Dislipidemias: Metabolismo e Diagnóstico

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Desordens metabólicas Mayra Cleres de Souza, UFR
Dislipidemias
Introdução
São um grupo de distúrbios metabólicos que se caracterizam pelas alterações dos níveis séricos das principais lipoproteínas presentes no plasma. As principais consequências clínicas das dislipidemias são a aterosclerose, devido a concentrações altas de lipoproteína de baixa densidade (low density lipoprotein [LDL]), e a pancreatite aguda, secundária a níveis muito altos de triglicerídeos (TG).
Lipídios e lipoproteínas
Os principais lipídios do corpo humano são: TG, ácidos graxos, colesterol e fosfolipídios. O transporte e o armazenamento de energia proveniente dos alimentos são realizados pelos ácidos graxos e TG; já o colesterol tem função de substrato para síntese de alguns hormônios, participa da formação de sais biliares e, junto com os fosfolipídios, participa da composição da membrana celular. Por serem moléculas hidrofóbicas, os TG e o colesterol não conseguem circular livremente pelo plasma, sendo necessária a formação de um complexo solúvel chamado lipoproteína.
As lipoproteínas são solúveis e circulam pelo plasma, onde se ligam a receptores específicos em determinados tecidos. São classificadas de acordo com sua densidade. O metabolismo dos lipídios e das lipoproteínas está subdividido em dois ciclos: o exógeno e o endógeno. 
Ciclo exógeno
A gordura da dieta é absorvida no duodeno e jejuno proximal, onde os TG são hidrolisados pelas lipases pancreáticas em ácidos graxos, monoglicerídeos e diglicerídeos, os quais, após a ação de sais biliares, se transformam em micelas, que são facilmente absorvidas na borda em escova dos enterócitos. Já o colesterol necessita da proteína Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1-L1), componente de transportador de colesterol intestinal, localizado na membrana apical do enterócito, para promover sua passagem pela membrana da célula intestinal. Após serem reesterificados, os ésteres de colesterol e os TG são incorporados ao centro de partículas denominadas quilomícrons (QM). Os QM são grandes moléculas ricas em TG (80 a 90%). 
Quando incorporam as Apo-CII, os QM sofrem a ação da lipase lipoproteica ou lipoproteína lipase (LPL), enzima presente no endotélio capilar dos tecidos periféricos, principalmente nos tecidos adiposo e muscular, formando os remanescentes de QM. Finalmente, os remanescentes são removidos pelo fígado através da interação com receptores específicos.
Ciclo endógeno
Envolve o transporte dos lipídios para a periferia e, daí, de volta para o fígado. O tecido hepático sintetiza e secreta a lipoproteína de muito baixa densidade (very low density lipoprotein [VLDL]), que transporta TG para os tecidos periféricos. Sob a ação da LPL endotelial, os TG do núcleo das VLDL são hidrolisados e liberados para as células. Além disso, ocorre a transferência de apoproteínas da superfície para a HDL, o que, juntamente com a depleção de TG, torna essas partículas menos densas, formando os remanescentes da VLDL ou lipoproteína de densidade intermediária (intermediate density lipoprotein [IDL]). As IDL, por sua vez, seguem dois caminhos: são removidas pelo fígado (via receptor específico que interage com a Apo-E) ou originam a LDL. 
A molécula de LDL-colesterol (LDL-c) entrega o colesterol, sobretudo o éster de colesterol, no fígado e nas células periféricas. Após a ligação com seu receptor, a LDL é absorvida pelo hepatócito e forma uma vesícula que se funde com os lisossomos celulares. 
A molécula de HDL-colesterol (HDL-c) é secretada pelo fígado e pelo intestino na forma de partícula discoide (HDL nascente) e também provém do catabolismo da VLDL e dos QM. As partículas de HDL maiores e mais ricas em lipídios são denominadas HDL2, e as menores e mais densas, HDL3. As primeiras são responsáveis pelo transporte reverso do colesterol, processo no qual o colesterol excedente é removido dos tecidos periféricos e retorna ao fígado, o que pode ocorrer diretamente ou por meio da transferência de colesterol esterificado para a VLDL ou IDL, sob a ação da enzima proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP). 
Avaliação diagnóstica
Anamnese
Deve-se procurar estabelecer a época de seu diagnóstico, assim como pesquisar, nos familiares em primeiro grau, a também ocorrência dessa enfermidade, de diabetes melito (DM) e de DAC prematura. Além disso, deve-se investigar no paciente: hábitos de vida, uso de medicamentos ou patologias que possam levar à dislipidemia secundária. 
Exame físico
Alterações no exame físico decorrentes de distúrbios lipídicos são incomuns, mas, quando presentes, podem ser úteis na identificação do tipo de dislipidemia. 
· Xantoma eruptivoHipertrigliceridemia grave (TG > 2.000 mg/dℓ);
· Lipemia retinalisHipertrigliceridemia grave (TG > 2.000 mg/dℓ);
· Arco corneano, xantelasmas*Hipercolesterolemia;
· Xantoma tendinosoHipercolesterolemia familiar (quase patognomônico)**;
· Xantoma palmarDisbetalipoproteinemia (quase patognomônico)***;
· Xantoma tuberoso ou tuberoeruptivoDisbetalipoproteinemia.
Dosagem dos lipídios plasmáticos
O perfil lipídico é definido pelas determinações bioquímicas do colesterol total (CT), do HDL-c, do LDL-c e dos TG. Para a coleta de sangue, recomenda-se que o paciente mantenha sua dieta habitual e estado metabólico saudável, não sendo mais necessário o jejum. 
Atualmente, as novas diretrizes recomendam o jejum apenas em algumas situações específicas:
Quando os níveis de TG sem jejum são maiores que 440 mg/dℓ (neste caso, um novo exame deve ser realizado);
No acompanhamento de hipertrigliceridemias;
Indivíduos em uso de medicações que aumentem TG;
Após um episódio de pancreatite por hipertrigliceridemia.
A avaliação do LDL-c pode ser feita a partir da dosagem direta da fração por meio de ensaios colorimétricos, porém existe uma grande variação entre os ensaios disponíveis, podendo haver discrepância de até 30% nos resultados. Outra maneira é a avaliação pela fórmula de Friedewald (LDL-c = CT – HDL-c – TG/5), mais comumente utilizada.
Perfil lipídico, em quem fazer?
Todo indivíduo com DAC ou outras manifestações de doença aterosclerótica (cerebrovascular, carotídea e da aorta abdominal e/ou dos seus ramos terminais) deve ter perfil lipídico determinado obrigatoriamente, independentemente de idade ou sexo. 
Adultos 
A avaliação de risco cardiovascular e a determinação do perfil lipídico em todos os indivíduos com mais de 20 anos de idade. Tanto os exames laboratoriais quanto a avaliação de risco para doença cardiovascular aterosclerótica devem ser repetidos a cada 5 anos, desde que não apareçam novos fatores de riscos. 
Crianças e adolescentes (2 a 19 anos de idade)
Tradicionalmente, recomenda-se a avaliação do perfil lipídico em crianças e adolescentes cujos parentes em primeiro grau apresentem história de dislipidemias (CT > 240 mg/dℓ e/ou TG > 400 mg/dℓ) ou doenças ateroscleróticas (DAC, acidente vascular cerebral [AVC] e/ou doença arterial periférica) antes dos 55 anos de idade para homens e 65 anos de idade para mulheres.
Com o aumento na incidência de obesidade, diabetes melito tipo 2 (DM2) e síndrome metabólica em crianças e adolescentes, a triagem foi ampliada para outros fatores de risco, tais como hiperglicemia, resistência insulínica e hipertensão arterial sistêmica (HAS). 
Valores de referência 
De acordo com a Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemia e Prevenção da Aterosclerose – 2017, os valores de referência (desejáveis) dos lipídios para adultos com mais de 20 anos de idade são um CT < 190 mg/dℓ, HDL-c > 40 mg/dℓ, TG < 175 mg/dℓ sem jejum e TG < 150 mg/dℓ com jejum. Já a diretriz publicada em 2018 por American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) sugere, com base em estudos populacionais, que indivíduos adultos com CT em torno de 150 mg/dℓ com um LDL-c correspondente de 100 mg/dℓ apresentam menor taxa de eventos cardiovasculares. 
Estratificação de risco cardiovascular 
A identificação dos indivíduos de maior risco na populaçãogeral é de extrema importância por sua predisposição a um evento cardiovascular (infarto agudo do miocárdio [IAM], AVC; fatal e não fatal) com altas morbidade e mortalidade no futuro.
As principais diretrizes de dislipidemias buscam estratificar o risco cardiovascular classificando os pacientes em categorias de risco e/ou subgrupos e individualizar as metas de LDL-c e de colesterol não HDL-c. 
Na prática, frente a um paciente com dislipidemia, é importante identificar aqueles que já tiveram algum evento cardiovascular ou doença aterosclerótica clinicamente manifesta. Estes já se enquadram em uma categoria de muito alto risco, sendo necessária uma abordagem mais agressiva na tentativa de prevenir um novo evento (prevenção secundária).
Os demais pacientes devem ter seu risco cardiovascular estratificado. Aqueles com hipercolesterolemia grave (LDL-c ≥ 190 mg/dℓ), independentemente da idade, e adultos entre 40 e 75 anos portadores de DM são considerados categorias de alto risco, e provavelmente deverão iniciar tratamento com estatinas. Já os adultos (40 a 75 anos de idade) que se encontram fora das categorias anteriores devem ter o seu risco estimado pela calculadora de risco cardiovascular em 10 anos. 
As diretrizes em geral recomendam o uso das PCE como uma avaliação inicial, porém a decisão de começar uma terapia ou intensificar algum tratamento é individualizada. A estratificação de risco é uma orientação, mas fatores individuais e condições clínicas específicas apresentadas pelos pacientes podem aumentar o risco e devem ser levadas em consideração na decisão terapêutica. 
Distúrbios do metabolismo lipídico
As dislipidemias são classificadas em primárias, quando decorrentes de distúrbios genéticos, e secundárias, quando ocorrem em consequência de outras patologias ou uso de determinados tipos de medicamentos. Do ponto de vista genotípico, as dislipidemias se dividem em monogênicas, causadas por mutações em um só gene, e poligênicas, causadas por associações de múltiplas mutações que, isoladamente, não seriam de grande repercussão. 
Hipercolesterolemia isolada: elevação isolada do LDL-c (> 130 mg/dℓ);
Hipertrigliceridemia isolada: elevação isolada dos TG (> 150 mg/dℓ, em jejum, ou > 175 mg/dℓ, sem jejum), que reflete o aumento do volume de partículas ricas em TG, como VLDL, IDL e QM;
Hiperlipidemia mista: valores aumentados tanto de LDL-c (> 130 mg/dℓ) como de TG (> 150 mg/dℓ, em jejum, ou > 175 mg/dℓ sem jejum). Nesses indivíduos, pode-se utilizar também o não HDL-c como indicador e meta terapêutica;
HDL-c baixo: redução do HDL-c (homens <40 mg/dℓ; mulheres < 50 mg/dℓ) isolada ou associada ao aumento de LDL-c ou de TG.
Dislipidemias primárias
Dislipidemias relacionadas com triglicerídeos 
Síndrome da quilomicronemia familiar 
É um distúrbio monogênico, autossômico recessivo, cujo diagnóstico baseia-se na detecção de mutações raras, bialélicas (homozigoto ou heterozigoto composto) dos genes envolvidos no metabolismo e depuração dos QM. 
Diagnóstico
Crises recorrentes de dor abdominal e/ou pancreatite, xantomas eruptivos e início geralmente na infância. Hepatomegalia e esplenomegalia (às vezes, com hiperesplenismo) são também achados frequentes.
Na avaliação laboratorial, os pacientes afetados têm hiperquilomicronemia, com grande aumento dos TG, em geral na faixa de 1.500 a 5.000 mg/dℓ, à custa dos VLDL e QM circulantes. Como uma pequena quantidade de colesterol também é transportada pelos QM, o CT pode estar elevado, mas sempre em uma proporção triglicerídeos:colesterol < 5:1. Muitos pacientes têm aumento moderado de VLDL, mas com LDL e HDL diminuídas.
O chamado “teste da geladeira” é um método clássico e simples de demonstrar o aumento dos QM. Como estes têm densidade muito baixa, após 18 horas em geladeira ficarão na superfície, com aspecto de uma camada superior “cremosa” e um infranadante límpido. 
Fadiga, confusão mental e déficit cognitivo estão entre outros sintomas observados nos pacientes acometidos pela SQF. Pancreatite recorrente acomete 50% dos pacientes. Os múltiplos episódios de pancreatite aguda e a intensidade das restrições alimentares para o tratamento impactam negativamente a qualidade da vida do paciente e aumentam consideravelmente sua morbimortalidade.
Síndrome de quilomicronemia multifatorial 
É um distúrbio lipídico poligênico agravado pela presença de comorbidades conhecidas por aumentar os TG (DM não controlado, hipotireoidismo, gravidez, obesidade), fatores ambientais (uso abusivo de álcool, dieta rica em gorduras e açúcares simples) e certos medicamentos (glicocorticoides, etinilestradiol, neurolépticos).
A quilomicronemia é flutuante e se manifesta mais tardiamente do que na SQF. Respondem bem a modificações no estilo de vida e no tratamento de fatores secundários, com boa resposta às farmacoterapias redutoras de triglicerídeos. 
Hipertrigliceridemia familiar
A hipertrigliceridemia familiar, hiperlipoproteinemia tipo IV ou poligênica é decorrente de uma produção exagerada de VLDL e transmitida como um defeito autossômico dominante. 
Os níveis séricos de TG são, em geral, moderados, com níveis de TG de 500 a 1.000 mg/ℓ, enquanto o CT está normal ou discretamente elevado. É uma dislipidemia frequente, em geral diagnosticada devido à associação a outras patologias, ingestão excessiva de bebidas alcoólicas ou uso de alguns fármacos. Na hipertrigliceridemia familiar, geralmente não há manifestações clínicas, tais como xantomas, arco corneano ou xantelasmas. Episódios de pancreatite podem ocorrer em virtude dos níveis dos TG.
Disbetalipoproteinemia 
Decorre de mutação no gene que codifica a estrutura da Apo-E, levando ao surgimento de isoformas da Apo-E que não interagem normalmente com os seus receptores. Nessa condição, existe um acúmulo de remanescentes de QM, VLDL e IDL. As partículas remanescentes predominantes são denominadas beta-VLDL. Caracteristicamente, os níveis da LDL estão diminuídos. Todas essas partículas remanescentes são ricas em ésteres do colesterol, de maneira que, quase sempre, os níveis de CT estão tão elevados quanto os dos TG.
A maioria dos pacientes (cerca de 80%) apresenta xantomas tuberosos ou tuberoeruptivos. A presença de xantomas palmares, que são nódulos de descoloração amarelo-alaranjada nos sulcos da palma da mão, é praticamente patognomônica da disbetalipoproteinemia familiar. Diversos pacientes apresentam tolerância à glicose diminuída, e a obesidade é muito frequente. A doença aterosclerótica das coronárias e demais artérias é um achado bastante comum, em especial envolvendo membros inferiores (claudicação intermitente e gangrena). Em geral, os valores do colesterol e dos TG revelam-se moderadamente elevados e semelhantes (CT e TG na faixa de 300 a 400 mg/dℓ), o HDL-c se apresenta normal, enquanto o LDL-c quase sempre está diminuído.
Dislipidemias relacionadas ao LDL-colesterol 
Hipercolesterolemia familiar 
É uma doença monogênica, em sua maioria, apresenta um padrão de herança autossômica dominante, acomete 1 em cada 250 pessoas no mundo, podendo levar ao desenvolvimento prematuro de doença cardiovascular aterosclerótica. A hipercolesterolemia familiar caracteriza-se por elevações de CT e LDL-c e níveis de TG normais. 
As manifestações clínicas associam-se aos níveis elevados de LDL-c e são resultado de mutações dos genes que codificam o receptor de LDL (LDLR), o que leva a menor catabolismo da LDL e, consequentemente, a aumento dos níveis do LDL-c. Mecanismos adicionais para a patogênese da HF incluem defeitos na apolipoproteína B que prejudicam sua ligação com o LDLR e mutações de ganho de função na pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), as quais aumentam a degradação do LDLR. 
A maioria dos pacientes com HF heterozigota têm um CT > 300 mg/dℓ e o LDL-c está acima de 250 mg/dℓ. Entretanto, adultos com LDL-c ≥ 190 mg/dℓ e crianças/adolescentes (<20 anos de idade) com LDL-c ≥ 160 mg/dℓ já devem ser considerados para rastreio na suspeita do diagnóstico. 
Indivíduos com história de DAC precoce na família (homens < 55 anosde idade/mulheres < 65 anos de idade), parentes de primeiro grau com histórico de colesterol elevado e/ou diagnóstico de HF merecem uma investigação com análise do perfil lipídico a partir dos 2 anos de idade.
A HF homozigótica tem um quadro clínico mais dramático, pois os pacientes podem apresentar doença cardiovascular aterosclerótica precoce com níveis de LDL-c que ultrapassam 500 mg/dℓ. Manifestações clínicas como angina, IAM e morte súbita podem ocorrer antes dos 30 anos de idade. A suspeita de uma paciente com HF homozigótica também se baseia na história familiar (igual da HF heterozigótica), níveis elevados de LDL-c (> 500 mg/dℓ) e alterações no exame físico. Os achados incluem xantomas tendinosos. 
O diagnóstico de HF pode ser feito com base apenas em achados da história clínica e alterações do perfil lipídico. Uma vez diagnosticado, o médico deve orientar a determinação do perfil lipídico em todos os familiares de primeiro grau dos pacientes portadores de HF. 
Mutação no gene do receptor da lipoproteína de baixa densidade ;
Apolipoproteína b100 defeituosa familiar; 
Mutação de ganho de função no gene da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (mutação de ganho de função);
Hipercolesterolemia autossômica recessiva. 
Hipercolesterolemia poligênica 
Causa mais comum de hipercolesterolemia isolada. Os pacientes apresentam um catabolismo defeituoso da LDL, associado ao aumento da sua produção, possivelmente por vários polimorfismos em um único nucleotídio, levando a concentrações de LDL-c superiores ao limiar diagnóstico de HF. A hipercolesterolemia poligênica ocorre em indivíduos suscetíveis em associação a fatores ambientais; o CT situa-se em torno de 300 a 350 mg/dℓ, e não há elevação do TG. O risco de DAC e aterosclerose para portadores dessa condição é alto. O diagnóstico é feito após exclusão de outras causas genéticas de dislipidemias, história familiar ausente (< 10% dos parentes de primeiro grau) e ausência de xantomas tendinosos.
Hiperlipidemia familiar combinada 
Transmitida de modo autossômico dominante, a hiperlipidemia familiar combinada (HFC) é a dislipidemia primária mais frequente. A expressão fenotípica com aumento de TG, de LDL-c, ou ambos, dependerá da interação da suscetibilidade do risco cumulativo do fator poligênico com a intensidade do fator secundário subjacente. Na HFC, existe uma produção aumentada de VLDL pelo fígado, com redução da capacidade de remoção de lipoproteínas ricas em TG (VLDL e QM). Os pacientes podem ter níveis de LDL e VLDL aumentados, bem como elevação apenas de uma dessas lipoproteínas. Assim, existem três fenótipos para a HFC: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia ou ambas. Com relação à apresentação clínica, os pacientes podem apresentar-se com xantelasmas, enquanto obesidade e diminuição da tolerância à glicose são também frequentes. O risco de DAC nos indivíduos com HFC é significativamente elevado.
Dislipidemias relacionadas com o HDL –colesterol
Inicialmente, o médico deve estar atento para distinguir os distúrbios primários de condições mais comuns que cursam com baixos níveis de HDL-c.
Os distúrbios primários relacionados com HDL-c podem se apresentar com níveis de HDL-c muito baixos (hipoalfalipoproteinemia) ou, mais raramente, muito elevados (hiperalfalipoproteinemia).
Deficiência da proteína transferidora de ésteres de colesterol 
A deficiência de CETP é uma condição rara, exceto entre japoneses, nos quais metade dos casos resulta de mutações no gene da CETP. Caracteriza-se por níveis de HDL-c muito aumentados (geralmente > 100 mg/dℓ) por atividade diminuída da CETP. Nos heterozigotos, a elevação do HDL-c é moderada.
Doença de Tangier
Laboratorialmente, caracteriza-se por níveis baixos de HDL-c, pacientes com a forma homozigótica apresentam HDL-c <10 mg/dℓ, LDL-c baixo e hipertrigliceridemia moderada. Entre as principais manifestações clínicas, estão amígdalas de cor alaranjada, em decorrência de depósito de colesterol, opacidades da córnea, hepatoesplenomegalia, neuropatia periférica e doença aterosclerótica precoce (DAC, AVC e insuficiência vascular periférica). Não existe um tratamento específico. 
Hipoalfalipoproteinemia familiar
É comum (prevalência em torno de 1/400) e se manifesta por baixos níveis de HDL-c e risco aumentado para DAC prematura. O diagnóstico fica sugerido pela detecção de valores do HDL-c < 30 mg/dℓ em homens e < 40 mg/dℓ em mulheres antes da menopausa. Não há achados físicos característicos, mas frequentemente existe uma história familiar de HDL-c baixo e DAC prematura.
Deficiência de apo-a1 e variantes apo-a1
Mutações no gene da Apo-AI ou determinadas variantes também podem causar redução da síntese de HDL, resultando em baixos níveis de HDL-c (tipicamente < 10 mg/dℓ), DAC prematura, xantomas e opacidades corneanas. Os níveis de LDL-c são normais e a atividade LCAT está preservada.
Deficiência da lecitina-colesterol aciltransferase
A deficiência da LCAT é um raro distúrbio autossômico recessivo, causado por mutações em seu gene, e pode manifestar-se por opacidades na córnea, anemia normocítica, insuficiência renal em adultos jovens e, talvez, DAC precoce. Resulta em diminuição da esterificação do colesterol para ésteres de colesterol nas partículas de HDL, fazendo com que o colesterol livre se acumule nas partículas de lipoproteínas e tecidos periféricos, como córnea, membranas das hemácias e nos glomérulos renais.
Uma variante da deficiência da LCAT é a chamada doença do olho de peixe. Embora também decorra de mutações no gene da LCAT, tem um fenótipo menos acentuado. São encontrados opacidade na córnea e HDL-c baixo, mas não há anemia nem doença renal. Aterosclerose prematura raramente ocorre.
Dislipidemias secundárias
Determinadas patologias (particularmente DM, obesidade, hipotireoidismo e alcoolismo) e medicações podem predispor a dislipidemia, por interferirem no metabolismo de uma ou mais lipoproteínas, levando ao aumento do colesterol e/ou de TG plasmáticos. Podem também exacerbar significativamente as alterações lipídicas das hiperlipoproteinemias primárias. Os pacientes com dislipidemias secundárias estão sujeitos às mesmas consequências induzidas pelas hiperlipidemias primárias ou de causas genéticas: aterosclerose prematura, pancreatites e outros aspectos da síndrome de quilomicronemia, e xantomatose.
Referências
V. Endocrinologia Clínica. 2020;