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oes 
, 
ar aco-rece or e 
• ..A. • 
aco 1 na 1ca 
1. RESUMO 
A farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as in­
fluências das suas concentrações na magnitude das respostas. A maioria dos 
fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com 
receptores (isto é, macromoléculas-alvo especializadas) presentes na super­
fície ou dentro da célula. O complexo fármaco-receptor (FR) inicia alterações 
na atividade bioquímica e/ou molecular da célula por meio de um processo 
denominado transdução de sinal (Figura 2.1 ) . 
-
li. TRANSDUÇAO DE SINAL 
Os fármacos atuam como sinais, e seus receptores atuam como detectores 
de sinais. Vários receptores sinalizam o reconhecimento de um ligante inician­
do uma série de reações que no final resultam em uma resposta intracelular 
específica. (Nota: o termo "ligante" se refere a uma molécula pequena que se 
fixa a um local em uma proteína receptora. O ligante pode ser uma molécula 
de ocorrência natural ou um fármaco.) Moléculas "segundas mensageiras" 
(também denominadas moléculas efetoras) são parte da cascata de eventos 
que traduz a ligação da substância em uma resposta celular. 
A. O complexo fármaco-receptor 
As células têm diferentes tipos de receptores, cada qual específico para 
um ligante particular e produzindo uma resposta única. O coração, por 
exemplo, tem receptores de membrana que ligam e respondem à epinefri­
na ou norepinefrina, bem como receptores muscarínicos específicos para 
acetilcolina. Esses receptores interagem de modo dinâmico para controlar 
funções vitais do coração. A intensidade da resposta é proporcional ao 
número de complexos FR: 
Fármaco + Receptor P Complexo fármaco-receptor � Efeito biológico 
O Os receptores não ocupados não influenciam os processos 
intracelulares. \''.., 
:. ... :, . . 
V 
Os receptores ocupados alteram 
as propriedades físicas e 
químicas que levam à interação 
com moléculas celulares, 
causando resposta biológica. 
�-:;::::::::.�F�maco 
:. ... : , . . 
Figura 2.1 
Transdução 
de sinal 
Resposta 
biológica 
O reconhecimento de um fármaco pelo 
receptor inicia a resposta biológica. 
26 Clark, Finkel, Rey & Whalen 
ft Canais iônicos 
W disparados por ligantes 
Exemplo: 
Receptores colinérgicos 
nicotínicos 
, lons 
Esse conceito está estreitamente relacionado com a formação de comple­
xos entre enzimas e substratos ou antígenos e anticorpos. Essas interações 
têm vários aspectos comuns, provavelmente a mais notável seja a especifi­
cidade do receptor por um determinado ligante. Contudo, o receptor não só 
tem a habilidade de reconhecer o ligante, mas também acopla ou transduz 
essa ligação em uma resposta causando uma alteração conformacional ou 
um efeito bioquímico. A maioria dos receptores é denominada para indicar 
o tipo de fármaco que melhor interage com ele. Por exemplo, o receptor da 
histamina é denominado receptor histamínico. Embora muito deste capítulo 
esteja focado na interação dos fármacos com os receptores específicos, é 
importante estar ciente de que nem todos os fármacos exercem seus efei­
tos interagindo com um receptor. Os antiácidos, por exemplo, neutralizam 
quimicamente o excesso de ácido gástrico, reduzindo os sintomas de azia. 
B. Estados receptores 
Classicamente se pensava que a fixação de um ligante modificava os re­
ceptores de um estado inativo (R) para um ativado (R*). O receptor ativado 
então interagia com moléculas efetoras intermediárias provocando o efeito 
biológico. Este modelo é um esquema simples e intuitivo e é usado nas 
ilustrações deste capítulo. Informações mais recentes sugerem que os re­
ceptores existem em dois estados, no mínimo, o inativo (R) e o ativo (R*) 
que estão em equilíbrio reversível entre si. Na ausência do agonista, o R* 
representa tipicamente uma pequena fração do total da população de recep­
tores (ou seja, o equilíbrio favorece o estado inativo). Fármacos que ocupam 
o receptor podem estabilizar o receptor num certo estado conformacional. 
Alguns fármacos podem causar deslocamentos similares no equilíbrio entre 
R e R* como um ligante endógeno. Por exemplo, fármacos que atuam como 
agonistas se ligam ao estado ativo dos receptores e, assim, rapidamente 
deslocam o equilíbrio de R para R*. Outros fármacos podem induzir altera­
ções que podem ser diferentes dos ligantes endógenos. Essas alterações 
tornam os receptores menos funcionais ou não funcionais. 
� �ecept?res acoplados l:il a prote1na G 
I'!! Rece�tores ligados � a enz1mas 
Receptores 
intracelulares 
Exemplo: 
Adrenorreceptores a e p 
Exemplo: 
Receptores de insulina 
Oi 
n R�R-P 
l 
I 
l 
I 
l 
I 
Exemplo: 
Receptores esteroides 
l l r Ãmnm 
I I l I I -, 
-v-
J t; 
Alterações no potencial de Fosforilação de proteínas Fosforilação de proteínas 
J 
do receptor 
Proteínas e alteração 
da expressão gênica membrana ou concentração 
iônica no interior da célula \:::] 
EFEITOS INTRACELULARES 
Figura 2.2 
Mecanismos de sinalização transmembrana. A. O ligante se une a domínios extracelulares do canal estimulado por ligan­
te. B. O ligante se une a um domínio no receptor transmembrana, que está acoplado à proteína G. C. O ligante se une 
ao domínio extracelular de um receptor que ativa uma enzima quinase. D. O ligante lipossolúvel difunde-se através da 
membrana para interagir com seu receptor intracelular. R = proteína inativa. 
C. Principais famílias de receptores 
A farmacologia define o receptor como qualquer molécula biológica à qual 
um fármaco se fixa e produz uma resposta mensurável. Assim, enzimas, 
ácidos nucleicos e proteínas estruturais podem ser consideradas recep­
tores farmacológicos. Contudo, a fonte mais rica e terapeuticamente ex­
plorável de receptores farmacológicos são as proteínas responsáveis pela 
transdução dos sinais extracelulares em respostas intracelulares. Esses 
receptores podem ser divididos em quatro famílias: 1 ) canais iônicos dis­
parados por ligantes; 2) receptores acoplados à proteína G; 3) receptores 
ligados a enzimas; e 4) receptores intracelulares (Figura 2.2). O tipo de 
receptor com o qual o ligante vai interagir depende da natureza química 
do ligante. Ligantes hidrofóbicos interagem com receptores que se situam 
na superfície da célula (Figuras 2.2A, 8, C). Porém, eles podem entrar nas 
células através da camada bimolecular de lipídeos da membrana celular 
para interagir com receptores situados dentro das células (Figura 2.20). 
1 . Canais iônicos transmembrana disparados por ligantes. A primei­
ra família de receptores compreende os canais iônicos acionados por 
ligantes, os quais são responsáveis pela regulação do fluxo de íons 
através das membranas celulares (ver Figura 2.2A). A atividade des­
ses canais é regulada pela ligação de um ligante ao canal. A resposta 
a esses receptores é muito rápida, durando poucos mil issegundos. 
Esses receptores intermediam diversas funções, incluindo neuro­
transmissão, condução cardíaca e contração muscular. Por exemplo, 
a estimulação do receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em um 
influxo de sódio, na geração de um potencial de ação e na contração 
do músculo esquelético. As benzodiazepinas aumentam a estimulação 
do receptor ácido 'Y-aminobutírico (GABA) pelo GABA, resultando no 
aumento do influxo de cloretos e na hiperpolarização da respectiva 
célula. Embora não disparados por ligantes, canais iônicos, como os 
canais de sódio disparados por voltagem, são importantes receptores 
para diversas classes de fármacos, incluindo os anestésicos locais. 
2. Receptores transmembrana acoplados à proteína G. A segunda 
famíl ia de receptores consiste nos receptores acoplados à proteína 
G. Esses receptores são constituídos de um peptídeo a-helicoidal que 
tem sete regiões que se estendem através da membrana. Em geral, o 
domínio extracelular deste receptor contém a área de fixação do lin­
gante (poucos ligantes interagem com o domínio transmembrana do 
receptor). No lado intracelular, esses receptores são ligadosà proteína 
G (G5, Gi e outras), a qual tem três subunidades: uma subunidade a 
que liga trifosfato de guanosina (GTP) e uma subunidade 13'Y (Figura 
2.3). A fixação do ligante apropriado à região extracelular do receptor 
ativa a proteína G de forma que o GTP substitui o difosfato de guano­
sina (GDP) na subunidade a. Ocorre a dissociação da proteína G, e 
ambas as subunidades a-GTP e a subunidade 13'Y subsequentemente 
interagem com outros efetores celulares, em geral uma enzima, uma 
proteína ou um canal iônico. Esses efetores, então, ativam os segun­
dos mensageiros, que são responsáveis por ações adicionais no inte­
rior da célula. A estimulação desses receptores resulta em respostas 
que duram desde vários segundos até minutos. Os receptores aco­
plados à proteína G são o tipo de receptores mais abundante, e sua 
ativação é responsável pela ação da maioria dos agentes terapêuticos. 
Processos mediados por receptores acoplados à proteína G importan­
tes incluem a neurotransmissão, a olfação e a visão. 
a. Segundos mensageiros. Esses mensageiros são essenciais 
na condução e amplificação dos sinais oriundos de receptores 
acoplados à proteína G. Uma via comum ativada pela G5 e por 
Farmacologia Ilustrada 27 
D O receptor não ocupado não interage com a proteína G8• 
Espaço A extra- /? 'itV Hormônio ou 
celular l'l neurotransmissor 
J'I Membrana celular 
�A"� tvv""'V1-'-::li:;.." " Z) 
Citosol 
GTP 
D 
Proteína Gs 
unida ao 
GDP 
Adenilil­
ciclase 
inativa 
Adenilil­
ciclase 
inativa 
ft a Gs dissocia e ativa a 
1':.11 adenililciclase. 
Adenilil­
ciclase 
ativa 
AMPc + PPi 
n Quando o hormônio não está mais li.I presente, o receptor reverte a seu 
estado de repouso. O GTP na 
subunidade a é hidrolisado a GDP, 
e a adenililciclase é desativada. 
Figura 2.3 
Adenilil­
ciclase 
inativa 
O reconhecimento do sinal químico pela 
proteína G acoplada ao receptor de 
membrana inicia um aumento (ou, me­
nos frequente, uma diminuição) da ativi­
dade da adenil ilciclase. PPi = pirofosfato 
inorgânico; Pi = fosfato inorgânico. 
28 Clark, Finkel, Rey & Whalen 
Receptor 
da Insulina 
(Inativo) 
Tirosina 
Tirosina 
Insulina 
O A ligação da insulina estimula a ativi­
dade tirosina quinase do receptor no 
domínio intracelular da subunidade 
13 do receptor de insulina. 
Receptor 
da Insulina 
(Ativo) 
0-Tirosina 
()-Tirosina SRl-tir 
SRl-tir-P-0 
t::'11 Resíduos de tirosina da C;:tl subunidade 13 são 
autofosforilados. 
1:11 A tirosina quinase do 
l':.11 receptor fosforila outras 
proteínas, por exemplo, 
substratos do receptor de 
insulina (SRI). 
Ativação de múltiplas 
vias sinalizadoras 
r,'I Os SRI fosforilados promovem 
li.li a ativação de outras 
proteínas quinases e fosfatases, 
levando às ações biológicas 
da insulina. 
Figura 2.4 
Efeitos biológicos 
da insulina 
Receptor da insulina. 
outros tipos de proteínas G é a ativação da adenililciclase pelas 
subunidades a-GTP, a qual resulta na produção de monofosfato 
de adenosina cíclico (AMP e) - um segundo mensageiro que re­
gula a fosforilação de proteínas. As proteínas G também ativam 
a fosfolipase C, que é responsável pela geração de dois outros 
segundos mensageiros, o trifosfato-1 ,4,5 de inositol (IP 3) e o dia­
cilglicerol (DAG). O IP3 é responsável pela regulação das concen­
trações de cálcio intracelular livre, bem como de outras proteínas. 
O DAG ativa várias enzimas, como a proteína quinase (PKC), no 
interior da célula, levando a uma miríade de efeitos fisiológicos. 
3. Receptores ligados a enzimas. A terceira principal família de recep­
tores consiste em uma proteína que atravessa a membrana uma vez 
única e pode formar vários dímeros ou complexos de subunidades. Es­
tes receptores também têm atividade enzimática citosólica como um 
componente integral da sua estrutura e função (Figura 2.4). A união de 
um ligante a um domínio extracelular ativa ou inibe a atividade dessa 
enzima citosólica. A duração de resposta à estimulação desses recep­
tores é da ordem de minutos até horas. Metabolismo, crescimento e 
diferenciação são funções biológicas importantes controladas por este 
tipo de receptores. Os receptores ligados a enzimas mais comuns (fa­
tor de crescimento epiderma!, fator de crescimento derivado de pla­
quetas, peptídeo natriurético atrial, insulina e outros) são os que têm 
atividade tirosina quinase como parte da sua estrutura. Tipicamente, 
após a ligação do ligante à subunidade receptora, o receptor sofre al­
teração conformacional, passando da sua forma quinase inativa para a 
ativa. O receptor ativado se autofosforila e fosforila os resíduos de tiro­
sina em proteínas específicas. A introdução de um grupo fosfato pode 
modificar de modo substancial a estrutura tridimensional da proteína­
-alvo, atuando, assim, como um interruptor molecular. Por exemplo, 
quando o hormônio peptídico insulina se liga às duas subunidades re­
ceptoras, a sua atividade tirosina quinase intrínseca causa autofosfo­
rilação do próprio receptor. Por sua vez, o receptor fosforilado fosforila 
moléculas-alvo - peptídeos substratos de receptor de insulina - que 
subsequentemente ativam outros sinais celulares importantes, como o 
IP3 e a proteína-quinase, ativada por mitogênese (MAP). Essa cascata 
de ativações resulta na multiplicação do sinal inicial, muito semelhante 
ao que ocorre com os receptores acoplados à proteína G. 
4. Receptores intracelulares. A quarta família de receptores difere 
consideravelmente das outras três, pois o receptor é totalmente in­
tracelular e, portanto, o l igante precisa difundir-se para o interior da 
célula para interagir com ele (Figura 2.5). Isso causa exigências nas 
propriedades físico-químicas do ligante, que precisa ser lipossolúvel 
de modo suficiente para mover-se através da membrana celular. De­
vido à sua lipossolubilidade, estes l igantes são transportados pelo 
organismo ligados em proteínas plasmáticas, como a albumina. Os 
alvos primários destes complexos receptor-ligantes são os fatores de 
transcrição. A ativação ou inativação destes fatores causa a transcri­
ção do DNA em RNA e a translação do RNA em uma série de proteí­
nas. Por exemplo, os hormônios esteroides exercem suas ações em 
células-alvo por meio desse mecanismo receptor. A união do ligante 
com seu receptor segue o padrão geral, no qual o receptor se ativa 
devido à dissociação de uma variedade de proteínas. O complexo 
ligante-receptor ativado migra ou se transloca ao núcleo, onde se une 
a sequências específicas do DNA, resultando na regulação da ex­
pressão gênica. A evolução temporal da ativação e da resposta des­
ses receptores é muito mais longa do que os mecanismos descritos. 
Devido à modificação da expressão gênica - e, por isso, da síntese 
proteica -, as respostas celulares só são observadas após um tempo 
considerável (30 minutos ou mais), e a duração da resposta (horas ou 
dias) é muito maior do que das outras famílias de receptores. Outros 
alvos dos ligantes intracelulares são proteínas estruturais, enzimas, 
RNA e ribossomos. Por exemplo, a tubulina é o alvo de antineoplási­
cos como o paclitaxel (ver p. 500), a enzima di-hidrofolato redutase 
é o alvo de antimicrobianos como a trimetoprima (ver p. 416), e a 
subunidade 508 do ribossomo bacteriano é o alvo de antibióticos ma­
crolídeos, como a eritromicina (ver p. 401 ). 
D. Algumas características da transdução de sinais 
A transdução de sinais tem dois aspectos importantes: 1 ) a capacidade 
de amplificar sinais pequenos e 2) proteger a célula contra estimulação 
• 
excessiva. 
1 . Amplificação de sinais. Uma característica de vários receptores, em 
particular daqueles que respondem a hormônios, neurotransmisso­
res e peptídeos, é sua capacidade de ampl ificar a duração e a inten­
sidade do sinal. A famíl ia de receptores l igados à proteína G exem­
plifica várias das possíveis respostas iniciadas pelo ligante acoplado 
ao seu receptor. Especificamente, dois fenômenos respondem pela 
amplificação do sinal. Primeiro, um único complexoligante-receptor 
pode interagir com várias proteínas G, multipl icando, assim, o sinal 
original várias vezes. Segundo, a proteína G ativada persiste por mais 
tempo que o complexo ligante-receptor original . Por exemplo, a liga­
ção do albuterol só existe por poucos mil issegundos, mas a proteína 
G ativada subsequente pode persistir por centenas de milissegundos. 
O sinal inicial é prolongado e amplificado adicionalmente pela intera­
ção entre a proteína G e seus respectivos alvos intracelulares. Devido 
a essa amplificação, apenas uma fração do total de receptores para 
um ligante específico precisa ser ativada para evocar a resposta má-
, 
xi ma da célula. E dito que os sistemas que exibem essa característica 
possuem receptores de reserva. Receptores de reserva são exibidos 
pelos receptores de insulina, onde se estima que 99°/o dos recepto­
res são "reserva". Isso constitui uma imensa reserva funcional que 
garante que quantidades adequadas de glicose entrem na célula. Na 
outra ponta da escala, está o coração humano, no qual cerca de 5 a 
10°/o do total de adrenorreceptores 13 são de reserva. Uma implicação 
importante dessa observação é que há pouca reserva funcional no 
coração insuficiente; a maioria dos receptores precisa ser ocupada 
para obter a contratil idade máxima. 
2. Dessensibilização dos receptores. A administração repetida ou 
contínua de um agonista (ou um antagonista) pode levar a altera­
ções na responsividade do receptor. Para evitar possíveis lesões 
às células (p. ex. , altas concentrações de cálcio iniciam a morte ce­
lular), vários mecanismos se desenvolveram para proteger a célula 
da estimulação excessiva. Quando a administração repetida de um 
fármaco resulta em efeitos menores, o fenômeno é denominado ta­
quifilaxia. O receptor se torna dessensibilizado à ação do fármaco 
(Figura 2.6). Nesse fenômeno, o receptor permanece presente na 
superfície da célula, mas não responde ao ligante. Os receptores 
também podem ser dessensibilizados por estimulação contínua. A 
ligação do agonista resulta em alterações moleculares no receptor 
ligado à membrana, de forma que o receptor sofre endocitose e é 
preservado de interações adicionais com o agonista. Esses recepto­
res podem ser reciclados para a superfície celular, restabelecendo 
a sensibilidade ou, de modo alternativo, podem ser processados e 
degradados, diminuindo o número total de receptores disponíveis. 
Alguns receptores, particularmente os canais estimulados por volta-
Farmacologia Ilustrada 29 
Um fármaco lipossolúvel difunde-se 
através da membrana celular e vai até o 
núcleo da célula. 
CÉLULA· 
·ALVO 
Receptor 
inativo 
O fármaco se liga 
a um receptor. 
NÚCLEO 
O complexo fármaco­
-receptor se liga à 
cromatina, ativando a 
Fármaco 
Fármaco 
Fármaco 
Complexo 
receptor 
ativado 
CITOSOL 
RNAm 
transcrição de genes 
específicos. RNAm 
! '------'-----------' � 
Proteínas específicas 
� 
Efeitos biológicos 
Figura 2.5 
Mecanismo de receptores intracelula­
res. RNAm = RNA mensageiro. 
30 Clark, Finkel, Rey & Whalen 
l!I 
A administração repetida de 
um agonista (como a epinefrina) 
em curto período de tempo 
resulta na diminuição da 
resposta da célula. 
l 
:i a: 
Injeção repetida do fármaco 
Após um período de repouso, 
a administração do fármaco 
resulta em uma resposta 
de intensidade original. 
Figura 2.6 
Dessensibilização de receptores. 
rJ 100 Fármaco A 
o E ·-
·= E 
o 
-·-GI 
ãi 50 o 
"O 
E 
& 
m CEso e /'1 8 
... 
o o 1 Q. 
.,. 
Ili. 
gem, exigem um tempo finito (período de repouso) após a estimula­
ção antes de poderem ser ativados novamente. Durante essa fase 
de recuperação, eles são "refratários" ou "não responsivos". 
-
RELAÇOES DOSE-RESPOSTA 
O agonista é definido como o fármaco que pode se ligar ao receptor e provo­
car um efeito biológico. Um agonista em geral mimetiza a ação de um ligante 
endógeno original no seu receptor, como a norepinefrina nos receptores 131 
cardíacos. A intensidade do efeito depende da concentração do fármaco no 
local do receptor que, por sua vez, é determinada pela dose do fármaco ad­
ministrado e por fatores característicos do perfil farmacocinético do fármaco, 
velocidades de absorção, distribuição e biotransformação. 
A. Relações dose-resposta graduais 
À medida que a concentração de um fármaco aumenta, a intensidade do 
seu efeito farmacológico também aumenta. A resposta é um efeito gradual, 
ou seja, ela é contínua e graduada. Lançando a intensidade da resposta 
contra as doses de um fármaco, obtém-se um gráfico que apresenta o for­
mato geral apresentado na Figura 2.7A. A curva pode ser descrita como 
uma hipérbole retangular - uma curva muito familiar em biologia, pois pode 
ser aplicada a diversos eventos biológicos, como a ligação de fármacos, 
a atividade enzimática e as respostas aos agentes farmacológicos. Duas 
propriedades importantes dos fármacos, potência e eficácia, podem ser de­
terminadas nas curvas dose-resposta graduadas. 
1 . Potência. A primeira propriedade é a potência, uma medida da 
quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito de uma 
dada intensidade. A concentração de fármaco que produz um efeito, 
que é igual a 50°/o do máximo, é usada para determinar a potência; 
comumente isso é designado como CE50• Na Figura 2.7, a CE50 dos 
fármacos A e B estão indicadas. O fármaco A é mais potente do que 
o B porque menor quantidade de fármaco A é necessário para obter 
50°/o do efeito. Assim, as preparações terapêuticas dos fármacos 
refletem a potência. Por exemplo, candesartano e irbesartano são 
bloqueadores de receptores da angiotensina, que são usados indi-
m 0 100 E ·-
·= 
Fármaco B E 
o Fármaco B 
-·-GI 
ãi 
.g 50 --------
E 
& 
m -e CEso 8 
... 
o Q. o 
[Fármaco] log [Fármaco] 
Figura 2.7 
A CEso é a concentração do fármaco 
que produz uma resposta igual a 50°/o 
da resposta máxima. 
A potência do fármaco pode ser 
comparada usando a CEso: quanto 
menor a CEso, mais potente é o fármaco. 
O efeito da dose na intensidade da resposta farmacológica. A. Gráfico em escala linear. B. Lançamento semilogarítmico 
dos mesmos dados. CE50 = dose do fármaco que provoca 50°/o da resposta máxima. 
vidualmente ou em associação para o tratamento da hipertensão. 
O candesartano é mais potente que o irbesartano, pois a faixa de 
doses do candesartano é de 4 a 32 mg, comparado com a faixa de 
75 a 300 mg do irbesartano. O candesartano seria o fármaco A e 
o irbesartano o fármaco B na Figura 2.7. Gráficos semilogarítmi­
cos são empregados com frequência, pois a faixa das doses (ou 
concentrações) pode ter uma distribuição muito ampla. Lançando o 
log da concentração, a faixa completa de doses pode ser lançada. 
Como apresentado na Figura 2. 78, as curvas assumem a forma 
sigmoide, o que simplifica a interpretação da dose e resposta. 
2. Eficácia. A segunda propriedade que pode ser determinada das cur­
vas dose-resposta é a eficácia do fármaco. Ela significa a habilidade 
do fármaco de provocar a resposta farmacológica quando interage 
com um receptor. A eficácia depende do número de complexos fárma­
correceptor formados e da eficiência do acoplamento desde a ativação 
do receptor até a resposta celular. Em analogia com a velocidade má­
xima das reações catalisadas por enzimas, a resposta máxima (Emáx) 
ou eficácia é mais importante do que a potência do fármaco. Um fár­
maco com maior eficácia é terapeuticamente mais benéfico do que 
um que é mais potente. A eficácia máxima de um fármaco considera 
que todos os receptores estão ocupados pelo fármaco e não se obterá 
aumento na resposta se mais fármaco for administrado. Este conceito 
só é válido se não existem "receptores de reserva" (ver p. 29). A Figura 
2.8 mostra a resposta a fármacos de diferentes potências e eficácias. 
B. Efeito da concentração do fármaco nas ligações com o 
receptor 
A relação quantitativa entre a concentração do fármaco e a ocupação 
dos receptores aplica a lei de ação das massas à cinética de ligação do 
fármaco comas moléculas receptoras: 
Fármaco + Receptor � Complexo fármaco-receptor --7 Efeito biológico 
Admitindo que a ligação de uma molécula não altera a ligação de mo­
léculas subsequentes e aplicando a lei de ação das massas, pode-se 
expressar matematicamente a relação entre a porcentagem (ou a fração) 
de receptores ocupados e a concentração do fármaco: 
[DR] _ 
[Rt] 
[D] 
Kd + [D] 
( 1 ) 
em que [D] = a concentração do fármaco livre; [DR] = a concentração do 
fármaco ligado; [R1] = a concentração total de receptores, que é igual à 
soma dos receptores ocupados e dos receptores não ocupados (livres); 
e Kd= a constante de dissociação de equilíbrio para o fármaco do recep­
tor. O valor Kd pode ser usado para determinar a afinidade do fármaco 
pelo seu receptor. A afinidade descreve a força da interação (ligação) 
entre o ligante e o seu receptor. Quanto maior o valor de Kd, mais fraca 
é a interação e menor a afinidade. O fenômeno inverso ocorre quando o 
fármaco tem um valor de Kd baixo. A fixação do ligante ao receptor é forte 
e a afinidade elevada. A equação ( 1 ) define a curva que tem a forma de 
uma hipérbole retangular (Figura 2.9A). À medida que a concentração do 
fármaco livre aumenta, a relação entre a concentração do receptor ligado 
e a concentração dos receptores totais se aproxima da unidade. A ligação 
Farmacologia Ilustrada 31 
O fármaco A é mais 
potente do que o 
fármaco B, mas tem 
a mesma eficácia. 
o fármaco c apre­
senta menor po­
tência e menor 
eficácia do que os 
fármacos A e B. 
100 
o 
.Si CJI •O 
õ 50 - - - - ­
:s 
o 
-·-
itl 
Fármaco Fármaco 
1 A - - B 
1 1 1- - - - - - - - - - -
1 1 á 1 _/ 1 rmaco 
, 1 : e 
• 1 
o Log da concentração de fármaco 
t 
CE50 
do 
fármaco A 
Figura 2.8 
t 
CE50 
do 
fármaco B 
t CE50 
do 
fármaco e 
Curvas dose-resposta típicas para fár­
macos que mostram diferenças em 
potência e eficácia. (CE50 = dose do 
fármaco que provoca 50o/o da resposta 
máxima.) 
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Figura 2.9 
Dose 
Log dose 
O efeito da dose na intensidade da liga­
ção do fármaco. 
32 Clark, Finkel, Rey & Whalen 
O agonista total provoca 
a ativação total do receptor 
nas concentrações 
elevadas do fármaco. 
A ligação do agonista parcial 
resulta na ativação de menos 
de 100'Yo, mesmo em concen­
trações muito elevadas. 
100 
... s 75 
8 
I!! 
o 
"O 
Agonista parcial 
.g 50 
� ·-> 
·-
êt 
25 
Log da concentração do fármaco 
O agonista inverso provoca 
uma resposta aquém da linha 
de base mensurada na 
ausência de fármaco. 
Neste exemplo, cerca de 12% dos 
receptores têm atividade 
constitutiva na ausência do 
agonista. 
Figura 2.10 
Efeitos dos agonistas total, parcial e in­
verso na atividade do receptor. 
do fármaco ao seu receptor inicia eventos que, no final, levam à resposta 
biológica mensurável. Assim, não é surpresa que as curvas mostradas 
na Figura 2.9 e aquelas que representam a relação entre dose e efeito 
(vistas na Figura 2.7) sejam similares. 
C. Relações da ligação do fármaco com o efeito farmacológico 
O modelo matemático que descreve a concentração do fármaco e a ligação 
ao receptor pode ser aplicado à dose (concentração do fármaco) e à res­
posta (ou efeito), desde que as seguintes premissas sejam atendidas: 1 ) o 
tamanho da resposta é proporcional à quantidade de receptores ligados ou 
ocupados; 2) o Emáx ocorre quando todos os receptores estão ocupados; e 
3) a ligação do fármaco ao receptor não exibe cooperatividade. Nesse caso, 
[E] 
[Emáx1 
[D] - -�-
Kd + [D] (2) 
em que [E] = o efeito do fármaco na concentração [D] e [Emáxl = o efeito 
máximo do fármaco. 
IV. AGONISTAS 
Um agonista se liga ao receptor e produz uma resposta biológica. Um ago­
nista pode mimetizar a resposta do ligante endógeno no receptor ou pode 
provocar uma resposta diferente deste receptor e seu mecanismo. 
A. Agonistas totais 
Se um fármaco se liga a um receptor e produz a resposta biológica máxi­
ma que mimetiza a resposta do ligante endógeno, ele é denominado ago­
nista total (Figura 2.1 O). Os receptores existem nos estados conformacio­
nais ativo e inativo que estão em equilíbrio reversível entre si. Os fármacos 
que ocupam o receptor podem estabilizá-lo em um determinado estado 
conformacional. Assim, outra definição de agonista é um fármaco que se 
liga ao receptor estabilizando-o no seu estado conformacional ativo. Por 
exemplo, a fenilefrina é um agonista nos adrenoceptores a, porque provo­
ca efeitos que se assemelham à ação do ligante endógeno norepinefrina. 
Após ligar-se ao adrenoceptor a, na membrana do músculo liso vascular, 
a fenilefrina estabiliza o receptor em seu estado ativo. Isso mobiliza Ca
2
+ 
intracelular, causando interação dos filamentos de actina e miosina. O en­
curtamento das células musculares diminui o diâmetro das arteríolas, cau­
sando um aumento na resistência ao fluxo sanguíneo, através dos vasos. 
A pressão arterial aumenta para manter esse fluxo. Como esta descrição 
breve ilustra, um agonista pode ter vários efeitos que podem ser medidos, 
incluindo ações em moléculas intracelulares, em células, em tecidos e no 
organismo inteiro. Todas essas ações são atribuídas à interação da mo­
lécula do fármaco com a molécula receptora. Em geral, um agonista total 
tem elevada afinidade pelo seu receptor e boa eficácia. 
B. Agonistas parciais 
Os agonistas parciais têm eficácia (atividade intrínseca) maior do que 
zero, mas menor do que a de um agonista total (Figura 2.10). Mesmo que 
todos os receptores sejam ocupados, os agonistas parciais não conse­
guem produzir um Emáx da mesma amplitude de um agonista total. Entre­
tanto, o agonista parcial pode ter uma afinidade que é maior, menor ou 
equivalente à do agonista total. A característica singular desses fármacos 
é que, sob condições apropriadas, o agonista parcial pode atuar como 
um antagonista de um agonista total. Considere o que ocorreria com o 
Emáx de receptor saturado com um agonista na presença de concentra­
ções crescentes de agonista parcial (Figura 2.1 1 ). À medida que o núme­
ro de receptores ocupados pelo agonista parcial aumenta, o Emáx diminui 
até alcançar o Emáx do agonista parcial. Esse potencial dos agonistas par­
ciais de atuar de modo agonístico ou antagonístico pode ser explorado 
de forma terapêutica. Por exemplo, aripiprazol, um fármaco neuroléptico 
atípico, é um agonista parcial em certos receptores de dopamina. As vias 
dopaminérgicas que estiverem superativas tendem a ser inibidas pelo 
agonista parcial, ao passo que as vias que estiverem subativas podem 
ser estimuladas. Isso explica a habil idade do aripiprazol de reduzir vários 
sintomas da esquizofrenia, com riscos mínimos de causar efeitos adver­
sos extrapiramidais (ver p. 152-157). 
C. Agonistas inversos 
Tipicamente os receptores livres são inativos e precisam da interação 
com um agonista para assumir uma conformação ativa. Entretanto, al­
guns receptores revelam uma conversão espontânea de R para R* na 
ausência de agonistas (isto é, eles podem ser ativos sem a presença de 
um agonista). Esses receptores, mostram uma atividade constitutiva que 
é parte da resposta basal mensurada na ausência de fármaco. Os ago­
nistas inversos, diferentemente dos agonistas totais, estabilizam a forma 
R inativa. Todos os receptores constitutivamente ativos são forçados ao 
estado inativo pelo agonista inverso. Isto diminui o número de receptores 
ativados para menos do que observado na ausência do fármaco (ver Fi­
gura 2.1 O). Assim, os agonistas inversos revertem a atividade constitutiva 
dos receptores e exercem um efeito farmacológico oposto aos agonistas. 
V. ANTAGONISTAS 
Antagonistas são fármacos que diminuem ou se opõem à ação de outro fár­
maco ou ligante endógeno. Um antagonista não tem efeito na ausência de um 
agonista. O antagonismo pode ocorrer de vários modos. Muitos antagonistas 
atuam na mesma macromolécula receptora que o agonista. Entretanto, os an­
tagonistasnão têm atividade intrínseca e, por isso, não provocam efeitos por 
si próprios. Ainda que os antagonistas não tenham atividade intrínseca, eles 
são capazes de se fixar avidamente aos receptores-alvo, porque possuem 
forte afinidade. 
A. Antagonistas competitivos 
Se ambos, antagonista e agonista, se ligam ao mesmo local receptor, 
eles são denominados "competitivos". O antagonista competitivo impede 
que um agonista se ligue ao seu receptor e mantém este receptor no 
estado conformacional inativo. Por exemplo, o anti-hipertensivo terazosi­
na compete com o ligante endógeno norepinefrina nos adrenoceptores 
a1, diminuindo, assim, o tônus do músculo liso vascular e reduzindo a 
pressão arterial. Lançando o efeito do antagonista competitivo em gráfi­
co, tem-se um deslocamento característico para a direita, da curva dose­
-resposta do agonista (Figura 2.1 2). 
B. Antagonistas irreversíveis 
Um antagonista irreversível causa uma redução do efeito máximo sem 
deslocamento da curva no eixo das doses, a menos que existam, presen­
tes, receptores de reserva. O efeito do antagonista competitivo pode ser 
superado com adição de mais agonista. Ao contrário, o efeito dos antago-
Farmacologia Ilustrada 33 
Agonlsta total 
Legenda: + 
Agonlsta parcial • 
Receptor 
completamente ativo 
Receptor 
parcialmente ativo 
Níveis elevados de agonlsta podem 
ativar todos os receptores e provocar 
estimulação excessiva Indesejada. 
+ � 
A presença de agonista parcial 
desloca algumas moléculas de 
agonlsta, resultando numa 
redução na resposta do 
receptor. 
Resposta total 
Resposta 
produzida ___..,�, 
pelo agonlsta 
total 
-10 -8 -6 
Log (agonlsta parcial) 
Resposta produzida 
pelo agonlsta parcial 
Em concentração elevada de agonista 
parcial, o agonlsta está completa­
mente deslocado e a atividade do 
receptor é determinada pela atividade 
intrínseca do agonlsta parcial. 
Figura 2.11 
Efeitos dos agonistas parciais. 
34 Clark, Finkel, Rey & Whalen 
o 
. � CJI •O 
õ 
:s 
o 
-
·-di 
Fármaco com 
antagonista 
não competitivo 
Fármaco 
isolado) 
Fármaco com 
antagonista 
competitivo 
) 
Concentração do fármaco 
t 
CEso 
para o fármaco 
isolado ou na 
presença de um 
antagonista 
não competitivo 
Figura 2.12 
t 
CEso 
para o fármac.o 
na presença de 
um antagonista 
competitivo 
Efeitos de fármacos antagonistas. CE50 = 
dose do fármaco que provoca 50°/o da 
resposta máxima. 
nistas irreversíveis não pode ser superado adicionando mais agonista. Os 
antagonistas competitivos aumentam a DE50, enquanto os antagonistas 
irreversíveis não o fazem (exceto que haja receptores de reserva). Há 
dois mecanismos pelos quais um fármaco pode atuar como antagonis­
ta não competitivo. O antagonista pode ligar-se covalentemente ou com 
afinidade muito alta ao local ativo do receptor (antagonista irreversível) . 
Esta irreversibilidade reduz o número de receptores disponíveis para o 
agonista. O agonista não consegue deslocar o antagonista, mesmo que 
a dose aumente. O segundo tipo de antagonistas se fixa em um local 
("local alostérico") diferente do que o local de ligação do agonista. Este 
antagonista alostérico impede o receptor de ser ativado mesmo quando 
o agonista está fixado no local ativo. Se o antagonista se fixa a um lo­
cal diferente do que se liga o agonista, a interação é "alostérica". Existe 
uma diferença na curva dose-resposta de um agonista na presença de 
um antagonista competitivo e de um não competitivo. Na presença do 
antagonista competitivo, a resposta máxima do agonista pode ser alcan­
çada aumentando a dose de agonista. O resultado é um aumento no 
valor de CE50 e manutenção da eficácia do agonista (ver Figura 2.12). Na 
presença de um antagonista não competitivo, a resposta máxima não é 
observada mesmo aumentando a dose do agonista. Portanto, a diferença 
fundamental entre o antagonista competitivo e o não competitivo é que no 
competitivo o antagonista reduz a potência do agonista, e o não competi­
tivo reduz a eficácia do agonista. 
C. Antagonismo funcional e químico 
Um antagonista pode atuar em um receptor completamente separado, 
iniciando eventos que são funcionalmente opostos aos do agonista. O 
exemplo clássico é o antagonismo funcional pela epinefrina da bronco­
constrição induzida por histamina. A histamina se liga aos receptores H1 
histamínicos na musculatura lisa bronquial, causando contração e es­
treitamento da árvore respiratória. A epinefrina é um agonista nos adre­
norreceptores 132 na musculatura lisa bronquial, que promove o relaxa­
mento do músculo. O antagonismo funcional também é conhecido como 
"antagonismo fisiológico". O antagonismo químico evita as ações de um 
agonista, modificando-o ou sequestrando-o, de modo que fica incapaz 
de se ligar e de ativar seu receptor. Por exemplo, o sulfato de protamina 
é um antagonista químico da heparina (ver p. 251 ) . Ele é uma proteína 
básica (com cargas positivas) que se fixa à heparina ácida (com cargas 
negativas), prevenindo rapidamente seus efeitos terapêuticos, bem como 
os tóxicos. (O antagonismo farmacocinético descreve a situação na qual 
o antagonismo diminui de modo eficaz a concentração do fármaco ativo. 
Isto pode acontecer quando a absorção do fármaco diminui ou se aumen­
tam a biotransformação e a excreção renal do fármaco.) 
-
VI. RELAÇOES DOSE-RESPOSTA QUANTAIS 
Outra relação dose-resposta importante é a da influência da intensidade 
da dose na proporção da população que responda a essa dose. Essas 
respostas são conhecidas como respostas quantais, pois, para cada indiví­
duo, o efeito se desenvolve ou não. Mesmo respostas graduais podem ser 
consideradas quantais se um determinado nível de resposta gradual for 
designado como o ponto no qual a resposta ocorre ou não. Por exemplo, 
pode ser determinada uma relação dose-resposta quanta! na população 
para o anti-hipertensivo atenolol. A resposta positiva é definida como uma 
redução de no mínimo 5 mmHg na pressão sanguínea diastólica. Curvas 
dose-resposta quantais são úteis na determinação das doses às quais a 
maioria da população responde. 
, 
A. lndice terapêutico 
O índice terapêutico (IT) de um fármaco é a relação da dose que produz 
toxicidade com a dose que produz o efeito eficaz ou clinicamente deseja­
do em uma população de indivíduos: 
Índice terapêutico = DT50 1 DE50 
em que DT50 = a dose do fármaco que produz efeito tóxico em metade da 
população, e DE50 = a dose do fármaco que produz uma resposta tera­
pêutica ou desejada na metade da população. O índice terapêutico é uma 
mensuração da segurança do fármaco, pois um valor elevado indica uma 
grande margem entre as doses que são efetivas e as que são tóxicas. 
B. Determinação do índice terapêutico 
O índice terapêutico é determinado pela mensuração da frequência da 
resposta desejada e da resposta tóxica em várias doses do fármaco. Por 
convenção, as doses que produzem o efeito terapêutico (DE50) e o efei­
to tóxico em 50°/o (DT 50) da população são empregadas. Em humanos, 
o índice terapêutico é determinado pelo uso de triagem do fármaco e 
pela experiência clínica acumulada. Em geral, eles revelam uma faixa de 
doses eficazes e uma faixa distinta (algumas vezes, com sobreposição) 
de doses tóxicas. Embora alguns fármacos tenham índices terapêuticos 
pequenos, eles são usados rotineiramente para tratar certas doenças. 
Várias doenças letais, como linfoma de Hodgkin, são tratadas com fárma­
cos que têm índice terapêutico pequeno; mas, por exemplo, o tratamento 
de uma cefaleia simples com fármaco de índice terapêutico pequeno é 
inaceitável. A Figura 2 . 13 mostra as respostas à varfarina, um anticoa­
gulante oral com índice terapêutico pequeno, e à penicilina, um fármaco 
antimicrobiano com índice terapêutico amplo. 
1 . Varfarina (exemplo de fármaco com índice terapêutico peque­
no). À medida que a dose de varfarina aumenta, uma maior fração 
dos pacientes responde (para esse fármaco, a resposta desejada é o 
aumento de duas a três vezes na relação normalizadainternacional 
[INR]), até que finalmente todos os pacientes respondem (ver Figura 
2.13A). Contudo, nas doses mais elevadas de varfarina, ocorre uma 
resposta tóxica, ou seja, um elevado grau de anticoagulação que 
resulta em hemorragia. (Nota: quando o índice terapêutico é baixo, 
é possível ter uma faixa de concentrações em que a resposta eficaz 
e a tóxica se sobrepõem. Isto é, alguns pacientes têm hemorragia, e 
outros alcançam o prolongamento desejado de duas a três vezes no 
INR.) A variação na resposta do paciente é, portanto, mais provável 
de ocorrer com um fármaco que tem índice terapêutico baixo, pois 
as concentrações eficazes e tóxicas são similares. Fármacos com 
índices terapêuticos pequenos - ou seja, fármacos para os quais a 
dose é crucialmente importante - são aqueles cuja biodisponibilida­
de altera de modo crítico o efeito terapêutico (ver p. 8). 
2. Penicilina (exemplo de fármaco com índice terapêutico amplo). 
Para fármacos como a penicilina (ver Figura 2.138), é seguro e co­
mum administrar doses em excesso (com frequência, com excesso 
de 1 O vezes) daquela que é a minimamente necessária para alcan­
çar a resposta desejada. Nesse caso, a biodisponibilidade não alte­
ra criticamente os efeitos terapêuticos ou clínicos. 
cn J!! ii 100 
·-u 
! 
CP 
Farmacologia Ilustrada 35 
Varfarina: índice 
terapêutico pequeno 
Janela 
terapêutica 
,---A--.. 
'O 50 Efe�o E terapêutico Efeito 
& desej�do adverso 
� 1 (indesejado) 
� º ���----���� o a. 
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li 
-8 
E 50 
i e 
B ê5 o 
a. 
Log concentração do 
fármaco no plasma 
(unidades arbitrárias) 
Penicilina: índice 
terapêutico amplo 
Janela 
terapêutica 
Efeito 
terapêutico Efeito 
desejado adverso 
Log concentração do 
fármaco no plasma 
(unidades arbitrárias) 
(indesejado 
Figura 2.13 
Porcentagem cumulativa de pacientes 
que respondem aos níveis plasmáticos 
de varfarina e benzi/penicilina. 
36 Clark, Finkel, Rey & Whalen 
Questões para estudo 
Escolha a resposta correta. 
2.1 O fármaco X provoca uma contração máxima do músculo 
cardíaco de modo similar à epinefrina. O fármaco X é con­
siderado um: 
A. Agonista 
B. Agonista parcial 
C. Antagonista competitivo 
D. Antagonista irreversível 
E. Agonista inverso 
2.2 Qual das seguintes afirmativas está correta? 
A. Se 1 O mg do fármaco A produzem a mesma resposta 
que 100 mg do fármaco B, o fármaco A é mais eficaz 
do que o fármaco B. 
B. Quanto maior a eficácia, maior a potência do fármaco. 
C. Na seleção de um fármaco, a potência em geral é mais 
útil do que a eficácia. 
D. O antagonismo competitivo aumenta a DE50• 
E. Variações na resposta a um fármaco entre pessoas 
diferentes ocorrem mais provavelmente com fármacos 
que têm índice terapêutico amplo. 
2.3 As variações na sensibilidade da população ao aumento de 
doses de um fármaco devem ser estimadas por meio de: 
A. Eficácia 
B. Potência 
c. Índice terapêutico 
D. Curva dose-resposta gradual 
E. Curva dose-resposta quanta! 
2.4 Qual das seguintes afirmativas descreve de forma mais 
precisa o sistema que tem receptores de reserva? 
A. O número de receptores de reserva determina o efeito 
, . 
maxrmo. 
B. Os receptores de reserva são sequestrados no citosol. 
C. Uma simples interação fármaco-receptor resulta na ati­
vação de vários elementos da resposta celular. 
D. Os receptores de reserva são ativos mesmo na pre­
sença do agonista. 
E. A afinidade dos agonistas pelos receptores de reser­
va é menor do que sua afinidade pelos receptores que 
não são de reserva. 
Resposta correta = A. Um agonista mimetiza as ações do ligante en­
dógeno. Um agonista parcial só produz um efeito parcial. Um antago­
nista bloquearia ou diminuiria os efeitos de um agonista endógeno 
produzindo um efeito oposto àquele do ligante endógeno. Um agonis­
ta inverso reverte a atividade constitutiva dos receptores e exerce um 
efeito farmacológico oposto do agonista. 
Resposta correta = D. Na presença de um antagonista competitivo, é 
necessária uma maior concentração de fármaco para provocar uma 
determinada resposta. A eficácia e a potência podem variar inde­
pendentemente e, com frequência, a resposta máxima obtida é mais 
importante do que a quantidade de fármaco necessária para obtê­
·la. Por exemplo, na alternativa A, não foi dada nenhuma informação 
sobre a eficácia do fármaco A; assim, só pode-se dizer que o fármaco 
A é mais potente do que o B. A variabilidade entre os pacientes na 
farmacocinética de um fármaco é mais importante clinicamente quan­
do a dose eficaz e a tóxica não são muito diferentes, como é o caso 
de um fármaco que tem índice terapêutico pequeno. 
Resposta correta = E. Somente curvas dose-resposta quantais dão 
informações sobre diferenças na sensibilidade de indivíduos ao au­
mento de doses de um fármaco. 
Resposta correta = C. Uma explicação para a existência de recepto­
res de reserva é que qualquer ligação agonista-receptor pode levar à 
ativação de vários elementos de resposta celular. Assim, só uma pe­
quena fração do total de receptores precisa ser ativada para obter a 
resposta celular máxima. As outras opções não descrevem sistemas 
receptores de reserva em precisão.