Farmacologia dos Anticonvulsionantes

Prévia do material em texto

Farmacologia Geral
Farmacologia dos Anticonvulsionantes
- Convulsão: excitação excessiva de neurônios, com liberação de neurotransmissores predominantemente excitatório.
- Glutamato é o principal neurotransmissor liberado em uma crise epilética.
- De 5 a 10% da população terá uma convulsão evento agudo.
- Epilepsia: condição neurológica crônica caracterizada por descargas anômalas (potencial de ação) intermitentes de alta frequência de um grupo localizado de neurônios cerebrais.
- Acometem 0,5-1% da população.
 Distúrbio:
- Crises (ataques).
- Descargas neuronais episódicas (não necessariamente convulsões).
 Causa:
- Conhecida:
Trauma, infecção, tumor, metabólica, isquêmica.
- Desconhecida (idiopática).
 Tratamento
- Farmacológico (eficaz 70% - anticonvulsivantes).
- Não farmacológico (epilepsia refratária): 
Psicossocial.
Nutricional: dieta cetogência.
Cirúrgico:
Ressectivas (remoção do foco dos disparos anômalos dos potenciais de ação).
Disconectivas (tenta desconectar regiões no local do foco).
Neuromodulatórias (implanta eletrodos para modular os impulsos elétricos – “marca passo” neuronal). 
· Classificação das crises:
 Focais:
- Simples ou complexas. 
- Os disparos ocorrem em apenas um ponto e afetam apenas um hemisfério cerebral.
- Não ocorre perda de consciência, e sim de memória.
- Contrações espasmódicas repetitivas ou de um membro ou mudanças comportamentais complexa (psicomotoras) mas sem perda da consciência.
- Apenas uma parte do hemisfério cerebral á atingida por uma descarga de impulsos elétricos desorganizados
 Generalizada:
- Os dois hemisférios cerebrais são afetados; perda de consciência imediata.
- Tônico-clônicas (grande mal): espasmo extensor , seguido por espasmos em todo corpo (convulsão clônica), acompanhada de perda súbita da consciência.
- Crises de ausência (pequeno mal; comum em crianças): param, olham fixamente, sem movimento. 
- Estado de mal epiléptico: convulsões generalizadas que ocorrem repetidamente (intervalo maior que 5 min). Urgência médica.
· Mecanismo e natureza das crises epilépticas:
- Há descargas elétricas excessivas, súbitas e recorrentes na substância cinzenta. 
- Haverá aumento da excitação (glutamato, sódio e cálcio) e diminuição da inibição (GABA, cloreto e potássio).
· Fármacos antiepiléticos:
- Podem ser necessários por toda a vida.
 Mecanismo de ação:
- Inibição da geração e da condução do potencial de ação (potencialização GABA/ inibição glutamato).
- Bloqueio de canais de Sódio.
- Bloqueio de canais de Cálcio.
· Potencialização da ação do GABA:
- Em GABA-A: Fenobarbital e BZD.
- Diminuir degradação do GABA (inibidor irreversível GABA transaminase): Vigabatrina.
- Inibir captação do GABA: Tiagabina.
- Agonista: Gabapentina (que atua também em canal de cálcio-L).
 Utilização:
- Vigabatrina utilizada em pacientes resistentes a outros fármacos bloqueia a enzima que degrada o GABA aumentando a liberação do neurotransmissor. 
- Tiagabina utilizada para crises epilépticas parciais bloqueia GAT (transportador de GABA) consequentemente impedindo que ele seja recapturado e aumentando sua concentração na fenda sináptica. 
 Efeitos adversos:
- Vigabatrina induz sedação, falhas no campo visual e alterações do humor. 
- Tiagabina induz sedação e tonturas.
 Gabapentina/Pregabalina: 
- Utilização:
Gabapentina e a pregabalina se ligam aos canais de cálcio sensíveis à voltagem, reduzindo o influxo de cálcio nas terminações nervosas, assim diminui a liberação de neurotransmissores excitatórios, como o glutamato. 
 	São utilizados para tratamento de dor neuropática. 
- Efeitos adversos:
Gabapentina induz poucos efeitos adversos.
· Inibição dos canais de sódio:
- Bloqueiam a excitação de células que disparam repetidamente:
Fenitoína, lamotrigina, carbamazepina e valproato. 
 Carbamazepina:
- Utilização:
Carbamazepina atua bloqueando os canais de sódio sensíveis à voltagem assim inibe a propagação do potencial de ação.
 Pode ser empregado para o tratamento da mania (bipolaridade). 
 Pode ser empregado para tratamento de dor neuropática.
- Efeitos adversos:
 Efeito supressor sobre a medula óssea (monitoramento das células sanguíneas). 
 Indutora da CYP3A4 (citocromo P450) 
 Lamotrigina:
- Utilização: 
 A lamotrigina age bloqueando os canais de sódio sensíveis à voltagem, também pode exercer ações em outros canais iônicos de cálcio e de potássio (as vezes mexe com a liberação de glutamato – diminui, porém, não se sabe ao certo o mecanismo dessa inibição). 
Aprovada como estabilizador do humor para prevenção de recidiva tanto da mania quanto da depressão.
Empregado no tratamento de crise de ausência.
- Efeitos adversos: 
Pode causar erupções cutâneas, inclusive/raramente a síndrome de Stevens Johnson (necrólise epidérmica tóxica).
 Valproato:
- Efeitos:
Inibição dos canais de sódio sensíveis à voltagem. 
Potencializa as ações do GABA: aumentando sua liberação, diminuindo sua recaptação ou retardando sua inativação metabólica. 
Pode ser utilizado na Crise de Ausência. 
O valproato é útil quando as crises de ausência coexistem com crises tônicoclônicas porque a maioria dos outros fármacos usados para crises tônico-clônicas pode piorar as crises de ausência.
· Inibição dos canais de cálcio:
- Etosuximida: bloqueia especificamente canais de cálcio do tipo T.
- Gabapentina (canais tipo L?).
 Etosuximida:
- Utilização:
 Fármaco de 1ª escolha para o tratamento de crise de ausência.
Atua bloqueando seletivamente canais para cálcio sensíveis à voltagem do tipo T.
Inibem o circuito tálamo-cortical.
- Efeitos adversos:
Transtornos gastrointestinais, sonolência, perda de peso, soluços, cefaleia, transtorno comportamentais.
 Topiramato
- Mecanismo de ação:
Bloqueia canais de sódio sensíveis a voltagem.
 Potencializa a resposta do GABA.
Bloqueia canais ativados pelo glutamato (AMPA).
- Utilizado para crises epilépticas.
-Utilizado para tratar obesidade.
- Utilizado para enxaqueca.
- Efeitos adversos:
Induz poucos efeitos adversos, comparados com bloqueadores dos canais de sódio.
 Mal formação fetal, contraindicado.
 Levetiracetam:
- Utilizado como monoterapia ou adjuvante em crises epiléticas.
- Mecanismo de ação:
	Se liga a proteína SV2A, inibindo a liberação de glutamato.
- Efeitos adversos:
	Cefaleia, tonturas e sonolências. 
	Droga
	Efeito no Influxo Iônico
	Efeito no GABA
	Efeito no Glutamato
	Carbamazepina
	Bloqueia canais de Na
	-
	-
	Benzodiazepínicos
	-
	Aumento fluxo de Cl mediado por GABA
	-
	Etosuximida
	Bloqueia canais de Na tipo T
	-
	-
	Felbamato
	-
	-
	Bloqueia ativação NMDA
	Gabapentina
	-
	Aumenta liberação de GABA
	-
	Lamotrigina
	Bloqueia canais de Na
	-
	-
	Fenobarbital 
	-
	Aumento fluxo de Cl mediado por GABA
	-
	Fenitoína
	Bloqueia canais de Na
	-
	-
	Primidona
	Possivelmente bloqueia canais de Na
	Aumenta fluxo de Cl mediado por GABA
	-
	Topiramato
	Bloqueia canais de Na
	Ativa GABAa
	Bloqueia receptores AMPA/KA
	Valproato
	Bloqueia canais de Na e canais de Ca tipo T
	Aumenta a síntese de GABA e inibe sua degradação
	Possivelmente diminui a síntese de Glutamato
	Medicamentos 
	Tipo de Crise
	Efeitos Colaterais
	Carbamazepina
	Generalizada, parcial
	Baixas contagens de leucócitos e eritrócitos
	Etosuximida
	Pequeno mal
	Baixas contagens de leucócitos e eritrócitos
	Gabapentina
	Parcial
	Sedação
	Lamotrigina
	Generalizada, parcial
	Erupção
	Fenobarbital
	Generalizada, parcial
	Sedação
	Fenitoína
	Generalizada, parcial
	Gengivas inflamadas
	Primidona
	Generalizada, parcial
	Sedação
	Valproato
	Espasmos infantis, pequeno mal
	Aumento de peso, perda de cabelo. 
 Efeitos adversos dos anticonvulsivantes:
- Fenitoína, carbamazepina, lamotrigina, topiramato e valproato durante a gravidez: possíveis efeitos teratogênicos.
 Por que deve fazer a monitorização terapêutica?
1) Avaliar adesão ao tratamento.
2) Diagnosticar intoxicação medicamentosa.
3) Estabelecer concentrações clinicamente terapêuticas individuais para cada paciente.
4) Orientar ajuste de doses quando houver variabilidade farmacocinética (troca de formulação, crianças,idosos, presença de comorbidades).
5) Apresentar potenciais alterações farmacocinéticas (gestação, politerapia).
6) Apresentar farmacocinética dependente de dose ou janela terapêutica restrita (por exemplo, fenitoína).
- Apesar da disponibilidade de mais de 20 medicamentos anticonvulsivantes (ASDs) para o tratamento sintomático de convulsões epilépticas, cerca de um terço dos pacientes com epilepsia apresentam convulsões refratárias à farmacoterapia.
· Outros usos dos anticonvulsivantes:
- Transtorno bipolar: valproato, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, topiramato.
- Enxaqueca: valproato, gabapentina, topiramato.
- Ansiedade: gabapentina.
- Dor neuropática: gabapentina, pregabalina, carbamazepina, lamotrigina.