidos inflamados, ao passo 
que a COX-1 é a fonte principal das PGs citoprotetoras do trato GI. Dois estudos 
randomizados com inibidores seletivos da COX-2 demonstraram sua superioridade 
quanto à segurança GI, quando comparados com os AINEts. Entretanto, hoje, existem 
evidências convincentes de que os inibidores da COX-2 acarretam vários riscos 
cardiovasculares, como infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, 
hipertensão sistêmica e pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva e morte súbita 
cardíaca. O mecanismo responsável por esses riscos pode ser explicado pela 
supressão das PGs cardioprotetoras derivadas da COX-2, principalmente a PGI2, que 
é um atenuador geral dos estímulos endógenos — inclusive TxA2 derivado da COX-
1 plaquetária — para a ativação das plaquetas, a proliferação e a remodelagem dos 
vasos sanguíneos, a hipertensão, a aterogênese e a função cardíaca. 
Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são empregados no tratamento da 
inflamação, da dor e da febre e os fármacos usados para a hiperuricemia e gota. Os 
AINEs tradicionais (AINEts), mais comumente disponíveis agem inibindo as 
prostaglandinas sintases (PG) G/H, enzimas conhecidas coloquialmente como ciclo-
oxigenases (COX). Supõe-se que a inibição da ciclo-oxigenase 2 (COX-2) medeia em 
grande parte as ações antipiréticas, analgésicas e anti-inflamatórias dos AINEts, ao 
passo que a inibição simultânea da ciclo-oxigenase 1 (COX-1) responde em grande 
parte, mas não exclusivamente, pelos efeitos adversos indesejáveis sobre o trato GI. 
Os inibidores seletivos da COX-2 (celecoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe), uma 
subclasse dos AINEs, também são discutidos. O ácido acetilsalicílico, que acetila 
irreversivelmente a COX, é discutido juntamente com as várias subclasses de AINEts, 
incluindo os derivados do ácido propiônico (ibuprofeno, naproxeno), os derivados do 
ácido acético (indometacina) e os ácidos enólicos (piroxicam), todos competindo de 
modo reversível com o ácido araquidônico (AA) como substrato do local ativo da COX-
1 e da COX-2. O paracetamol (acetaminofeno) é um antiinflamatório muito fraco, 
sendo eficaz como antipirético e analgésico em doses típicas que inibem parcialmente 
as COX. O paracetamol tem menos efeitos colaterais gastrintestinais que os AINEts. 
A biossíntese de prostanoides é significativamente aumentada em tecidos 
inflamados. Inibidores da COX, que deprimem a formação de prostanoides, são 
agentes anti-inflamatórios eficazes e amplamente utilizados, destacando o papel 
geral de prostanoides como mediadores pró-inflamatórios. A rápida indução de COX-
2 em tecidos inflamados e células infiltrantes serviram de justificativa para o 
desenvolvimento de inibidores seletivos da COX-2 para o tratamento da inflamação. 
Embora COX-2 seja a principal fonte de prostanoides pró-inflamatórios, a COX-1 
também contribui. Ambas as isoenzimas COX são expressas em células inflamatórias 
circulantes ex vivo, e COX-1 é responsável por aproximadamente 10-15% da 
formação de PG induzida por lipopolissacarídeos em voluntários. As respostas 
inflamatórias deficientes têm sido relatadas nos modelos murinos deficientes de COX-
1 e COX-2, embora haja divergências entre elas quanto ao curso de tempo e 
intensidade. Os dados em humanos são compatíveis com o conceito de que os 
produtos derivados da COX-1 desempenham um papel dominante na fase inicial de 
uma reposta inflamatória aguda, enquanto COX-2 é suprarregulada em e algumas 
horas. 
2 - Mecanismo de ação dos AINES. 
Os AINEs são tradicionalmente agrupados porsuas características químicas. Após o 
desenvolvimento dos inibidores seletivos da COX-2, surgiu a classificação em AINEts, 
que inibem tanto COX-1 quanto COX-2, e AINEs seletivos para COX-2. Inicialmente, 
apenas agentes projetados especificamente para a finalidade de inibição seletiva de 
COX-2 — coloquialmente chamados de coxibes — foram atribuídos ao grupo de 
AINEs seletivos para COX-2. No entanto, alguns AINEs mais antigos (p. ex., 
diclofenaco, meloxicam, nimessulida) mostram um grau de seletividade para COX-2 
semelhante ao do primeiro coxibe, celecoxibe. Assim, esses fármacos poderiam ser 
mais bem classificados como AINEs seletivos para COX-2, embora este não seja, por 
enquanto, comum (Figura 34-1). Outras classificações de AINEs foram desenvolvidas 
com base na meia-vida, tais como aqueles com meias-vidas mais curtas (< 6 h) ou 
mais longas (> 10 h). 
 
A maioria dos AINEs é de inibidores ativos locais competitivos, reversíveis das 
enzimas COX. No entanto, o ácido acetilsalicílico acetila as isoenzimas e inibe-as de 
maneira irreversível; assim, o ácido acetilsalicílico frequentemente é distinguido dos 
AINEts. Da mesma maneira, o paracetamol, que é antipirético e analgésico, mas 
desprovido de atividade anti-inflamatória, também é convencionalmente segregado 
do grupo, apesar de compartilhar muitas propriedades com AINEts relevantes para 
sua ação clínica in vivo. 
Mecanismo de ação 
Inibição da ciclo-oxigenase. Os principais efeitos terapêuticos dos AINEs derivam 
da sua capacidade de inibir a produção de PG. A primeira enzima na via sintética das 
PG é COX, também conhecida como PG G/H sintase. Essa enzima converte o AA 
nos intermediários instáveis PGG2 e PGH2, além de promover a produção de 
prostanoides, TxA2 e de uma variedade de PG. 
Existem duas formas de COX, COX-1 e COX-2. A COX-1, expressa de maneira 
constitutiva na maioria das células, é a fonte dominante (mas não exclusiva) de 
prostanoides para funções de manutenção, como a citoproteção epitelial gástrica e 
hemostasia. Em contrapartida, COX-2, induzida por citocinas, estresse de 
cisalhamento e promotores de tumor, é a fonte mais importante de formação de 
prostanoides na inflamação e talvez no câncer. No entanto, ambas as enzimas 
contribuem para a geração de prostanoides autorreguladores e homeostáticos e 
ambos podem contribuir para a formação de prostanoide nas síndromes de 
inflamação humana e dor. 
De maneira importante, COX-1 é expresso como a isoforma constitutiva dominante 
nas células epiteliais gástricas e é considerada a principal fonte de formação de PG 
citoprotetora. A inibição da COX-1 nesse local é tida como, em grande parte, a 
responsável pelos eventos gástricos adversos que complicam o tratamento com os 
AINEts, fornecendo assim a razão para o desenvolvimento de AINEs específicos para 
a inibição da COX-2. 
O ácido acetilsalicílico e os AINEs inibem as enzimas COX e a produção de PG; eles 
não inibem as vias da lipo-oxigenase (LOX) no metabolismo do AA e por isso não 
suprimem a formação de LT. Os glicocorticoides suprimem a expressão induzida de 
COX-2 e, portanto, a produção de prostaglandinas mediada por COX-2. Eles também 
inibem a ação da PLA2, que libera AA a partir das membranas celulares. Tais efeitos 
contribuem para as ações anti-inflamatórias dos glicocorticoides. 
Inibição seletiva de ciclo-oxigenase. O uso terapêutico de AINEts é limitado pela 
sua tolerabilidade GI precária. Os usuários crônicos são propensos a sofrer irritação 
GI em ≤ 20% dos casos. Após a descoberta da COX-2, foi proposto que COX-1 
constitutivamente expressa era a fonte predominante de PG citoprotetoras formadas 
pelo epitélio GI. Pelo fato de sua expressão ser regulada por citocinas e mitógenos, 
acreditava-se que a COX-2 era a fonte dominante de formação de PG em inflamação 
e câncer. Assim, os inibidores seletivos de COX-2 foram desenvolvidos com base na 
hipótese de que eles iriam promover efi cácia semelhante aos AINEts com melhor 
tolerabilidade GI. Seis inibidores da COX-2 especificamente projetados para esse 
propósito, os coxibes, foram inicialmente aprovados para uso nos EUA ou UE: 
celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe e seu pró-fármaco parecoxibe, etoricoxibe e 
lumiracoxibe. A maioria dos coxibes foi gravemente restringida em seu uso ou retirada 
do mercado, tendo em vista seu perfil de efeitos adversos. O celecoxibe é atualmente 
o único inibidor da COX-2 licenciado para uso nos EUA. 
Absorção, distribuição e eliminação 
Absorção. A maioria dos AINEs é rapidamente absorvida após ingestão oral e as 
concentrações plasmáticas de pico geralmente são atingidas em 2-3 h. Todos os 
AINEs seletivos para COX-2 são bem absorvidos, mas as concentrações de pico são 
obtidas com lumiracoxibe e etoricoxibe em aproximadamente 1 hora, em comparação 
a 2-4 h com outros agentes. A baixa solubilidade aquosa da maioria dos AINEs 
frequentemente é refletida por um aumento inferior ao proporcional da área sob a 
curva (AUC) das curvas de concentração plasmática-tempo, devido à dissolução 
incompleta, quando a dose é aumentada. A ingestão de alimentos pode retardar a 
absorção e às vezes diminuir a disponibilidade sistêmica (ou seja, fenoprofeno, 
sulindaco). Antiácidos, comumente prescritos para pacientes em terapia com AINEs, 
variavelmente atrasam, mas raramente reduzem a absorção. 
Distribuição. A maioria dos AINEs está extensamente ligada às proteínas 
plasmáticas (95-99%), geralmente a albumina. A ligação às proteínas plasmáticas 
com frequência é dependente da concentração (ou seja, naproxeno, ibuprofeno) e 
saturável em altas concentrações. As condições que alteram a concentração da 
proteína plasmática podem resultar em uma fração livre do fármaco com potenciais 
efeitos tóxicos. Os AINEs altamente ligados à proteína têm o potencial de deslocar 
outros fármacos, se eles competirem pelos mesmos locais de ligação. A maioria dos 
AINEs é amplamente distribuída por todo o corpo e penetra imediatamente nas 
articulações artríticas, produzindo concentrações no líquido sinovial no intervalo de 
metade da concentração plasmática (ou seja, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam). 
Algumas substâncias produzem concentrações semelhantes do fármaco na sinóvia 
(ou seja, indometacina), ou mesmo concentrações plasmáticas superiores (ou seja, 
tolmetina). A maioria dos AINEs atinge concentrações sufi cientes no SNC para ter 
um efeito analgésico central. O celecoxibe é particular mente lipofílico, por isso se 
acumula na gordura e é facilmente transportado para o SNC. O lumiracoxibe é mais 
ácido do que outros AINEs seletivos para COX-2, o que pode favorecer seu acúmulo 
em locais de inflamação. 
Eliminação. A meia-vida plasmática varia consideravelmente entre os AINEs. Por 
exemplo, ibuprofeno, diclofenaco e paracetamol têm eliminação relativamente rápida 
(meia-vida de 1-4 h), enquanto o piroxicam tem uma meia-vida de aproximadamente 
50 h em estado estacionário, que pode aumentar para até 75 h em idosos. Estimativas 
publicadas da meia-vida dos AINEs seletivos para COX-2 variam (2-6 h para o 
lumiracoxibe, 6-12 h para o celecoxibe e 20-26 h para etoricoxibe). No entanto, as 
concentrações plasmáticas de pico de lumiracoxibe em doses comercializadas 
excedem consideravelmente aquelas necessárias para inibir a COX-2, sugerindo uma 
ampliação da meia-vida farmacodinâmica. A biotransformação hepática e a excreção 
renal são as principais vias de eliminação da maioria dos AINEs. Alguns têm 
metabólitos ativos (p. ex., fembufeno, nabumetona, ácido meclofenâmico, sulindaco). 
As vias de eliminação frequentemente envolvem a oxidação ou hidroxilação. O 
paracetamol, em doses terapêuticas, é oxidado em pequena fração formando traços 
do metabólito altamente reativo, N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). Quando 
ocorre uma overdose (geralmente > 10 g de paracetamol), no entanto, as principais 
vias metabólicas são saturadas e as concentraçõesde NAPQI hepatotóxicas podem 
ser formadas (ver Capítulos 4 e 6). Raramente, outros AINEs também podem ser 
complicados pela hepatotoxicidade (p. ex., diclofenaco, lumiracoxibe). Vários AINEs 
ou seus metabólitos são glicuronidados ou conjugados de outro modo. Em alguns 
casos, tais como os derivados do ácido propiônico naproxeno e cetoprofeno, os 
metabólitos glicuronídeos podem hidrolisar de volta formando o fármaco precursor 
ativo quando o metabólito não é removido efi cientemente, devido à insuficiência renal 
ou competição pela excreção renal com outros fármacos. Isso pode prolongar a 
eliminação dos AINEs de maneira significativa. Os AINEs geralmente não são 
removidos por hemodiálise, devido à sua extensa ligação às proteínas plasmáticas; o 
ácido salicílico é uma exceção a esta regra. Em geral, os AINEs não são 
recomendados em caso de doença renal ou hepática avançada, devido a seus efeitos 
farmacodinâmicos adversos. 
3- Principais sistemas afetados pelas reações adversas e os grupos de risco 
para sua utilização. 
Os eventos adversos que comumente complicam o tratamento com ácido 
acetilsalicílico e AINEs estão descritos no Quadro 34-2. A idade em geral se 
correlaciona a uma probabilidade maior de desenvolver reações adversas sérias aos 
AINEs, e em pacientes idosos é necessário o cuidado de instituir uma menor dose 
inicial. Os AINEs são rotulados com uma tarja preta de adverência (“black for 
warning”) relacionada aos riscos cardiovasculares e são especificamente 
contraindicados após cirurgia de revascularização da artéria coronária. 
 
Gastrintestinais. Os sintomas mais comuns associados a esses fármacos são 
gastrintestinais, incluindo anorexia, náuseas, dispepsia, dor abdominal e diarreia, 
podendo estar relacionados com a indução de úlceras gástricas ou intestinais, que, 
segundo estimativas, ocorrem em 15-30% dos usuários regulares. As ulcerações 
podem variar desde pequenas erosões superficiais até perfurações de toda a 
espessura da muscular da mucosa. As úlceras podem ser únicas ou múltiplas e as 
ulcerações podem ser complicadas ou não por sangramento, perfuração ou 
obstrução. A perda de sangue pode ser gradual, ocasionando anemia com o tempo, 
ou aguda e fatal. O risco é ainda maior nos infectados por Helicobacter pylori, quando 
há consumo excessivo de álcool ou na presença de outros fatores de risco para lesão 
de mucosa, incluindo o uso concomitante de glicocorticoides. Embora exista a 
percepção de que os AINEts variam consideravelmente em sua tendência para 
causar tais erosões e úlceras, tal percepção tem como base análises globais de vários 
estudos heterogêneos e pequenos, frequentemente realizadas com doses únicas de 
um único AINEt. 
A lesão gástrica por AINEs pode ser evocada por pelo menos dois mecanismos 
distintos. A inibição da COX-1 nas células epiteliais gástricas reduz as 
prostaglandinas citoprotetoras da mucosa, especialmente a PGI2 e a PGE2, 
eicosanoides que inibem a secreção de ácido pelo estômago, intensificam o fluxo 
sanguíneo da mucosa e promovem a secreção de muco citoprotetor no intestino. A 
inibição da síntese de PGI2 e PGE2 pode tornar o estômago mais suscetível a lesão 
e ocorrer com a administração oral, parenteral ou transdérmica de ácido 
acetilsalicílico ou AINEs. Há alguma evidência de que a COX-2 também contribui para 
a formação constitutiva dessas prostaglandinas no epitélio gástrico humano; produtos 
da COX-2 certamente contribuem para o fechamento de úlceras em roedores. Isso 
pode refletir em parte um comprometimento da angiogênese pelos inibidores. De fato, 
a inibição ou a supressão concomitante de COX-1 e COX-2 parece necessária para 
reproduzir a gastropatia induzida por AINE em camundongos e há algumas 
evidências de doença gástrica na vigência de supressão ou inibição prolongada 
apenas da COX-2. Outro mecanismo pelo qual os AINEs ou o ácido acetilsalicílico 
podem causar ulceração é a irritação local pelo contato entre o fármaco administrado 
por via oral e a mucosa gástrica. A irritação local permite a difusão retrógrada do ácido 
para o interior da mucosa e induz lesão tecidual. Entretanto, a incidência de eventos 
GI adversos não é significativamente reduzida por formulações que reduzem o 
contato do fármaco com a mucosa gástrica, como o revestimento entérico ou as 
soluções eferentes, sugerindo que a contribuição de irritação direta ao risco global é 
menor. Também é possível que a maior geração de produtos da LOX (p. ex., os LT) 
contribua para a ulcerogênese em pacientes tratados com AINEs. 
Cardiovascular. AINEs seletivos para COX-2 foram desenvolvidos para melhorar a 
segurança GI do tratamento anti-inflamatório em pacientes com risco elevado de 
complicações GI. Entretanto, experimentos placebo-controlados com três compostos 
estruturalmente distintos — celecoxibe, valdecoxibe (fabricação suspensa) e 
rofecoxibe (fabricação suspensa) — revelaram um aumento na incidência de infarto 
do miocárdio, acidente vascular encefálico e trombose. Parece que o risco também 
se estende àqueles AINEs mais antigos, que são bastante seletivos para COX-2, 
como diclofenaco, meloxicam e nimessulida. Os órgãos reguladores dos EUA, Europa 
e Austrália concluíram que os AINEs têm o potencial de aumentar o risco de ataque 
cardíaco e de acidente vascular encefálico. 
O prejuízo cardiovascular é plausivelmente explicado pela depressão de prostanoides 
dependentes de COX-2 formada na vasculatura e nos rins. A PGI2 vascular limita o 
efeito dos estímulos protrombóticos e aterogênicos, e a PGI2 e PGE2 formadas por 
COX-2 contribuem para a homeostase da pressão arterial. A supressão genética do 
receptor de PGI2, IP, em camundongos, aumenta a resposta trombótica à lesão 
endotelial, acelera a aterogênese experimental, aumenta a proliferação vascular e é 
adicional aos efeitos dos estímulos hipertensivos. A supressão genética ou inibição 
de COX-2 acelera a resposta aos estímulos trombóticos e eleva a pressão arterial. 
Juntos, seria de se esperar que esses mecanismos alterassem o risco cardiovascular 
dos seres humanos, pois a inibição de COX-2 em seres humanos deprime a síntese 
de PGI2. Na verdade, uma mutação humana de IP, que prejudica sua sinalização, 
está associada a aumento do risco cardiovascular. 
Os pacientes sob maior risco de doença cardiovascular ou trombose provavelmente 
estão particularmente propensos a eventos cardiovasculares adversos enquanto 
estão sob tratamento com esses agentes. Isso inclui pacientes com artrite reumatoide, 
pois o risco relativo de infarto do miocárdio é aumentado nesses pacientes se 
comparado a pacientes com osteoartrite ou sem artrite. O risco parece ser 
condicionado por fatores que influenciam a exposição ao fármaco, como dose, meia-
vida, grau de seletividade, potência e duração do tratamento. Assim, a menor dose 
possível deve ser prescrita pelo menor período possível. Os AINEs com seletividade 
para COX-2 devem ser reservados para pacientes com alto risco de complicações 
gastrintestinais. 
Pressão arterial, eventos adversos renais e renovasculares. Os AINEts e os 
inibidores da COX-2 associaram-se a eventos adversos renais e renovasculares. Os 
AINEs têm pouco efeito sobre a função renal ou sobre a pressão arterial em seres 
humanos normais. Entretanto, na vigência de insuficiência cardíaca congestiva, 
cirrose hepática, doença renal crônica, hipovolemia e outros estados de ativação dos 
sistemas simpaticoadrenal e renina-angiotensina, a formação de prostaglandinas 
torna-se crucial, tanto em sistemas-modelo quanto em seres humanos. Os AINEs 
associam-se à abolição da inibição induzida por prostaglandinas na reabsorção de 
Cl– e na ação do hormônio antidiurético, ocasionando retenção de sal e de água. 
Experimentos em camundongos que atribuem a geração de prostaglandinas 
vasodilatadoras (PGE2 e PGI2) à COX-2 levantaram a possibilidade de que a 
incidência de complicações hipertensivas(seja seu aparecimento, seja a piora do seu 
controle) induzidas pelos AINEs em pacientes pode correlacionar-se com o grau de 
inibição da COX-2 no rim e com a seletividade com que essa inibição é obtida. As 
supressões dos receptores de PGI2 e de PGE2 elevam a pressão arterial em 
camundongos, integrando mecanicamente a hipertensão com uma predisposição à 
trombose. Embora essa hipótese nunca tenha sido abordada diretamente, estudos 
epidemiológicos sugerem que as complicações hipertensivas ocorrem mais 
comumente em pacientes tratados com coxibes que nos tratados com AINEts. 
Nefropatia por analgésicos. A nefropatia por analgésicos é um estado de 
insuficiência renal lentamente progressiva, redução da capacidade de concentração 
do túbulo renal e piúria estéril. Os fatores de risco são o uso crônico de altas doses 
de combinação de AINEs e infecções frequentes do trato urinário. Se a nefropatia é 
reconhecida precocemente, a interrupção dos AINEs permite a recuperação da 
função renal. 
Gravidez e lactação. Nas horas que antecedem o parto, há indução da expressão 
de COX-2 no miométrio e os níveis de prostaglandina E2 e F2α no miométrio 
aumentam notavelmente durante o trabalho de parto. O prolongamento da gestação 
pelos AINEs foi demonstrado em sistemas-modelo e em seres humanos. Alguns 
AINEs, em particular a indometacina, têm sido usados fora de suas indicações formais 
para interromper o trabalho de parto prematuro. Entretanto, esse uso associa-se ao 
fechamento do canal arterial e ao comprometimento da circulação fetal in utero, 
particularmente em fetos com mais de 32 semanas de gestação. Os inibidores 
seletivos da COX-2 já foram usados como agentes tocolíticos; tal uso associou-se à 
estenose do canal arterial e oligoidrâmnio. Por fim, o uso dos AINEs e de ácido 
acetilsalicílico no final da gestação pode aumentar o risco de hemorragia pós-parto. 
Portanto a gestação, em especial quando próxima ao termo, é uma contraindicação 
relativa ao uso de todos os AINEs. Além disso, seu emprego nessa situação deve ser 
feito tendo em mente os potenciais riscos para o feto, mesmo em casos de trabalho 
prematuro, e especialmente nos casos de hipertensão induzida pela gestação. 
Hipersensibilidade. Certos indivíduos exibem hipersensibilidade ao ácido 
acetilsalicílico e aos AINEs, manifestada por sintomas que variam desde rinite 
vasomotora, urticária generalizada e asma brônquica até edema de laringe, 
broncoconstrição, rubor, hipotensão e choque. A intolerância ao ácido acetilsalicílico 
é uma contraindicação ao tratamento com qualquer outro AINE porque a sensibilidade 
cruzada pode provocar uma reação potencialmente fatal, lembrando um choque 
anafilático. Apesar da semelhança com a anafilaxia, tal reação não parece ser de 
natureza imunológica. 
Embora menos comum em crianças, essa sensibilidade cruzada pode ocorrer em 10-
25% dos pacientes com asma, pólipos nasais ou urticária crônica e em 1% dos 
indivíduos aparentemente saudáveis, sendo provocada mesmo por doses baixas (< 
80 mg) de ácido acetilsalicílico e aparentemente envolve a inibição da COX. A 
sensibilidade cruzada se estende aos outros salicilatos com estrutura diferente 
daquela dos AINEs e raramente ao paracetamol. O tratamento da hipersensibilidade 
ao ácido acetilsalicílico é semelhante ao de outras reações graves de 
hipersensibilidade, com suporte da função dos órgãos vitais e administração de 
epinefrina. A hipersensibilidade ao ácido acetilsalicílico associa-se a um aumento da 
biossíntese de LT, talvez refletindo o desvio de AA para o metabolismo da LOX. De 
fato, resultados obtidos em um pequeno número de pacientes sugerem que o 
bloqueio da 5-LOX com o fármaco zileutona ou o uso fora das indicações da bula de 
antagonistas dos receptores de leucotrienos podem melhorar os sintomas e os sinais 
de intolerância ao ácido acetilsalicílico, ainda que incompletamente. 
Resistência ao ácido acetilsalicílico. Todas as formas de insucesso terapêutico 
com o ácido acetilsalicílico foram coletivamente denominadas resistência ao ácido 
acetilsalicílico. Embora tenha atraído muita atenção, há pouca informação a respeito 
de uma resistência específica e estável ao ácido acetilsalicílico, ou dos mecanismos 
exatos que poderiam ocasionar essa “resistência”. Já foram descritas variantes 
genéticas da COX-1 que se cossegregam com a resistência, mas sua relação com a 
evolução clínica não é clara. 
Síndrome de Reye. Devido à possível associação à síndrome de Reye, o ácido 
acetilsalicílico e outros salicilatos são contraindicados em crianças e adultos jovens 
com menos de 20 anos de idade com febre associada à doença viral. A síndrome de 
Reye, uma doença grave e muitas vezes fatal, é caracterizada pelo início agudo de 
encefalopatia, disfunção hepática e infiltração de gordura no fígado e em outras 
vísceras. A etiologia e fisiopatologia não estão claras, nem está claro se existe uma 
relação causal entre o ácido acetilsalicílico e a síndrome de Reye. No entanto, a 
evidência epidemiológica de que uma associação entre o uso de ácido acetilsalicílico 
e a síndrome de Reye parecia tão suficientemente convincente que a rotulagem do 
ácido acetilsalicílico e de medicamentos que o contêm indicasse a síndrome de Reye 
como um risco em crianças foi exigida pela primeira vez em 1986 e estendeu-se para 
o subsalicilato de bismuto em 2004. Desde então, o uso de ácido acetilsalicílico em 
crianças diminuiu drasticamente e a síndrome de Reye quase desapareceu. O 
paracetamol não tem sido implicado na síndrome de Reye e é o fármaco de escolha 
para antipirexia em crianças, adolescentes e adultos jovens. 
Uso concomitante de AINEs e ácido acetilsalicílico em baixas doses. Muitos 
pacientes combinam os AINEts ou os inibidores da COX-2 com baixas doses 
“cardioprotetoras” de ácido acetilsalicílico. Estudos epidemiológicos sugerem que 
esse tratamento combinado aumenta significativamente a probabilidade de eventos 
adversos gastrintestinais em comparação com o uso isolado de qualquer classe de 
AINEs. 
4- Diferenciar AINEs não seletivos e seletivos: citar exemplos e indicações 
clínicas. 
Os inibidores seletivos da COX-2, ou coxibes, foram desenvolvidos na tentativa de 
inibir a síntese de prostaglandinas pela isoenzima COX-2 induzida em locais de 
inflamação, sem afetar a ação da isoenzima COX-2 de “manutenção” 
constitutivamente ativa, encontrada no trato GI, nos rins e nas plaquetas. De forma 
semelhante, os inibidores da COX-2, em doses habituais, não têm impacto sobre a 
agregação plaquetária, que é mediada pelo tromboxano produzido pela isoenzima 
COX-1. Em contrapartida, eles inibem a síntese de prostaciclina mediada pela COX-
2 no endotélio vascular. Em consequência, os inibidores da COX-2 não apresentam 
os efeitos cardioprotetores dos AINEs não seletivos tradicionais. As doses 
recomendadas de inibidores da COX-2 causam toxicidades renais semelhantes 
àquelas associadas a AINEs tradicionais. Os dados clínicos disponíveis sugerem uma 
maior incidência de eventos trombóticos cardiovasculares associados aos inibidores 
da COX-2, como rofecoxibe e valdecoxibe, o que levou à sua retirada do mercado. 
5-Descrever as principais indicações dos seguintes AINEs: 
Ácido Acetilsalicílico (aas, salicilatos, diflunisal): 
Usos sistêmicos. As doses de salicilato dependem da condição a ser tratada. A dose 
analgésica-antipirética de ácido acetilsalicílico para adultos é de 324-1.000 mg VO a 
cada 6 h. As doses anti-inflamatórias de ácido acetilsalicílico recomendadas para 
artrite, espondiloartropatias e lúpus eritematoso sistêmico (LES) variam de 3-4 g/dia 
em doses fracionadas. Os salicilatos estão contraindicados para febres associadas a 
infecções virais em crianças (risco de Síndrome de Reye); para etiologias não virais, 
recomendam-se 40-60 mg/kg/dia fracionados em 6 doses, a cada 4 h. A dose diária 
máxima recomendada de ácido acetilsalicílico paraadultos e crianças maiores de 12 
anos é de 4 g. A administração retal de supositórios de ácido acetilsalicílico pode ser 
preferível em lactentes ou quando a via oral não está disponível. Embora o ácido 
acetilsalicílico seja considerado o padrão com o qual os outros fármacos devem ser 
comparados no tratamento da artrite reumatoide, muitos clínicos preferem outros 
AINEs, que parecem ter melhor tolerabilidade gastrintestinal, mesmo que isso ainda 
não tenha sido comprovado por ensaios clínicos randomizados. Os salicilatos 
suprimem os sinais clínicos e melhoram a inflamação dos tecidos na febre reumática 
aguda. Grande parte do dano tecidual possível posterior, como lesões cardíacas e 
outros envolvimentos viscerais, no entanto, não é afetada pela terapia com salicilato. 
Outros salicilatos disponíveis para uso sistêmico incluem salsalato (ácido 
salicilsalicílico), que é hidrolisado em ácido salicílico, durante e após a absorção, e 
salicilato de magnésio (comprimidos). Uma combinação de salicilato de colina e 
salicilato de magnésio (trissalicilato de colina e magnésio) também está disponível. 
Esses fármacos incluem o salicilato de colina e magnésio, o salicilato de sódio e o 
salicilsalicilato. Todos os salicilatos não acetilados são fármacos anti-inflamatórios 
efetivos, embora possam ser analgésicos menos efetivos do que o ácido 
acetilsalicílico. Por serem muito menos efetivos do que o ácido acetilsalicílico como 
inibidores da COX e por não inibirem a agregação plaquetária, seu uso pode ser 
preferível quando não se deseja a inibição da COX, como em pacientes com asma, 
em pacientes com tendência hemorrágica e até mesmo (sob estreita supervisão) 
naqueles com disfunção renal. Os salicilatos não acetilados são administrados em 
doses de até 3 a 4 g de salicilato por dia e podem ser monitorados pela determinação 
dos níveis séricos de salicilato. 
O diflunisal é um derivado difluorofenil do ácido salicílico que não é convertido em 
ácido salicílico in vivo. O diflunisal é mais potente que o ácido acetilsalicílico nos testes 
anti-inflamatórios em animais e parece ser um inibidor competitivo da COX. No 
entanto, é amplamente desprovido de efeitos antipiréticos, talvez devido à pouca 
penetração no SNC. O fármaco tem sido utilizado principalmente como analgésico no 
tratamento de osteoartrite e entorses ou estiramentos músculos esqueléticos; nestas 
circunstâncias, é cerca de 3-4 vezes mais potente que o ácido acetilsalicílico. A dose 
inicial habitual é de 1.000 mg, seguida de 500 mg a cada 8-12 h. Para artrite 
reumatoide ou osteoartrite, 250-1.000 mg/dia administrados em duas doses divididas; 
a dose de manutenção não deve exceder 1,5 g/dia. O diflunisal produz menos efeitos 
colaterais auditivos e parece causar menos efeitos antiplaquetários e GI e com menor 
intensidade do que o ácido acetilsalicílico. 
Usos locais. A mesalazina (ácido 5-aminossalicílico - conhecida nos EUA como 
mesalamina) é um salicilato usado por seus efeitos locais no tratamento da doença 
inflamatória intestinal. O fármaco como uma formulação de liberação imediata não 
seria eficaz por via oral por ser pouco absorvido e inativado antes de alcançar o 
intestino baixo. Entretanto, formulações orais que liberam o fármaco no intestino 
inferior — mesalazina, sob a forma de comprimido de liberação retardada, coberto 
por um polímero sensível ao pH; uma cápsula de liberação prolongada de mesalazina 
e olsalazina (azodissalicilato de sódio, um dímero de 5-aminosalicilato ligado por uma 
ligação azo) — são eficazes no tratamento da doença inflamatória intestinal (em 
particular da colite ulcerativa). A mesalazina está disponível como enema retal para 
tratamento de colite ulcerativa, proctite e proctosigmoidite e como supositório retal 
para tratamento de proctite ulcerativa ativa. A sulfassalazina (salicilazosulfapiridina) 
contém mesalazina ligada de forma covalente à sulfapiridina e a balsalazida contém 
mesalazina ligada à molécula portadora inerte 4-aminobenzoil. Ambos os fármacos 
são pouco absorvidos após administração oral e clivados em sua porção ativa por 
bactérias do cólon. A sulfassalazina e olsalazina já foram usadas no tratamento da 
artrite reumatoide e da espondilite ancilosante. Alguns medicamentos de venda sem 
prescrição para alívio de indigestão e diarreia contêm subsalicilato de bismuto e têm 
potencial para causar intoxicação por salicilato, especialmente em crianças. 
A ação ceratolítica do ácido salicílico livre é utilizada para o tratamento local das 
verrugas, calos, infecções fúngicas e alguns tipos de dermatite eczematosa. Após o 
tratamento com ácido salicílico, as células de tecidos incham, amolecem e 
descamam. O salicilato de metila (óleo de gaultéria) é um ingrediente comum de 
pomadas e unguentos para aquecimento profundo utilizados no tratamento da dor 
músculo esquelética; também está disponível em medicamentos fitoterápicos e como 
agente aromatizante. A aplicação cutânea de salicilato de metila pode resultar em 
concentrações sistêmicas de salicilato farmacologicamente ativas, e até mesmo 
tóxicas, e relata-se que aumenta o tempo de protrombina em pacientes que recebem 
varfarina. 
Ácido fenil-acético (diclofenaco): 
O diclofenaco está aprovado nos EUA para tratamento sintomático a longo prazo da 
artrite reumatoide, da osteoartrite e da espondilite ancilosante, dor, dismenorreia 
primária e enxaqueca aguda. Quatro formulações orais estão disponíveis: 
comprimidos e cápsulas de liberação imediata, comprimidos de liberação retardada, 
comprimidos de liberação prolongada e um pó para solução oral. A dose diária 
habitual é de 100-200 mg, fracionada em várias vezes. Para enxaqueca, um pacote 
de pó (50 mg) dissolvido em 30-60 g de água é administrado. O diclofenaco para uso 
tópico está disponível como gel e como adesivo transdérmico; acredita-se que as 
concentrações sistemicamente ativas liberadas dessas preparações contribuem mais 
para o alívio dos sintomas do que o transporte direto através da pele para o tecido 
inflamado. O diclofenaco também está disponível em combinação com o misoprostol, 
um análogo da PGE1. Tal combinação retém a eficácia do diclofenaco e ao mesmo 
reduz a frequência de úlceras e erosões GI. Além disso, dispõe-se de uma solução 
oftálmica de diclofenaco para o tratamento da inflamação pós-operatória após a 
extração de cataratas e dor pós-operatória e fotofobia após cirurgia refrativa da 
córnea. 
A ulceração GI pode ocorrer menos frequentemente do que com alguns outros AINEs. 
Uma preparação que associa o diclofenaco e o misoprostol diminui a ulceração GI 
alta, mas pode resultar em diarreia. Outra associação de diclofenaco com omeprazol 
também demonstrou ser efetiva na prevenção de sangramento recorrente; entretanto, 
os efeitos colaterais renais foram comuns em pacientes de alto risco. O diclofenaco, 
em uma dose de 150 mg/dia, parece comprometer o fluxo sanguíneo renal e a taxa 
de filtração glomerular. A elevação dos níveis séricos das aminotransferases é mais 
comum com esse fármaco do que com outros AINEs. 
Recomenda-se uma preparação oftálmica a 0,1% para a prevenção da inflamação 
oftálmica pós-operatória; essa preparação pode ser usada após implante de lente 
intraocular e cirurgia para estrabismo. Um gel tópico contendo diclofenaco a 3% é 
efetivo para a ceratose solar. O diclofenaco na forma de supositório retal pode ser 
considerado para analgesia preemptiva e náuseas pós- -operatórias. Na Europa, o 
diclofenaco também está disponível na forma de colutório e para administração 
intramuscular. 
Ácido propiônico (ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, flubiprofeno): 
Ibuprofeno. O ibuprofeno é fornecido em comprimidos, cápsulas, pílulas e cápsulas 
gelatinosas contendo 50-800 mg, em gotas orais e suspensão oral. As formas 
farmacêuticas contendo ≤ 200 mg estão disponíveis para venda sem prescrição. O 
ibuprofeno é licenciado para a comercializaçãoem combinações de dose fixa com 
anti-histamínicos, descongestionantes, oxicodona e hidrocodona. Uma formulação 
injetável para o fechamento da patência do canal (ibuprofeno lisina) está licenciada 
desde 2006, e uma formulação injetável para dor que foi inicialmente aprovado em 
1974 foi licenciada pelo FDA em 2009 para uso hospitalar. 
Doses de ≤ 800 mg 4 vezes/dia podem ser usadas no tratamento da artrite reumatoide 
e osteoartrite, mas doses mais baixas frequentemente são suficientes. A dose 
habitual para dor branda a moderada, como a da dismenorreia primária, é de 400 mg 
a cada 4-6 h, conforme necessário. Para dor ou febre, o ibuprofeno intravenoso é 
administrado na dose de 100-800 mg durante 30 min a cada 4-6 h. 
O ibuprofeno é um derivado simples do ácido fenilpropiônico. Em doses de cerca de 
2.400 mg ao dia, equivale a 4 g de ácido acetilsalicílico em seu efeito anti-inflamatório. 
O ibuprofeno oral é frequentemente prescrito em doses menores (< 2.400 mg/dia), 
com as quais apresenta eficácia analgésica, mas não anti-inflamatória. Está 
disponível como fármaco de venda livre em baixas doses com vários nomes 
comerciais. 
O ibuprofeno por via oral e IV é efetivo no fechamento do canal arterial em 
prematuros, com grande parte da mesma eficácia e segurança da indometacina. Uma 
preparação tópica em creme parece ser absorvida na fáscia e no músculo; o creme 
de ibuprofeno foi mais efetivo do que o creme de placebo no tratamento da OA 
primária do joelho. Uma preparação em gel líquido de ibuprofeno, de 400 mg, 
proporciona alívio imediato e tem boa eficácia global na dor dentária pós-operatória. 
Em comparação com a indometacina, o ibuprofeno diminui menos o débito urinário e 
também provoca menos retenção hídrica. O fármaco está relativamente 
contraindicado para indivíduos com pólipos nasais, angioedema e reatividade 
broncospástica ao ácido acetilsalicílico. Foi relatada a ocorrência de meningite 
asséptica (particularmente em pacientes com LES) e retenção hídrica. A 
administração concomitante de ibuprofeno e ácido acetilsalicílico antagoniza a 
inibição plaquetária irreversível induzida pelo ácido acetilsalicílico. Por conseguinte, 
o tratamento com ibuprofeno em pacientes com risco cardiovascular aumentado pode 
limitar os efeitos cardioprotetores do ácido acetilsalicílico. Além disso, o uso 
concomitante de ibuprofeno e ácido salicílico pode diminuir o efeito anti-inflamatório 
total. Os efeitos hematológicos raros consistem em agranulocitose e anemia aplásica. 
Cetoprofeno. O cetoprofeno é um derivado do ácido propiônico, que inibe tanto a 
COX (de modo não seletivo) como a lipoxigenase. A administração concomitante de 
probenecida eleva os níveis de cetoprofeno e prolonga sua meia-vida plasmática. A 
eficiência do cetoprofeno, em doses de 100 a 300 mg/dia, equivale a de outros AINEs. 
Os principais efeitos colaterais desse fármaco afetam o trato GI e o sistema nervoso 
central (SNC). 
Naproxifeno. O naproxeno é fornecido em comprimidos, comprimidos de liberação 
retardada, comprimidos de liberação controlada, cápsulas gelatinosas e tabletes 
(caplets) contendo 200-750 mg de naproxeno ou naproxeno sódico e como 
suspensão oral. As formas de dosagem contendo 200 mg ou menos estão disponíveis 
sem necessidade de prescrição. O naproxeno está licenciado para a comercialização 
em combinações de doses fixas com pseudoefedrina e sumatriptano e é coembalado 
juntamente com lansoprazol. O naproxeno tem mais indicações aprovadas pelo FDA 
que outros AINEts. É indicado para artrite juvenil e reumatoide, osteoartrite, 
espondilite ancilosante, dor, dismenorreia primaria, tendinite, bursite e gota aguda. 
O naproxeno é um derivado do ácido naftilpropiônico. Trata-se do único AINE 
atualmente comercializado como enantiômero isolado. A fração livre do naproxeno é 
significativamente maior nas mulheres do que nos homens, porém sua meia-vida é 
semelhante em ambos os sexos. Esse fármaco mostra-se efetivo para as indicações 
reumatológicas habituais e está disponível em uma formulação de liberação lenta, 
como suspensão oral e de venda livre. Dispõe-se também de uma preparação tópica 
e de uma solução oftálmica. 
A incidência de sangramento GI superior com preparações de venda livre é baixa, 
porém ainda é duas vezes maior que a do ibuprofeno de venda livre (talvez devido a 
um efeito da dose). Foram observados casos raros de pneumonite alérgica, vasculite 
leucocitoclástica e pseudoporfiria, bem como os efeitos colaterais comuns associados 
aos AINEs. 
Flurbiprofeno. O flurbiprofeno está disponível na forma de comprimidos e como 
solução oftálmica indicado para miose intraoperatória. As propriedades 
farmacológicas, indicações terapêuticas e efeitos adversos da administração oral de 
flurbiprofeno são semelhantes aos de outros anti-inflamatórios derivados do ácido 
propiônico e já foram revistos. 
O flurbiprofeno é um derivado do ácido propiônico cujo mecanismo de ação 
provavelmente é mais complexo que o de outros AINEs. Seu enantiômero (S)(−) inibe 
a COX de modo não seletivo; entretanto, foi constatado, no tecido de rato, que o 
fármaco também afeta a síntese do TNF-a e do óxido nítrico. O metabolismo hepático 
é extenso; seus enantiômeros (R)(+) e (S)(−) são metabolizados de modo diferente, 
e o flurbiprofeno não sofre conversão quiral. O fármaco não apresenta circulação 
êntero-hepática. 
O flurbiprofeno também está disponível em uma formulação oftálmica tópica para a 
inibição da miose intraoperatória. O uso por via intravenosa mostra-se efetivo para 
analgesia perioperatória em cirurgias de orelha, pescoço e nariz de menor porte e, na 
forma de pastilhas (lozenges), para a faringite. 
Embora seu perfil de efeitos colaterais seja semelhante ao de outros AINEs na maioria 
dos aspectos, o flurbiprofeno também raramente está associado a rigidez em roda 
dentada, ataxia, tremor e mioclonia. 
Pirazolônicos (dipirona): 
É um grupo de fármacos que inclui a fenilbutazona, a oxifembutazona, a fenazona 
(antipirina), a aminopirina e a dipirona (metamizol); atualmente, apenas a fenazona 
em gotas para o ouvido está disponível para uso humano nos EUA. Esses fármacos 
foram usados clinicamente por muitos anos mas foram completamente abandonados 
pela sua propensão a causar agranulocitose irreversível. A dipirona foi reintroduzida 
na UE há uma década, pois estudos epidemiológicos sugeriram que o risco de efeitos 
adversos era similar ao do paracetamol e menor do que o do ácido acetilsalicílico. 
Entretanto, o uso da dipirona permanece limitado. 
Oxicams (tenoxicam, meloxicam): 
Os derivados do oxicam são ácidos enólicos que inibem a COX-1 e a COX-2 e têm 
atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. Em geral são inibidores não 
seletivos das COX, embora um membro (o meloxicam) mostre seletividade modesta 
para a COX-2, comparável à do celecoxibe no sangue humano in vitro, tendo sido 
aprovado como AINE seletivo da COX-2 em alguns países. Os derivados oxicans têm 
eficácia similar à do ácido acetilsalicílico, da indometacina ou do naproxeno no 
tratamento a longo prazo da artrite reumatoide ou osteoartrite. Ensaios controlados 
comparando a tolerabilidade gastrintestinal com a do ácido acetilsalicílico não foram 
realizados. A principal vantagem sugerida para esses compostos é sua longa meia-
vida, que permite seu uso em dose única diária. 
Meloxicam. O meloxicam é aprovado pelo FDA para uso na osteoartrite e já foi 
revisto. A dose recomendada de meloxicam é de 7,5-15 mg 1 vez/dia. Em média, em 
ensaios ex vivo, o meloxicam exibe seletividade pela COX-2 10 vezes maior. 
Entretanto, essa seletividade é bem variável e sua vantagem ou risco clínico ainda 
devem ser estabelecidos. De fato, mesmo com marcadores substitutos, a relação com 
a dose não é linear. Há significativamente menos lesões gástricas em comparação 
com o piroxicam (20 mg/dia) em indivíduos tratados com 7,5 mg/dia demeloxicam, 
mas a vantagem se perde com uma dose de 15 mg/dia. 
Metano-sulfonilides (nimesulide): 
A nimessulida é uma sulfonamida disponível na Europa que demonstra, em ensaios 
de sangue total, uma seletividade para a COX-2 similar à do celecoxibe. Os efeitos 
adicionais incluem inibição da ativação dos neutrófilos, diminuição da produção de 
citocinas, redução da produção de enzimas degradantes e possivelmente a ativação 
de receptores para os glicocorticoides. 
A nimessulida é administrada por via oral em doses iguais ou inferiores a 100 mg 2 
vezes/dia como anti-inflamatório, analgésico e antipirético. Seu uso na Europa é 
limitado a no máximo 15 dias devido ao risco de hepatotoxicidade. 
Coxibs (celecoxib, valdecoxib): 
Os primeiros AINEs seletivos para COX-2 eram os coxibes diaril-heterocíclicos. O 
celeboxibe é o único desses compostos ainda aprovado nos EUA. O etoricoxibe é 
aprovado em vários países; o rofecoxibe e o valdecoxibe foram retirados do mercado 
em todo o mundo. O parecoxibe é um prófármaco injetável hidrossolúvel 
comercializado para o tratamento de dor aguda em vários países. O lumiracoxibe, um 
análogo estrutural do derivado do ácido fenilacético diclofenaco, também não está 
disponível nos EUA. 
Celecoxibe. O celecoxibe é aprovado nos EUA para o tratamento de dor aguda em 
adultos, para o tratamento de osteoartrose, artrite reumatoide, artrite reumatoide 
juvenil, espondilite anquilosante e dismenorreia primária. A dose recomendada para 
o tratamento da osteoartrite é de 200 mg/dia em dose única ou dividida em duas doses 
de 100 mg. No tratamento da artrite reumatoide, a dose recomendada é de 100-200 
mg 2 vezes/dia. Devido ao risco cardiovascular, os médicos são aconselhados a usar 
a menor dose possível pelo menor tempo possível. Evidências atuais não apoiam o 
uso de celecoxibe como primeira escolha entre os AINEts. O celecoxibe também é 
aprovado para a quimioprevenção de polipose coli; no entanto, ensaios controlados 
por placebo revelaram um aumento dependente da dose no infarto do miocárdio e no 
acidente vascular encefálico.