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Nucleotídeos e Ácidos nucléicos @julyanayaras Bases nitrogenadas Componentes químicos Complexo: DNA e RNA São constituídos por vários grupos químicos Duas famílias de bases nitrogenadas: - Bases nitrogenadas Pirimidínicas: derivadas da Pirimidina - Bases nitrogenadas Purínicas/Purânicas: derivadas da Purina Esses elementos são cíclicos, ricos em nitrogênio. São analisadas considerando o nome: Estruturas maiores – nome menor Estruturas menores – nome maior Purínicas Bases nitrogenadas comuns, fazem parte do DNA e do RNA (macromoléculas). Nosso organismo usa para a construção de moléculas maiores. ➢ São: Adenina e Guanina Macete: AGua é Pura Pirimidínicas São pirimidínicas. ➢ Citosina – comum tanto ao DNA quanto ao RNA Bases específicas, ou do DNA ou do RNA: ➢ Timina - DNA ➢ Uracila – RNA Timina e Uracila são bases nitrogenadas exclusivas Incomuns As bases nitrogenadas não fazem parte nem do RNA nem do DNA. Encontradas na nossa dieta e em alguns medicamentos. Exemplo: Hipoxantina – faz parte de um grupo chamado de Xantinas, esse grupo é super importante e alguns deles são muito comuns na nossa dieta: cafeína. Hipoxantina é encontrada durante a nossa metabolização. Outra xantina: teobomina – xantina encontrada no chocolate Dois exemplos: Os de cima: purínicas, os de baixo pirimidínicas Hipoxantina N3-dimetiladenina – são purínicas (nome menor, estrutura maior). 5-Metilcitosina e Diidrouracila – são pirimídicas (nome maior, estrutura menor). NucleoSídeos Associação de uma base nitrogenada com um açúcar (Açúcar do tipo pentose – 5 carbonos na constituição) NucleoSídeo: Pentose (Açúcar) ligado a uma Base. Esse açúcar, que é sempre uma pentose com 5 carbonos, pode ser de dois tipos: • Ribose • Desoxirribose A Ribose é um açúcar que tem na sua posição de Carbono 2 uma hidroxila (OH). (Oxigenada) A desoxirribose é um açúcar que não possui O no C2. (Deoxyribose – em inglês) (Desoxigenada) O Açúcar Ribose é encontrado no ácido nucleico RNA. Já a Desoxirribose está presente no DNA. Independente é sempre uma pentose, porque possui 5 carbonos na sua constituição. A desoxirribose é reduzida em relação a ribose por conta da falta de oxigênio. NucleoTídeos Formado pela associação de uma base (purínicas ou pimidínicas), um açúcar (ribose ou desoxirribose) e um grupo fosfato. Pode se ter um grupamento, dois grupamentos ou até pode chegar a ter três grupos fosfatos interligados. Este açúcar é do tipo desoxirribose, presente no DNA. Ele não se liga a base nitrogenada Uracila, por ela ser exclusiva do RNA. Pode ser Adenina, Guanina, Citosina e Timina. Grupo fosfato pode ter de 1, 2 ou até no máximo 3 elementos. Para diferenciar de quem se está falando numera os números cheios (bases nitrogenadas). E, números linhas no caso do açúcar. Entre a estrutura da base nitrogenada com a estrutura do açúcar há uma ligação glicosídica, neste caso uma ligação n-glicosídica porque acontece entre o nitrogênio da base com o açúcar (carbono do açúcar). Presença de fosfato 1 Fosfato: monofosfato 2 Fosfatos: difosfato 3 Fosfatos: trifosfato Exemplo da imagem: ATP – junção da base Adenina com o açúcar ribose formando um nucleosídeo. Esse nucleosídeo muda de nome e a gente chama de Adenosina em homenagem a base Adenina. E, acrescenta-se o número de fosfato. Ex: Adenosina Monofosfato/Difosfato/Trifosfato – famoso ATP. Nomenclatura Sempre é feito em homenagem a base. Acrescenta-se a terminação “sina” ou “dina” no NucleoSídeo. Acrescenta-se a terminação “ato” nos NucleoTídeos. Quase nunca se chama os NucleoTídeos assim, normalmente olha-se o nome do NucleoSídeo e a partir dele acrescenta a quantidade de fosfato, monofosfato para um, difosfato para dois e trifosfato para três. É muito comum encontrar a Adenosina Trifosfato (ATP) ou a Citidina Trifosfato (CTP) ou a Timidina Trifosfato (TTP) do que com o nome dos NucleoTídeos. NucleoSídeos e Nucleotídeos Funções Biológicas Para que servem estes compostos? Pode-se utilizar como moeda energética. Exemplo clássico: ATP – principal moeda energética. (Não é a única). Exemplo da imagem: NucleoTídeo. Podem funcionar como elementos de transdução de sinais (transmissão de sinais). As células se comunicam liberando um hormônio, neurotransmissor. O que eles fazem para a célula responder? Através da transdução de sinais (transformação de uma informação química para um ato, resposta). Exemplo da imagem: NucleoTídeo. Ribose. Fosfato fazendo uma ligação cíclica com o açúcar – não é tão comum – quando isso acontece é chamado colocando a terminação cíclica. Base: Purínica – Guanosina + 1 fosfato (monofosfato) + Ligação cíclica GMPc – GMP cíclico Grande exemplo de transdutor de sinal. Estão presentes nas principais coenzimas Exemplo da imagem: NADH – coenzima que tem uma grande porção formada por um NucleoTídeo. (Ribose) Outro exemplo: FADH – coenzima importante no carreamento de elétrons – NucleoTídeos Podem ser utilizados na indústria farmacêutica. Exemplo da imagem: Quimioterápico Constituem o DNA e o RNA DNA – Fita dupla RNA – Fita única Nucleotídeo – é a base / monômero que usamos para fazer o polímero (DNA ou RNA) Ácidos nucleicos Tem 2 tipos de ácidos nucleicos: o Ácido desoxirribonucleico (DNA) e o Ácido ribonucleico (RNA). Eles possuem características muito parecidas quando se analisa uma única fita. As características das fibras são muito parecidas entre si. Imagem: DNA – Timina (exclusiva do DNA) Ausência de O no açúcar – na posição 2’ Faz-se ligações entre os NucleoTídeos juntando o carbono 5’ de um com o 3’ do outro. - Deve-se ler da extremidade livre 5’ e leia em direção a extremidade livre do carbono 3’. - A leitura do nosso código genético vai sempre nessa mesma direção. Exemplo: sequência de DNA é – ACGT Ligação entre o carbono 5’ e o carbono 3’ é chamada de Fosfodiester. E, a carga elétrica desses elementos em pH 7 é uma carga elétrica negativa. São considerados elementos que em pH fisiológico tem carga elétrica negativa. DNA Estrutura São moléculas gigantescas. Elas cabem na célula porque estão enroladas. Organização celular O material genético é condensado em dupla fita e essas fitas são enoveladas entre si e essas fitas enovelas faz-se o enovelamento (enrolamento) em proteínas chamadas de Histonas. Em cada uma dessas Histonas faz-se várias voltas, organizando o que no primeiro momento é Nucleossoma. Esses nucleossomas por sua vez são enrolados por cima de si mesmos formando a Cromatina e essa cromatina por sua vez é enrolada em cima de si mesmo formando o Cromossomo. Armazena-se dentro da célula na forma de cromossomos (23 pares de cromossomos) e eles armazenam uma sequência gigante de genes (pedacinhos que carregam a informação genética). Organização celular DNA – dupla fita – Sequência determina os nossos genes - Genes armazenados nos cromossomos – 23 pares de cromossomos – todas as células tem o mesmo material genético e formam nosso organismo. Parte central da célula – a partir das determinações que vêm dos genes conseguimos controlar a fabricação de enzimas e proteínas usando o intermediário que é outro ácido nucléico que é o RNA. RNA Generalidade Pode ser subdivido de acordo com a função. Três tipos clássicos: RNA mensageiro (leva a informação genética do núcleo para o citoplasma), RNA ribossômico e RNA transportador (transporta os aminoácidos para que se faça síntese proteica). A maior parte forma os nossos ribossomos. Outros tipos – MicroRNAs – frações pequenas e de baixíssima quantidade em cada célula. Podemos ter de dois tipos: heterogêneo nuclear e pequeno nuclear. Esses dois tipos estão sendo muito investigados atualmente, sabe-se que algumas patologias estãointerligadas a presença de algum deles. Existem diagnósticos baseados em microRNAs. São os responsáveis de transportar o RNAmensageiro de dentro do núcleo para fora do núcleo. (Auxiliam o RNA mensageiro). Estrutura RNA mensageiro Faz a transcrição. Recebe a informação genética diretamente dos genes e carrega. RNA ribossômico Ribossomo – praticamente é só RNA e se consegue separar partes desses ribossomos, pelo menos em duas frações (uma fração maior e uma menor) – diferente em células eucarióticas e procarióticas. Separa por centrifugação. Essas frações possuem velocidade de sedimentação que é mensurada em valores chamados de straight bags onde essas velocidades são diferentes e tem frações. Ex: Bactéria – fração de 50 e outra fração que é a 30s. Nossa fração maior é 60s e a menor é 40s. RNA transportador Transporta aminoácidos no braço 3’. Na transcrição final da síntese proteica a gente vai juntar aminoácido com aminoácido sendo transportados por essa terminação do RNAt. Rosa claro e Rosa escuro – RNA ribossômico RNAr – ancora todo o processo. Por dentro do RNAr vai passar a informação genética provinda do DNA através do RNAm. RNAt carregando o aminoácido e dependendo da sequência ele vai lendo e depositando, fazendo a síntese proteica. Dogma central da Biologia Misturando tudo se tem o dogma central da biologia A partir do DNA produz-se novo DNA e é assim que as nossas células conseguem fazer mitose. A partir de DNA nós fazemos transcrição genética (produzimos RNA – quem faz a ligação é o RNA mensageiro). Os RNA (m,t e r) se juntam para fazer a tradução do que está escrito no DNA para sintetizar proteínas. É chamado de dogma central da biologia porque todo os animais fazem esse processo dessa forma. Com exceção de alguns vírus que fazem transcrição reversa. Transcrição reversa: são vírus que tem uma enzima chamada de transcriptase reversa, como o vírus do HIV que a partir do RNA ele fabrica DNA. União DNA - Enzima fazendo a RNA polimerase que tá fazendo RNA mensageiro – observa-se a ajuda dos microRNA e dos outros RNA. Todos eles precisam passar para o citoplasma e no citoplasma cada um assume o seu papel, ele vai se ligar a algumas proteínas para virar o Ribossomo (organela citoplasmática), que vai receber o RNAm e com a ajuda do RNAt vai sintetizando as nossas proteínas. Atenção: Observa-se o vírus na figura – não é ser vivo e não faz essa relação de DNA e RNA, porque eles só têm um tipo predominante de material genético (ou eles têm DNA ou RNA) Eles precisam da maquinaria celular para sobreviver, para se reproduzir. Por isso se diz que eles são parasitas específico, restritos, só fazem parasitar a nossa célula. Metabolismo dos nucleotídeos Biossíntese Fabricação feita em duas vias: Via de novo (síntese nova desses elementos) e Via de salvação ou recuperação (reutiliza-se o que já se produziu em outro momento). Ex 1: Quando a gente degrada o ATP (uso energético) pode-se pegar aquilo que sobra e em cima do que sobra pode fazer o restabelecimento de volta do nucleotídeo. Ex 2: Dieta – quando a gente come, comemos células, de origem animal, vegetal e podemos captar tanto as bases nitrogenadas quanto nucleosídeos e até nucleotídeos que podemos utilizar eles e produzir. Biomoléculas que gerenciam e coordenam todo o funcionamento celular. O nosso organismo ao longo do tempo se preocupou em ter boas vias metabólicas para ter viável, o tempo inteiro, esses elementos na nossa célula. Por isso, é relativamente mais comum produzir de novo (novos nucleotídeos) – o nosso organismo prioriza essa síntese - do que recuperar, reutilizar aquilo que já foi usado ou ganhamos pela dieta. As duas vias são importantes, mas a gente prioriza a via de novo. VIAS • De novo • De salvação Vias de novo: pirimidinas As bases nitrogenadas são montadas a partir de compostos mais simples. (As bases purínicas por serem mais complexas precisam de mais elementos). As pirimidinas precisam de elementos como esqueletos de aminoácidos, ribose (precisamos do açúcar), amônio (nitrogênio), gás carbónico. Primeiro se forma o anel primitivo da pirimidina e depois junta na ribose. (1° base nitrogenada em seguida se correlaciona com o açúcar para formar o nucleosídeo e depois coloca fosfato e assim ele vira nucleotídeo). Bases nitrogenadas pirimidinas: Timina, Citosina e Uracila. Elementos por via dos quais produzimos as bases pirimidinas, nesse caso, exclusivamente o anel, a base nitrogenada propriamente dita: - Ácido aspártico (aspartato) – aminoácido Um carbono vem do gás carbônico (que produzimos constantemente durante as nossas etapas metabólicas, principalmente durante o ciclo de Krebs). O outro nitrogênio vem de um aminoácido que é a glutamina (A glutamina tem na sua cadeia lateral – grupamento R – um nitrogênio – uma amina – em sua composição). É uma relação muito grande entre as etapas do metabolismo. Todo metabolismo está interligado, não tem como dissociar. Uma cascata metabólica influencia a outra. A partir do momento que forma o anel pirimidínico da estrutura da base nitrogenada que pode ser timina, citosina, uracila correlaciona-se isso com a ribose. Biossíntese: nucleotídeos pirimidínicos Resumo Nessa figura mostra-se de onde vem o N e C, que seria o gás carbônico que vem transitado pelo bicarbonato e o nitrogênio da Amônia que era o grupamento lateral da glutamina. O processo gasta energia para formar uma parte do Carbarnoil fosfato e a outra parte toda vem do aminoácido chamado de Aspartato. Correlaciona-se e forma-se o Anel Pirimidínico inicialmente primitivo (base nitrogenada inicialmente primitiva) chamado de Orotato ou ácido orínico. É a esse anel primitivo que vai se associar a ribose (que já vem preparada, está na forma de PRPP – um doador de ribose para primeiro formar um nucleosídeo para ser fosforilado e aí dar origem aos nossos nucleotídeos). Depois que a gente conjuga o anel primitivo com a ribose formando o nucleosídeo, fosforila e dá origem ao primeiro nucleotídeo pirimidínico: 1° é o UTP – Uidinatrifosfato. A partir do UTP é que se dá origem aos outros. CTP - citosinatrifosfato, TTP – timinatrifosfato Conseguimos produzir todos os nucleotídeos de bases pirimidínicas. De onde vem a ribose? A ribose 5 fosfato nasce de uma via metabólica interligada a glicólise (feita para produzirmos energia). Uma das estratégias de manter a glicose dentro das nossas células é fazer com que ela seja fosforilada (coloca-se fosfato no carbono 6). É o primeiro passo que acontece na glicólise e segue a rota se precisar de energia. Se tiver energia suficiente desvia-se as rotas, para produzir lipídios, glicogênio, ribose. Essa ribose é produzida na cascata chamada de via das pentoses fosfato, é essa ribose que vai ser incorporada no PRPP para formar o nosso nucleosídeo. Observa-se que boa parte do processo pode voltar para a via glicolítica. Quando se precisa de energia volta para a via glicolítica. O organismo regula de acordo com a sua taxa metabólica. A via da pentose-fosfato é avia mais importante que a gente tem para produzir NADP reduzido (NADPH), que é o principal redutor metabólico. Quando for fazer rotas de síntese, inclusive nucleotídeo, vai se precisar de elementos redutores. É o NADPH que funciona para manter o nosso sistema de detoxicação (sistema que nos protege contra radicais livres, sistema que mantem o nosso fígado metabolizando substâncias estranhas que entra no nosso organismo com os fármacos), é ele que mantém viável a nossa glutationa (principal sistema de proteção contra radicais livres e pra metabolização de substâncias estranhas). Quem mantém a glutationa estável? O NADPH. Ele participa do processo de detoxicação, além de participar como agente redutor nas vias de síntese. 1ª enzima: glicose-6-fosfato-desidrogenase– chamada de G6PD – Quem sofre de deficiência de G6PD não consegue fazer a via da pentose-fosfato e quem não consegue fazer isso não consegue produzir esse agente redutor, o NADPH e tem um problema sério de T-oxidação (não consegue controlar os radicais livres produzidos quase que constantemente na respiração celular, nem consegue produzir enzimas necessárias para fazer o metabolismo de substâncias estranhas no fígado, por exemplo, os fármacos (que precisam ser metabolizados e excretados). A deficiência é séria, uma enzimopátia, o paciente tem que ter um acompanhamento muito particular para não usar fármacos oxidantes, como por exemplo, dipirona, paracetamol, sulfa, etc. (Teste do pezinho novo – diagnostica a doença de G6PD) Deficiência de G6PD – o indivíduo tem um quadro tão severo que não pode comer se quer fava (feijão) porque tem hemólise e as hemácias não aguentam porque não conseguem suportar o stress oxidativo produzido por esse tipo de feijão. (Conhecida como Doença de favismo) Incidência alta no Nordeste – relacionada a aspectos genéticos de afrodescendentes. 1° é o UTP – Uidinatrifosfato. A partir do UTP é que se dá origem aos outros. CTP - citidinatrifosfato, TTP – timinatrifosfato Para produzir a partir da Uridina a Citidina usa-se o grupamento de nitrogênio residual (da cadeia lateral) da glutamina que é convertida em glutamato e com isso coloca-se um grupamento nitrogênio no que era U para virar C. UTP e CTP prontos para irem para o RNA, ele já tem o açúcar, a ribose, eles já estão formados com o fosfato (3 fosfatos) e já podem ser utilizados para a confecção do RNA. Se precisarmos fazer DNA vamos ter que promover uma redução, tirar o oxigênio da ribose, e quando se tira o oxigênio para representar que ele é desoxirribose coloca-se um d na frente do nome para dizer que o CTP é uma desoxirribose e vai para o DNA. Não tem o d no TTP porque quando tem Timina como base nitrogenada só entra no RNA. Reduz-se o próprio U que fica dUTP. dUTP não é incorporado em DNA é apenas um marcador, intermediário para que se produza a partir dele o dTTP – que só entra em DNA. Processo de metilação - Entre o U e o T a diferença de um para o outro é um grupamento metil e esse grupamento metil (CH3) vem do tetrahidrofolato (THF) que é um derivado do ácido fólico (um micronutriente que pode também ser chamado de vitamina B9). Nós consumimos ácido fólico frequentemente na nossa dieta boa, quando se come todos os tipos de alimentos, principalmente vegetais de cor verde escura. O ácido fólico, vitamina B9, é considerado por muitos como a vitamina mais eficiente para o processo de mitose, porque é a partir dele, com a ajuda dele, que se consegue produzir o nucleotídeo que tem timina que vai incorporado para se construir o DNA. Por isso ele é um pró-mitótico, a favor da glicose. O ácido fólico participa tanto da formação de bases pirimidínicas quanto da formação de bases purínicas. Dieta inadequada faz muitas vezes as gestantes terem que usar reposição de ácido fólico. Pessoas abaixo do nível de pobreza – deficiência mitótica – crianças pequenas, adultos magros. – Falta de consumo de ácido fólico. RNA e DNA – Polímeros de nucleotídeos Vias de novo: purinas As bases nitrogenadas são montadas a partir de compostos mais simples. Diferença: a base nitrogenada é mais complexa, tem vários outros elementos na formação. Diferença: Pega o PRPP e monta em cima da ribose o anel purínico. Na pirimidina, primeiro se faz o anel pirimidínico primitivo e depois em cima dele correlaciona a glicose no PRPP. Diferença: Quantidade de elementos que dá origem ao anel purínico. Usa-se aminoácidos (glutamina, aspartato, glicina). Observa-se a presença do tetra-hidrofolato – derivado do ácido fólico (que é um elemento pró- mitótico pois a partir do ácido fólico temos condições de fazer a produção das bases nitrogenadas dos nucleotídeos e manter o nosso material genético adequadamente formado). Imagem: estrutura já sendo montada sobre a ribose. Elemento primitivo: IMP (monofosfato de iosina) – percursor das nossas bases nitrogenadas – Adenina e Guanina Percursor dos nossos nucleotídeos trifosfatatos (Adenosina trifosfato) e (Guanosina trifosfato). Sem o d encaminhados para o RNA – RIBOSE Quando precisa de desoxirribose esses elementos vão ter que passar por uma redução para formar a desoxirribose. Com o d encaminhados para o DNA - DESOXIRRIBOSE IMP – Monofosfato de iosina / Inosinato Intermediário percursor da Adenosina trifosfato quanto da Guanosina mono fosfato que depois vira trifosfato). Para ser transformado o IMP precisa ser conjugado ainda com outros aminoácidos, o aspartato no caso da adenosina e a glutamina no caso da guanosina trifosfato. Vias de recuperação Degradação Leva em consideração também as bases nitrogenadas, além de todo o resto, a exemplo dos fosfatos que vão ser conjugados para produzir ATP. Os fosfatos da cadeia respiratória para produzir ATP vêm dessa degradação. A ribose entra no metabolismo chamado de via pentose e pode acabar virando energia nas reações de glicólise. Bases pirimidínicas As bases nitrogenadas pirimidínicas elas são abertas durante a degradação para serem eliminadas. Observa-se na imagem como se faz a abertura dessa estrutura em anel. Quando ela se abre forma elementos butíricos e forma esqueletos de carbonos como o alfa-cetoglutarato. Os elementos butíricos podem ser utilizados como rota de síntese de corpos cetônicos ou podem ser eliminados como são os corpos cetônicos. O cetoglutarato pode ser utilizado tanto para o ciclo de Krebs (pro metabolismo de carboidrato) ou pro metabolismo de aminoácidos e consequentemente produzir ureia ou ser produzido gás carbônico no ciclo de Krebs. Como as bases pirimidínicas são eliminadas do nosso organismo? Na forma de ureia (ciclo da ureia) – compostos nitrogenados - ou na forma de gás carbônico. Bases purínicas Possuem o metabolismo um pouco mais complexo, porque ele não consegue se quer abrir a estrutura dos anéis da estrutura purínica. Tem que se eliminar ainda na forma de anel purínico. Para a Adenosina a gente tem a formação de um elemento chamado de Hipoxantina (IMP – pode depois participar da síntese dependendo da necessidade do organismo). Logo, fabrica-se Hipoxantina a partir da Adenosina. Da Guanina fabrica-se Xantina e da Hipoxantina também fabrica Xantina. Portanto, independente de ser Adenosina, independente de ser Guanina a eliminação ocorre na forma de Xantina. A xantina por sua vez é convertida em ácido úrico que no pH fisiológico funciona na forma de Urato (base conjugada) ou ácido úrico (dá na mesma coisa porque tem-se a oxidação desse ácido úrico na forma de urato. O ácido úrico não é o excreta nitrogenado principal, o excreta nitrogenado principal é a Ureia. Em quantidades normais o ácido úrico não traz problemas, é facilmente excretado pelo rim em quantidades normais. Existem pessoas que sofrem de problemas principalmente com a forma de excreção do ácido úrico, a forma mais comum de uma patologia chamada Gota é a diminuição da capacidade de excretar o ácido úrico. O ácido úrico por sua vez não consegue ser excretado e fica no sangue produzindo o que a gente chama de hiperuricemia (hiper= alto, uri= ácido úrico, emia= sangue). A hiperuricemia não causa grandes problemas, mas toda vez que se tem por muito tempo hiperuricemia pode-se precipitar com mais facilidade o surgimento de Gota. O ácido úrico em excesso pode invadir os tecidos e quando isso acontece ele começa a cristalizar formando como se fosse pequenos alfinetes. Poucos cristais – gera lesão celular no tecido mole principalmente nas articulações, gerando um processo inflamatório e isso gera uma inflamação extremamente dolorosa. Com o passar do tempo e a falta de tratamento essescristais começam a se ligar entre si formando um tufo (tofo – artrite gotosa tofásia) que vai causando atrofia provocando um quadro de artrite extremamente doloroso nos pacientes. Fármacos uricosúricos – aumentam a excreção de ácido úrico pela urina. O mais famoso é o probenicida. Existem pessoas que sintetizam em excesso e podem ter hiperuricemia – aumento de ácido úrico no sangue e risco de formar gota. Fármaco: Alopurinol – substância derivada do ouro – inibição da enzima chantinaoxidade e com isso a produção de xantina diminui e o paciente acumula hipoxantina – até vai para os tecidos – mas é hidrossolúvel e não forma cristais e não causa artrite gotosa. Medidas de controle: diminuição do consumo de carnes vermelhas e frutos do mar
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