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Tutoria 1 . Compreender a resposta inata: . Entender quais são os componentes da resposta inata e seu mecanismo de atuação. . Elucidar o mecanismo de reconhecimento de agentes estranhos da resposta imune inata: 1. Descreva a imunidade inata, abordando seus componentes: Mecanismos de defesa que estão sempre presentes no organismo, independente do contato com agressores e não se altera após o contato. É representada por barreiras físicas, químicas e biológicas, células especializadas e moléculas solúveis. É a primeira etapa essencial na defesa do hospedeiro contra as infecções. Receptores para microorganismos e células danificadas são expressos nos fagócitos, células dendríticas, linfócitos, epiteliais entre outros. São expressos na superfície celular (TLR); no retículo endoplásmatico (TLR); no citosol, onde funcionam como sensores dos microorganismos citoplasmáticos. PAMP= Padrões moleculares de microrganismo. DAMP= Padrões moleculares associados a danos (o sistema imune inato também reconhece os danos nas células). Componentes: Barreiras Epiteliais; Fagócitos: Neutrófilos e Monócitos/Macrófago; Células Dendríticas; Células Natural Killer; Sistema complemento e citocinas. Os neutrófilos: são o primeiro tipo celular a responder à maioria das infecções, particularmente às infecções bacterianas e fúngicas e, portanto, são as células dominantes da inflamação aguda. As células eliminam as células infectadas com microrganismos intracelulares, bem como células irreparavelmente lesionadas e células tumorais 2. Diferencia imunidade inata de imunidade adaptativa: A imunidade inata é aquela que já nascemos e que está pronta para agir contra agentes invasores, sejam eles bactérias, vírus, etc. Imunidade adquirida é aquela que desenvolvemos à medida em que somos expostos a agentes infecciosos ao longo da vida. A Imunidade Inata é a primeira linha de defesa e responde nas primeiras horas. A imunidade adaptativa se desenvolve posteriormente, após cerca de 4 dias. Diferem na especificidade. Imunidade inata é inespecífica para moléculas compartilhadas por grupos de microrganismos relacionados e moléculas produzidas por células lesadas do hospedeiro e a diversidade é limitada para reconhecimento de moléculas codificadas por genes herdados (da linhagem germinativa). A especificidade imunidade adquirida é para antígenos microbianos e não microbianos e a diversidade é muito ampla com genes dos receptores são formados por recombinação somática de segmentos gênicos nos linfócitos. Além disso os componentes entre essas duas imunidades se diferem. Faz parte da imunidade inata as barreiras as células dendríticas, os monócitos, macrófagos, neutrófilos e células NK. Já os componentes da imunidade adquirida são Linfócitos nos epitélios e circulação; anticorpos secretados nas superfícies epiteliais e circulantes. 3. Quais são as principais células que atuam na imunidade inata? E descreva a morfologia de cada uma dessas células. São os macrófagos, monócitos, neutrófilos, células dendríticas e células NK. Os neutrófilos: O núcleo é segmentado em três a cinco lóbulos conectados; Devido à sua morfologia nuclear, os neutrófilos também são chamados leucócitos polimorfonucleares. O citoplasma contém dois tipos de grânulos ligados à membrana. A maioria desses grânulos, chamados grânulos específicos, estão repletos de enzimas, como lisozima, colagenase e elastase. Os monócitos: Têm núcleos em forma de feijão, citoplasma finamente granular contendo lisossomos, vacúolos fagocíticos e filamentos de citoesqueleto . Os macrófagos: Os macrófagos apresentam uma forma variável, geralmente oval, com contornos irregulares, núcleo numa posição descentrada e citoplasma abundante com grau de vacuolização variável, dependente da formação de vesiculas de pinocitose ou fagocitose. Podem apresentar pseudópodes que resultam da emissão de sistemas de microtúbulos, conferindo-lhes um movimento ameboide e permitindo-lhes direcionar o seu movimento Células dendríticas As DCs têm longas projeções membranosas, são dotadas de capacidades fagocíticas e estão amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, epitélio de mucosa e parênquima de órgão Células NK Linfócitos grandes, contendo numerosos grânulos citoplasmáticos Basófilos Possuem um núcleo segmentado e condensado. São identificados através da coloração por corantes básicos, como o azul de toluidina ou azul de alcian. Existem poucos, mas grandes, grânulos nos basófilos, se comparados aos mastócitos. Mastócitos: Célula globosa. Núcleo central, difícil visualização. Membrana: receptores para IgE. Citoplasma repleto de grânulos. Eosinófilos Núcleo bilobulado; Presença de granulações citoplasmáticas grosseiras e alaranjadas. Menos numerosas e maiores que as granulações neutrófilas, Acidófilas 4. Explique e diferencie as funções dos receptores PAMPS e DAMPS Pamps: - Ácidos nucleicos presentes exclusivamente em micro-organismos - RNA dupla fita (só encontrada em vírus) e DNA bacteriano (plasmídeos) - Proteínas exclusivamente bacterianas - Lipídeos e carboidratos complexos exclusivos de micro-organismos - Lipopolissacarídeos (bactérias gram negativas), ácido lipoteicóico bactérias gram positivas e oligossacarídeos ricos em manose. Flagelina (presente em bactérias móveis) DAMPs: são substâncias endógenas produzidas ou liberadas por células mortas ou danificadas causadas por infecções, por exemplo 5. Explique o processo de reconhecimento padrão na imunidade inata, abordando os principais receptores (Toll, NOD…) Os receptores do tipo Toll constituem uma família de receptores de reconhecimento de padrões expressos em muitos tipos celulares. Esses receptores são encontrados na superfície celular e em membranas intracelulares, sendo assim capazes de reconhecer microrganismos em diferentes localizações celulares. Receptores do Tipo NOD: Proteínas citosólicas diferentes, algumas das quais reconhecem PAMPs e DAMPs, além de recrutarem outras proteínas para formar complexos de sinalização promotores de inflamação. 6. Descreva os componentes celulares que atuam nas barreiras epiteliais: As células epiteliais produzem substância químicas antimicrobianas, sendo os antibióticos peptídicos, chamados defensinas e catelicidinas (tóxico a microrganismos), que destroem as bactérias. A camada de queratina que se acumula externamente devido a morte dos queratinócitos da superfície cutânea bloqueia a penetração microbiana. Muco contendo glicoproteínas chamadas de mucinas impede a invasão microbiana e facilita a remoção de antígenos pela ação ciliar do epitélio Respiratório e peristaltismo intestinal. O epitélio contém linfócitos chamados de linfócitos T intraepiteliais, que pertencem à linhagem das células T. 7. Explique o papel do sistema complemento e suas vias de ativação: O sistema complemento consiste em várias proteínas plásmaticas que atuam promovendo a opsonização (fixação de anticorpos) de microrganismos. Recrutamento de fagócitos para o local da infecção e em alguns casos na destruição direta dos microrganismos. A via clássica age na detecção de anticorpos ligados a superficie de microrganismos. 8. A via alternativa: é desencadeada quando algumas proteínas do complemento são ativadas na superfície dos microrganismos e não podem ser controladas, porque as proteínas reguladoras do complemento não estão presentes nos patógenos (mas estão presentes nas células do hospedeiro). A via alternativa é um componente da imunidade inata. 9. A via clássica: é desencadeada com mais frequência depois que anticorpos se ligam a microrganismos ou a outros antígenos, sendo um componente do braço humoral da imunidadeadquirida. A via da lectina: é ativada quando uma proteína plasmática ligante de carboidrato, a lectina ligante de manose (MBL), liga-se à manose terminal nas glicoproteínas da superfície dos microrganismos. A lectina ativa proteínas da via clássica, mas como é iniciada por um produto bacteriano na ausência de anticorpos, é um componente da imunidade inata. 10. O que são citocinas e como elas agem? São proteínas solúveis que servem de mediadoras nas reações imunológicas e inflamatórias, sendo responsáveis pela comunicação entre leucócitos e entre os leucócitos e outras células. A maioria das citocinas cuja estrutura molecular está definida é chamada, por convenção, de interleucina, o que significa que essas moléculas são produzidas pelos leucócitos e atuam nos leucócitos São produzidas principalmente por macrófagos e DCs teciduais, embora outros tipos celulares, incluindo os mastócitos. As citocinas da imunidade inata exercem vários papéis: indução de inflamação, inibição da replicação viral, promoção de respostas de célula T e limitação das respostas imunes inatas. TNF (Macrófagos, células T): nas células endoteliais promove a ativação (inflamação, coagulação). Nos Neutrófilos: ativação. Muitos tipos celulares: apoptose . IL-1: Células endoteliais: ativação (inflamação, coagulação). Células T: diferenciação de Th17 . 11. Explique o processo de resposta antiviral. Qual é a citocina presente nessa resposta? Defesa contra vírus é um tipo especial de resposta que envolve interferons, células NK e outros mecanismos. São produzidos em resposta a TLR intracelular e outros sensores do RNA viral os IFN-1 que induzem a resistência a infecção e replicação virais, chamada de estado antiviral. IFN tipo I (alfa e beta), são secretados por muitos tipos de células infectadas por vírus. Quando IFN tipo I secretados de células dendríticas ou outras células infectadas se ligam ao receptor IFN em células não infectadas adjacentes, são ativadas vias de sinalização que inibem a replicação viral e destroem genomas virais. Essa ação é a base para o uso do IFN-α para tratar algumas formas de hepatite viral crônica. Tutoria 2 .Entender de que forma ocorre o processo de ativação, maturação e diferenciação das células T: .Citar as funções efetoras das células T: 1. Quais são as funções das células T? As células T efetoras (depois de se diferenciar) podem funcionar em qualquer tecido. As células TCD4 auxiliares expressam moléculas de membrana e secretam citocinas que auxiliam na ativação dos macrófagos; outras secretam citocinas que recrutam os leucócitos e assim estimulam a inflamação; outras permanecem no órgão e auxiliam os linfócitos B se tornarem produtores de anticorpos. Os linfócitos T CD8 destroem células infectadas e tumorais que expressão antígenos associados ao MHC classe 1. 2. Diferencie Linfócito T virgem de Linfócito ativado Os linfócitos T virgens são linfócitos que ainda não foram reconhecidos e circulam por todo o corpo em estado de repouso, pois adquirem as habilidades funcionais apenas ao serem ativados nos órgãos linfoides. Os linfócitos T ativados possuem a capacidade de realizar suas funções especializadas e a capacidade de migrar para qualquer local de infecção ou inflamação. Cada célula T madura a expressa a molécula CD4 ou a CD8, são correceptores que se ligam as moléculas de MHC juntamente com o receptor de células T 3. Descreva o processo de ativação dos linfócitos T: O processo de ativação do linfócito T ocorre nos órgãos linfoides. A primeira etapa ocorre no reconhecimento do antígeno apresentado pela APC (a qual é atraída para o órgão linfoide). O receptor das células T para antígeno (TCR) e o correceptor CD4 ou o CD8 reconhecem, juntos, o complexo formado por antígenos peptídicos e moléculas do MHC nas APC, e esse reconhecimento produz o primeiro sinal, para a ativação das células T. Os sinais bioquímicos que levam à ativação das células T são desencadeados por um conjunto de proteínas que se liga ao TCR para formar o complexo TCR e também pelo correceptor CD4 ou CD8. Ao reconhecer os antígenos e os coestimuladores, as células T expressam proteínas que estão envolvidas na proliferação, na diferenciação e nas funções efetoras das células. 4. Qual a diferença entre MHC de classe 1 e de classe 2? Cite os locais de atuação de cada classe. MHC CLASSE 2: Antígenos proteicos presentes no meio extracelular são englobados por células apresentadoras de antígenos e confinados em vesículas citoplasmáticas, eles são transformados em peptídeos que são apresentados pelas moléculas do MHC classe II. (antígenos de vesículas endossômicas) MHC CLASSE 1: Por sua vez, os antígenos proteicos presentes no citosol são transformados em peptídeos, que são apresentados pelas moléculas classe I. As células T CD4 + reconheçam antígenos ingeridos a partir de microrganismos extracelulares (MHC classe 2), e as células T CD8 + reconheçam peptídeos derivados de antígenos citosólicos ou nucleares (MHC classe 1). 5. Descreva o papel da coestimulação na atividades das células T: São estímulos para células T que agem em conjunto com a estimulação proveniente do antígeno. São eles: proteínas B7 que são expressas na superfície das APC e cuja expressão aumenta quando as APC encontram microrganismos. Essas proteínas são reconhecidas pelo receptor CD28 expressos nas células T. Os sinais gerados pela ligação da proteína B7 com CD28 ATUAM EM CONJUNTO com os sinais gerados pelo reconhecimento do TCR do antígeno apresentado pelas proteínas do MHC nas mesmas células apresentadoras. Essa coestimulação é essencial para ativar o linfócito T VIRGEM. Na ausência dessa sinalização, o reconhecimento de antígeno pelo receptores são insuficientes para ativar a célula. A necessidade de coestimulação assegura que os linfócitos T virgens sejam totalmente ativados pelos antígenos microbianos e não por substâncias estranhas O coestimulador CD40: O Ligante CD40L está presente na superfície das células T ativas e na CD40, localizada na superfície das APC. A PROTEÍNA MAIS IMPORTANTE DE SUPERFÍCIE DAS CÉLULAS T CD4 É O LIGANTE CD40. Após o reconhecimento do antígeno e à coestimulação, o gene do CD40L é transcrito expressando o CD40L na superfície das células t auxiliares. O CD40L liga-se ao seu receptor, a CD40, que é expresso principalmente na superfície de macrófagos, linfócitos B e células dendríticas. O acoplamento do CD40 ativa essas células. A diferenciação de linfócitos TCD8 em linfócitos T citotóxicos completamente ativos, e em células de memória, pode precisar da ativação concomitante das células T auxiliares CD4 +. MHC: APRESENTAM PEPTÍDEO (PEDAÇOS) DOS PATÓGENOS. Os linfócitos não conseguem reconhecer por si só os antígenos; eles necessitam reconhecer os peptídeos. Diferenças: MHC de classe 1 está presente em todas as células nucleadas. MHC de classe 2 está presente em células apresentadoras de antígenos (porque o de classe 2 são de vesículas endossômicos, ou seja, necessita ser fagocitado). 6. O que é a expansão clonal e qual a sua importância? Os linfócitos T ativados pelos antígenos e pela coestimulação começam a proliferar dentro de 1 ou 2 dias, resultando na expansão dos clones específicos para o antígeno. A expansão dos linfócitos T CD4+ É MENOR do que os CD8+. Essa diferença se explica pela diferença de funções dessas células: 1. O LINFÓCITO T CD8 são células efetoras que exterminam as células infectadas por contato direto, e muitos LINFÓCITOS podem ser necessários para destruir grandes quantidades de células infectadas. 2. As células efetoras T CD4 secretam citocinas que ativam outras células efetoras, então só há necessidade de um pequeno número de produtores de citocinas. Dentrode 1 ou 2 semanas após sua ativação, algumas das células T expandidas foram diferenciadas em células efetoras e de memória e a maioria morrerá conforme os estímulos que iniciaram a resposta forem eliminados. 7. Descreva os subgrupos pertencentes às células efetoras da linhagem T auxiliar: As células efetoras diferenciadas surgem dentro de 3 ou 4 dias após a exposição aos microrganismos. Subgrupo TH1: sua PRINCIPAL CITOCINA É O INTERFERON-Y; estimulam a fagocitose mediado por fagócitos e o extermínio de microrganismos, o componente-chave da imunidade mediada por células. O IFN também estimulam a produção de anticorpos que atuam na opsonização do sistema complemento. O IFN-γ também estimula a expressão de moléculas do MHC classe II e de coestimuladores B7 na superfície de macrófagos e células dendríticas, que podem servir para amplificar as respostas das células T. Subgrupo TH2: estimulam a imunidade independente de fagócitos mediada por eosinófilos, a qual é eficaz, sobretudo, contra parasitas helmínticos. As células TH2 produzem interleucina-4, que estimula a produção de anticorpos IgE e interleucina-5, que ativa eosinófilos. A IgE ativa os mastócitos e se liga aos eosinófilos. Essas reações mediadas por mastócitos e eosinófilos IgE- dependentes são importantes na morte de parasitas helmínticos. A IgE reveste os helmintos, os eosinófilos se ligam à IgE, os eosinófilos são ativados para liberar seus conteúdos granulares e as enzimas granulares matam os parasitas. As citocinas da TH2 também ativam macrófagos, porém com outras funções, como a síntese de proteínas da matriz extracelular envolvidas no reparo tecidual. Algumas das citocinas produzidas pelas células TH2, como a IL-4, IL-10 e IL-13, inibem a ativação de macrófagos e suprimem a imunidade mediada pelas células TH1. Subgrupo TH17: As células TH17 induzem a inflamação, que funciona para destruir as bactérias extracelulares e fungos, e pode contribuir para várias doenças inflamatórias. Função: atua na defesa contra bactérias fungos extracelulares. As células TH17 produzem IL 17, que induz secreção de quimiocinas e outras citocinas de diversas células. Também produzem citocinas que recrutam leucócitos, principalmente neutrófilos, para os locais de reconhecimento de antígenos. 8. Qual é o papel da IL-2? É o principal fator estimulador de células T (ATIVAÇÃO, PROLIFERAÇÃO e DIFERENCIAÇÃO), sendo um um fator de crescimento e ativação para todas subpopulações de linfócitos t presentes na resposta imunológica. Também atua estimulando a produção da proteína antiapoptótica BCL-2. 9. Explique a diferenciação das células TCD8+ em linfócitos T citotóxico: A ativação das células TCD8 muita das vezes depende da via de apresentação cruzada e de apresentação de antígenos especializados de células dendríticas e também ajuda dos linfócitos TCD4. A apresentação de antígenos para as células T CD8 + via moléculas de MHC de classe I requer que os antígenos proteicos estejam presentes no citosol das células contendo o antígeno. Apresentação cruzada: Células dendríticas especializadas ingerem as células infectadas, células tumorais ou proteínas expressas por essas células, transferem os antígenos proteicos para o citosol e processam os antígenos para a entrada na via do MHC de classe I. As DCs também proporcionam coestimulação via B7 ou outras moléculas 10. Explique a importância do receptor de quimiocina CCR7? O receptor de quimiocina CCR7 assim como as L-selectinas, é um receptor que direcionam os linfócitos T de memória central. (ligante CCL19 e CCL21 no linfonodo). CCR7 e CXCR5 receptores que atuma na migração. As células T auxiliares modulam negativamente o receptor de quimiocina CCR7 e aumentam a expressão de CXCR5. Como resultado, saem da zona de células T e migram rumo ao folículo, em resposta à CXCL13 secretada pelas células dendríticas foliculares e por outras células presentes no folículo . 11. De que forma ocorre o processo de declínio da resposta imune? O declínio ocorre por um conjunto de fatores: À medida que o antígeno é eliminado e a resposta imune inata associada à exposição ao antígeno diminui, os sinais que normalmente mantêm os linfócitos ativados vivos e proliferando não estão mais presentes. Os fatores de crescimento como a IL-2 estimulam a expressão das proteínas antiapoptóticas Bcl-2 em linfócitos, ativados, mantendo-os vivos. Bcl-XL em linfócitos ativados e essas proteínas mantêm as células viáveis. Conforme o nível de coestimulação e a quantidade de IL-2 disponível diminuem, os níveis das proteínas antiapoptóticas nas células caem. Com isso, as células ativadas morrem. Tutoria 3 1. Comente sobre a etiologia da hanseníase, abordando as características morfofisiológicas do agente causador: Doença infecciosa causada pelo Mycobacterium leprae (também chamada de bacilo de Hansen). São bacilos imóveis Gram positivo e álcool- acidorresistente, não esporulados, aeróbios. Parede celular formada por membrana dupla, sendo a mais externa composta de proteoglicanos e a interna de lipopolissacarídeos. Possuem multiplicação lenta, intracelular obrigatória (por isso não cultiváveis em meios artificiais). Compromete a pele e os nervos periféricos e tem evolução crônica interrompida por surtos reacionais. Homem o reservatório natural do bacilo, embora haja relatos de infecção natural em outros animais. O contágio ocorre de indivíduo para indivíduo. Vias de entrada e de eliminação dos bacilos áreas lesadas da pele ou de mucosas e as vias respiratórias superiores. Necessita de contato prolongado. Infecção → Forma indeterminada (1º fase) forma de hanseníase inicial, todos passam, não tem comprometimento nervoso (a maioria evolui para cura). Caso não evolua para cura, a doença evoluirá para formas clínicas da doença:Tuberculoide (TTp) e virchowiano (Vvp); 2. Quais são os sintomas mais comuns presentes na hanseníase e explique como é realizado o diagnóstico: As primeiras alterações são sensoriais e apresentam-se como distúrbio da sensibilidade térmica e parcialmente dolorosa, que progressivamente é perdida; finalmente, perde-se a sensibilidade tátil. As lesões neurais são mais precoces, assimétricas e agressivas em hansenianos tuberculoides, havendo às vezes necrose caseosa nos nervos lesados. máculas (lesões planas sem relevos) dividida em: Apocrômicas (manchas mais claras que a cor da pele normal) Acrômicas, (desprovidas de melanina) Eritematosas (manchas de cor avermelhada, provocadas pela dilatação dos capilares sanguíneos) Eritêmato-hipocrômicas, de limites imprecisos, com alterações da sensibilidade. Alguns pacientes, aparecem apenas distúrbios da sensibilidade em áreas aparentemente sadias. Nas lesões, existem hiperestesia ou anestesia, anidrose (ausência de suor) e alopecia. As lesões cutâneas são ovalares ou circulares, isoladas ou confluentes, de localização e número variáveis. O diagnóstico: baseado na presença de pelo menos um dos três sinais cardinais: Perda definitiva da sensibilidade em área esbranquiçada ou avermelhada da pele; Nervo periférico espessado ou aumentado, com perda de sensibilidade e / ou fraqueza dos músculos supridos por esse nervo; Presença de bacilos álcool-ácido resistentes em esfregaço de raspado intradérmico. 3. Descreva as formas clínicas da hanseníase: Hanseníase tuberculoide: Máculas em pequeno número e localizadas, indicam resistência e o tipo tuberculoide. Resulta de evolução lenta ou rápida da forma indeterminada. Manifesta-se por lesões de transição ou maculoanestésicas, com expansão das bordas, ficando o limite externo nítido e o interno, impreciso. A periferia é eritematopardacenta ou castanho- violácea,e a superfície é irregular pela presença de pequenas pápulas. A placa apresenta anestesia térmica, dolorosa e tátil. São bem características as lesões “em raquete”, ou seja, uma placa infiltrada da qual emerge filete nervoso superficial espessado, e o “abscesso do nervo”, devido à necrose caseosa do nervo; Acometimento intenso dos troncos nervosos pode levar a incapacidade permanente. Os nervos periféricos, em particular o ulnar, tornam-se espessados e facilmente palpáveis. As alterações neurológicas: são representadas por Distúrbios sensoriais (paresias, paralisias, amiotrofias, mão em garra, pé caído) Tróficos: mal perfurante (Ulceração cutânea que tem tendência a alastrar em profundidade) , reabsorções ósseas, mutilações) Vasomotores (acrocianose). Hanseníase virchowiana: lesões múltiplas, difusas e de limites imprecisos, sendo esperada evolução para o tipo multibacilar. Ao contrário da forma Tuberculóide a hanseníase virchowiana revela macrófagos incapazes de destruir os bacilos, permitindo sua multiplicação intracitoplasmática. Pode iniciar-se diretamente como hanseníase virchowiana, sob a forma de eritema nodoso ou de infiltração difusa. Ou, na maioria das vezes, evolui da forma indeterminada e apresenta-se como máculas hipocrômicas progressivas. Os pacientes inicialmente indeterminados têm, quase sempre, grande número de lesões que, ao se confluírem, conferem aspecto hipocrômico difuso. Seguem-se eritema difuso e pigmentação ferruginosa de quase todo o tegumento. Posteriormente, há infiltração difusa ou localizada, com formação de placas e lesões nodulares: os hansenomas. Esses pacientes são altamente bacilíferos e contagiantes, apresentando reação de Mitsuda negativa. Hanseníase dimorfa: Esse tipo tem comportamento instável do ponto de vista imunitário, com participação variável dos componentes tuberculoide e virchowiano Ela origina-se da forma indeterminada e pode ser crônica ou reacional. O teste de Mitsuda é negativo nos casos que se aproximam do polo virchowiano os quais têm baciloscopia positiva e predomínio de lesões infiltrativas de bordas difusas. Já os dimorfos mais próximos do polo tuberculoide (DT) representam um terço dos casos e mostram reação de Mitsuda fracamente positiva ou duvidosa; a baciloscopia é positiva, porém quantitativamente inferior aos DV. Predominam lesões cutâneas bem delimitadas sobre áreas de infiltração difusa. 4. Comente sobre a profilaxia e o tratamento farmacológico na hanseníase. A profilaxia diante dos casos de hanseníase deve ser realizada por meio da vacinação com a vacina BCG e tratamento dos indivíduos que foram infectados pela Mycobacterium leprae, já que o não tratamento contínuo pode favorecer a transmissibilidade da doença. O tratamento da hanseníase pode ser divido paucibalar e multibacilar. O tratamento paucibalar ocorre quando há a presença de até 5 lesões eritematosas, sendo necessário prescrever Rifampicina e Dapsona. Por outro lado, o tratamento multibacilar ocorra quando há a presença de mais de 5 lesões, sendo necessário prescrever Rifampicina, Dapsona e Clofazimina. Tutoria 4 .Entender o que são imunoglobulinas (estrutura química, classes e funções) .Compreender o processo de ativação e diferenciação dos linfócitos B em imunoglobulinas .Interpretar as correlações existentes entre as imunoglobulinas no contexto de diagnósticos de agentes infecciosos. 1. Diferencie anticorpo de antígeno: Anticorpos são proteínas produzidas pelos plasmócitos (células B diferenciadas) que atuam ligando-se ao antígeno interferindo sua atividade normal ou marcando-os. Antígenos são substâncias estranhas ao organismo que reagem com anticorpos. 2. Descreva a estrutura dos anticorpos: Denominação comum para anticorpo é imunoglobulina (Ig). Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura central simétrica composta de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas. As cadeias leves e pesadas contém aminoácidos em comum, o domínio Ig. O domínio Ig é composto por cadeias polipeptídicas que formam alças. Os aminoácidos localizados nessas alças são responsáveis pelo reconhecimento do antígeno. A região da extremidade aminoterminal é váriavel (variam de acordo com o antígeno. As regiões contantes não variam de acordo com o antígeno, variam de acordo com os anticorpos. Os anticorpos variam de acordo com a composição de aminoácidos da cadeia pesada. Tem se 5 isótipos de anticorpos: imunoglobulina a (IgA), D, E, G, M. Tem se os subtipos de imunoglobulinas. 3. Diferencie as características das regiões variáveis e constantes dos anticorpos: Tanto as cadeias leves quanto as cadeias pesadas consistem em regiões aminoterminais variáveis (denominada V de variáveis porque suas sequências de aminoácidos variam entre os anticorpos produzidos por diferentes clones de células B) que participam no reconhecimento do antígeno e regiões carboxiterminais constantes (denominada C). Cadeia pesada: as regiões aminoterminais variáveis é composta de um domínio Ig e a região C é composta de três ou quatro domínios Ig. Vária em duas formas: uma forma de cadeia pesada ancora os anticorpos ligados à membrana nas membranas plasmáticas dos linfócitos B, e a outra forma é encontrada somente nos anticorpos secretados. Cadeia leve: é composta de uma região V de domínio Ig e uma região C de domínio Ig. Região C da cadeia leve não participa das funções efetoras. A região V (variável) de uma cadeia pesada e a região V adjacente de uma cadeia leve formam um sítio de ligação ao antígeno. As regiões hipervariáveis: As alças hipervariáveis podem ser imaginadas como semelhantes a “dedos” protuberantes de cada domínio variável, com três dedos da cadeia pesada e três dedos da cadeia leve permanecendo unidos para formar o sítio de ligação do antígeno. FAB: constituem o sítio de ligação. É constituido de uma cadeia leve e uma porção de cadeia pesada Fc: promove a ação efetora do anticorpo, pois interage com outras células e ou proteínas dos sistm. Imunológico. 4. Explique o que são os anticorpos monoclonais: Anticorpos monoclonais é uma coleção pura de moléculas de anticorpos idênticos que apresentam a mesma especificidade. 5. Descreva a síntese, montagem e expressão dos anticorpos: A primeira célula da medula óssea a se comprometer com a linhagem de células B é chamada de célula pró- B. Após a produção de Ig nessas células, elas se diferenciam e passam a ser chamadas de células pré-B. Após um período de expressão de inúmeras proteínas de membrana, essas células se diferenciam em células B imaturas que serão maturadas após chegarem nos órgãos linfoides periféricos. Quando chegarem nesses órgãos, as células B imaturas passam a ser denominadas de células B maturas. 6. Diferencie as respostas imunes T-dependentes e T-independentes: As respostas de anticorpo são T-dependentes ou T-independentes, dependendo da natureza do antígeno e do envolvimento de células T auxiliares. As respostas aos antígenos proteicos requerem ajuda da célula T, de modo que esses antígenos são chamados T-dependentes. O termo linfócitos T auxiliares surgiu a partir da observação de que as células T estimulam (ou ajudam) os linfócitos B a produzirem anticorpos. Nas respostas T-dependentes, algumas células B ativadas começam a produzir anticorpos distintos da IgM, num processo denominado troca (switching) de isotipo (classe) de cadeia pesada. Conforme a resposta se desenvolve, células B ativadas produzem anticorpos que se ligam aos antígenos com afinidade crescente, e essas células B vão progressivamente dominando a resposta; esse processo é chamado maturação de afinidade. As células T auxiliares estimulam a produção de plasmócitos de vida longae a geração de células B de memória. Antígenos multivalentes com determinantes repetitivos, como polissacarídeos, podem ativar as células B sem ajuda da célula T. Esses antígenos são chamados T-independentes. As respostas T independentes são rápidas, porém relativamente simples, consistindo principalmente em anticorpos IgM de baixa afinidade, enquanto as respostas T-dependentes são mais lentas, porém mais potentes e “sofisticadas”. 7. Explique a função das principais imunoglobulinas: IgA: Principalmente dímero; também monômero, trímero. Segunda mais comum no soro. IgA é a principal classe de Imunoglobulina em secreções – lágrimas, saliva, colostro, muco. Uma vez que é encontrada em secreções IgA secretora é importante na imunidade local (de mucosa) . IgA PASSADO NA AMAMENTAÇÃO. IGg: Monômero. A mais versátil imunoglobulina porque é capaz de realizar todas as funções das moléculas de imunoglobulinas. IgG é a principal Ig no soro - 75% das Ig do soro são IgG. É o anticorpo principal nas respostas imunes secundárias. IgG é a principal Imunoglobulina em espaços extra vasculares. Transferência placentária - IgG é a única classe de Ig que atravessa a placenta. A transferência é mediada pelo receptor da região Fc do IgG nas células placentárias. IgM: Pentâmero. É encontrada principalmente no meio intravascular, IgM é a primeira Ig a ser feita pelo feto e a primeira Ig a ser feita por uma célula B virgem quando é estimulada pelo antígeno. Como consequência da sua estrutura pentamérica, IgM é uma boa Ig fixadora do complemento. Assim, anticorpos IgM são muito eficientes em levar à lise de microrganismos. PASSADA PELA AMAMENTAÇÃO. IgE: Monômero. IgE é a Ig sérica menos comum uma vez que se liga fortemente com receptores de Fc em basófilos e mastócitos mesmo antes da interação com o antígeno. Envolvida em reações alérgicas – Como consequência da sua ligação a basófilos e mastócitos, IgE é envolvida em reações alérgicas. Ligação do alergeno à IGe nas células resulta na liberação de vários mediadores farmacológicos que resulta em sintomas alérgicos. IgE também participa em doenças parasitárias por helmintos. Uma vez que os níveis sorológicos de IgE aumentam em doenças parasitárias, a quantificação dos níveis de IgE auxilia no diagnóstico de infecções parasitárias. Eosinófilos têm receptores de Fc para IgE e a ligação de eosinófilos a helmintos cobertos por IgE resulta na morte do parasita. 8. Explique o efeito hapteno-carreador: O termo hapteno é designado a toda espécie molecular não imunogênica ao receptor, que se combina com uma macromolécula imunogênica carregadora ("carrier") sendo capaz de licitar uma resposta imune específica no hospedeiro. Moléculas muito pequenas podem ser antigênicas desde que ligadas a moléculas maiores. Nesse caso, a molécula pequena é denominada hapteno, e a outra, carreador. O sistema imunitário não reconhece o antígeno como um todo, mas apenas partes da molécula, denominadas epítopos ou determinantes antigênicos 9. Explique as bases estruturais e químicas da antigênica: Os sítios de ligação antigênica de muitos anticorpos são superfícies planares que podem acomodar epítopos de macromoléculas, permitindo que os anticorpos se liguem a grandes macromoléculas. O reconhecimento dos antígenos pelos anticorpos envolve ligação não covalente e reversível, incluindo forças eletrostáticas, pontes de hidrogênio e interações hidrofóbicas. A força de ligação entre um único sítio entre um anticorpo e um antígenos é denominada afinidade, que, quando analisada em conjunto, é chamada de avidez. Tutoria 5 .Conhecer a fisiopatologia, etiologia, transmissão e profilaxia da toxoplasmose: .Entender as formas clínicas da toxoplasmose: .Conhecer as bases do diagnóstico e tramamento. .Compreender a resposta imune contra a toxoplasmose. 1. Comente sobre a etiologia da toxoplasmose, abordando as características morfofisiológicas do agente causador: O Toxoplasma é um protozoáriO. Em humanos, são encontradas apenas duas formas do agente: forma mais frequente e de rápida proliferação (taquizoíto); forma de proliferação lenta (bradizoíto). É INTRACELULAR OBRIGATÓRIO. Para isso, penetra ativamente em células de animais de sangue quente. Prolifera por fissão binária (célula se rompe). O parasito não é cultivável em meio acelular. NECESSITA de infecção em animais de laboratório ou em cultura de células para ser isolado. Estrutura: Ultraestrutura possui película composta por três membranas e interrompida. O núcleo é geralmente central e não tem nucléolo. Organelas: mitocôndrias, grânulos densos, complexo de Golgi, retículo endoplasmático abundante e uma organela de reserva de energia, o apicoplasto. O parasito penetra na célula hospedeira ativamente injetando praticamente toda a sua estrutura no vacúolo parasitóforo. O vacúolo parasitóforo é híbrido, sendo constituído por proteínas do parasito e do hospedeiro. No interior da célula, ocorrem modificações estruturais no parasito, com início de sua proliferação. Como a membrana externa é híbrida, não ocorre fusão com lisossomos primários nem acidificação do vacúolo. A membrana do vacúolo funde-se também com o retículo endoplasmático da célula hospedeira, evadindo- se novamente do sistema lisossômico. Dentro da célula: duas formas de multiplicação, a rápida ou a lenta. Taquizoítos: São formas de proliferação rápida. Rompem a célula hospedeira e logo penetram em outras células. Bradizoítos: são as formas de proliferação lenta. Dividem-se vagarosamente, mas chegam a número elevado, com centenas de parasitos por célula. Bradizoítos formam cistos teciduais e podem perdurar por anos no hospedeiro. Os mecanismos envolvidos na redução da velocidade de crescimento e de virulência do parasito não são bem conhecidos. EXISTEM Várias linhagens de toxoplasma, diferentes em virulência e patogenicidade. As linhagens I e III são as principais e mais virulentas, enquanto a II é mais benigna. Existem também linhagens híbridas, que tendem a ter maior virulência e patogenicidade em certas condições, especialmente na região Amazônica. Nas América do Sul e do Norte, as linhagens híbridas têm sido reconhecidas com maior frequência, mostrando que o agente sofre recombinação genômica. 2. Explique o ciclo biológico do Toxoplasma gondii: Hospedeiro definitivo: Em felinos, o Toxoplasma gondii faz seu ciclosexuado no epitélio intestinal, culminando com a liberação de oocistos, formas de grande resistência ambiental que contêm oito esporozoítos, os quais podem permanecer viáveis no solo e contaminar água e alimentos, veículos de transmissão da infecção. Hospedeiro intermediário: em animais de sangue quente, inclusive seres humanos, a infecção ocorre pela ingestão do agente nas suas formas de resistência, cistos e oocistos, que são liberados após digestão no intestino do hospedeiro. Ocorre a liberação do parasito: processo no qual a digestão gástrica é importante, bradizoítos e esporozoítos atravessam as células intestinais e são amplamente disseminados no hospedeiro, livres ou em células infectadas. Como hospedeiro intermediário, o homem pode infectar-se de várias formas Formas de infecção: Principais são a ingestão de carnes cruas ou pouco cozidas contendo cistos teciduais e ingestão de água ou alimentos crus contaminados com oocistos. A ocorrência de microepidemias é frequente em empresas, escolas e famílias, sugerindo-se nesses casos a transmissão por oocistos, que têm maior disseminação ambiental. Outras formas de transmissão são: transplacentária, que ocorre pela proliferação de taquizoítos nas células da placenta de mães com infecção aguda; transfusão de sangue e hemoderivados; órgãos transplantados contendoo agente, está cada vez mais importante pelo aumento de transplantes feitos atualmente. Não há comprovação da transmissão direta homem-homem, nem através de contato sexual. O parasito pode infectar qualquer célula, mas é mais encontrado em células estáveis, como neurônios e células musculares estriadas, tanto cardíacas como esqueléticas. Após intensa proliferação inicial e controle da infecção, o parasito permanece latente em forma de cistos teciduais, que podem ser encontrados em qualquer órgão, mas principalmente no sistema nervoso central, no coração e em músculos esqueléticos. Nos estados de imunodepressão (sistema imunológico está ineficiente), os cistos latentes liberam os agentes, que proliferam rapidamente e causam novas lesões. 3. Explique a resposta imune contra a toxoplasmose: A reação inflamatória inicial é pouco eficiente contra a infecção, já que o agente não ativa o sistema complemento. Não é passível de fagocitose por neutrófilos na ausência de anticorpos. Rápida penetração em células vizinhas oferece pouco tempo para combate pela resposta inata e por neutrófilos. Com o progredir da infecção e em consequência da exposição aos antígenos do parasito, surge resposta imunitária humoral e celular eficaz no controle das formas rápidas de proliferação do parasito. A interrupção da proliferação de taquizoítos depende da linhagem infectante e resulta da ativação de macrófagos e de células NK, da produção de IL-12, IFN-γ, IL-2 e TNF-α por linfócitos T, da geração de radicais livres de NO e O2, e do repertório HLA-Dq1 e Dq3 do hospedeiro, que interferem na resposta imunitária. Quando a resposta imunitária é adequada, ocorre formação de cistos de T. gondii, que não rompem a célula hospedeira; permanecendo viáveis, não suscitam resposta inflamatória em torno da célula infectada. Formação de anticorpos anti-T. Gondii: rápida e intensa de IgG e IgM. A resposta humoral persistente deve-se a exposição contínua a antígenos, tanto pela infecção aguda como por novas infecções, que são rapidamente controladas. Importância do sistema complemento: na presença dele os anticorpos são capazes de agredir e destruir as formas extracelulares do parasito e de induzir a fagocitose por macrófagos e neutrófilos, com formação de vacúolo fagocítico, fusão de lisossomos e acidificação do meio, o que leva a lise rápida do agente. A resposta imunitária não consegue eliminar os cistos teciduais, INDEPENDENTE DA SUA EFICIÊNCIA. A presença de antígenos do parasito ou de imunocomplexos pode provocar vasculite ou glomerulopatia. No paciente imunocompetente, a imunidade contra o T. gondii é eficiente na prevenção de reinfecções, embora incapaz de destruir os cistos teciduais. 4. Como é o mecanismo de funcionamento do teste ELISA? O ELISA é um teste sorológico imunoenzimático cuja metodologia se baseia em reações antígeno-anticorpo detectáveis através de reações enzimáticas. Existem vários modelos de testes de ELISA em sua forma mais simples, chamada ELISA indireto, um antígeno aderido a um suporte sólido (placa de ELISA) é preparado. A seguir coloca-se sobre este os soros em teste ( ex. soro humano), na busca de anticorpos contra o antígeno. Se houver anticorpos no soro em teste ocorrerá a formação da ligação antígeno-anticorpo, que posteriormente é detectada pela adição de um segundo anticorpo dirigido contra imunoglobulinas da espécie onde se busca detectar os anticorpos (humana, no caso), a qual é ligada à peroxidase. Este anticorpo anti-IgG, ligado à enzima denomina-se conjugado. Ao adicionar-se o substrato apropriado para a enzima observa-se uma reação colorida. Tutoria 6 .Diferenciar as formas de imunidade ativa e passiva. .Estudar a composição de plasmas convalescentes e seus mecanismos de respostas imunológicas .Compreender os diferentes mecanismos de imunização por vacinas 3. Qual a diferença entre imunidade ativa e passiva? Imunidade passiva: Proteção temporária contra infecções e a eliminação de toxinas: à medida que os anticorpos são usados por associação ao antígeno ou são catabolizados do modo normal, há perda dessa proteção. Obtidas por administração de anticorpos isolados do plasma de um indivíduo com alto título de anticorpos contra o patógeno ou de um animal hiperimunizado. Uso por meio de antivenenos quando é necessário um efeito terapêutico imediato para um acontecimento geralmente raro, como uma picada de cobra, e à profilaxia de algumas infecções virais, incluindo citomegalovírus e raiva. Imunidade Passiva Natural: Aquisição de anticorpos maternos. anticorpos IgG maternos adquiridos por transferência placentária, e a proteção do neonato, por absorção intestinal de imunoglobulinas do colostro. Via aleitamento (amamentação): A principal imunoglobulina no leite é a IgA secretora, que não é absorvida pelo bebê, mas permanece no intestino e protege as superfícies mucosas. Imunidade Ativa: forma de imunidade adaptativa que é induzida pela exposição a um antígeno estranho e ativação de linfócitos e na qual o indivíduo imunizado tem papel ativo na resposta ao antígeno. Esse tipo contrasta com a imunidade passiva, na qual um indivíduo recebe anticorpos ou linfócitos de outro indivíduo que foi previamente imunizado de maneira ativa 4. Qual a diferença entre vacina inativada e atenuada? Vacinas inativadas: são constituídas por organismos intactos, porém mortos. Mais segura que a vacina atenuada. Menos eficaz que a vacina atenuada. Vacinas atenuadas: microrganismos intactos que foram tratados de modo a serem atenuados. Os microrganismo podem ser reativados !!!. A grande vantagem das vacinas microbianas atenuadas é a indução de todas as respostas imunes inatas e adaptativas (tanto humorais como celulares) que o microrganismo patogênico induziria, sendo assim a forma ideal de indução de imunidade protetora. 5. Comente sobre as vacinas bacterianas: As vacinas bacterianas podem ser constituídas por células inteiras inativadas, por subunidades que se caracterizam por estruturas que fazem parte da célula bacteriana. Podem também constituir vacinas bacterianas, moléculas purificadas como polissacarídeos capsulares, proteínas nativas ou mesmo recombinantes. 6. Diferencie a vacina de RNA e DNA: Vacinas de DNA: A inoculação de um plasmídeo contendo DNA complementar codificador de um antígeno proteico leva a respostas imunes humorais e celulares contra esse antígeno . Vacina de RNA: o RNA mensageiro que codifica proteínas virais de interesse é produzido in vitro e incorporado em lipossomos ou em micropartículas. A inoculação dessas partículas ou lipossomos no animal resulta em transporte do mRNA para o interior das células, onde ocorre a tradução e produção da proteína. Esta proteína é, então, apresentada ao sistema imunológico, resultando em estimulação de resposta humoral e celular. 7. Como funciona a vacina de proteína recombinante? O princípio das vacinas de proteínas recombinantes, ou proteicas/subunidades, fundamenta-se em levar partículas virais, como fragmentos de proteínas de vírus, diretamente para o organismo. Essas proteínas são reconhecidas pelo sistema imune como agentes patogênicos virais e, consequentemente, induzem uma resposta imunológica diante dessa “infecção”. 8. Comente sobre as vacinas de vetor viral: As vacinas de vetor viral funcionam como vetores a partir de vírus com genomas de RNA e DNA. Apesar de sua eficácia para transportar o material genético para o interior das células, alguns vírus apresentam um papel patogênico, e os riscos de infecção e toxicidade devem ser levados em consideração. Tutoria 7 .Estudar a fisiopatologia do vírus HIV, abordando a etiologia, transmissão e profilaxia: .Compreender o diagnóstico e o tratamento especializado (necessidade de acompanhamento). .Estudar a resposta imunediante da infecção pelo HIV. 1. Diferencie infecção por HIV e AIDS: O HIV é o vírus da imunodeficiência. A AIDS é o estágio avançado da doença, caracterizada por alta carga viral, baixa contagem de linfócitos T CD4 e doenças oportunistas. 2. Explique como ocorre a transmissão do vírus HIV: O HIV é transmitido por secreções sexuais e por sangue ou outros fluidos biológicos. Embora em algumas regiões haja maior frequência de transmissão por relações sexuais entre homens, globalmente a maioria das infecções ocorre por contatos heterossexuais. Em crianças, na maioria das vezes a transmissão se dá a partir da mãe infectada, durante a gestação, o parto ou a amamentação. Transmissão do HIV para o feto ou recém-nascido mudou radicalmente devido aos avanços no conhecimento dessa doença e instituição da terapia antirretroviral administrada às mulheres infectadas pelo HIV ou com AIDS durante a gestação . 3. Comente sobre a estrutura viral do HIV: Vírus envelopado: o envelope é composto por uma bicamada lipidica e proteínas do envelope gp 120 ligada a gp 41 principalmente (interage com receptores das células alvo). Capsídeo composto por capsômeros protege o material genético. Contém duas fitas simples de RNA como material genético. Possui a enzima transcriptase reversa. Genoma retroviral permite suas altas taxas de recombinação genética. O DNA retroviral se integra no DNA da célula hospedeira, garantindo proteção contra a degradação por nucleases celulares, tornando-se parte do genoma humano. O HIV-1 é um vírus RNA que se integra ao DNA da célula hospedeira por intermédio de DNA proviral. 4. Explique o processo de replicação viral: O vírus encontra uma célula suscetível a gp120 interage o receptor CD4. Essa interação leva a alterações na conformação da gp120, expondo regiões da gp120 que funcionam como sítio de ligação a correceptores, os receptores de quimiocinas (CCR5 nos macrófagos ou CXCR4 linfócitos T). Ocorre então a aproximação do vírus com a membrana da célula. Ocorre a fusão das membranas do vírus e da célula formando um poro de fusão. A fusão das membranas possibilita a translocação do nucleocapsídio viral para dentro do citoplasma celular. Ocorre a liberação do RNA genômica e inicia-se a transcrição reversa. A enzima viral Transcriptase Reversa sintetiza fita dupla de DNA proviral usando como molde o RNA genômico viral. A transcriptase utiliza como primer a molécula de RNA transportador de lisina. DNA proviral formado, juntamente com outras proteínas virais, migram para o núcleo. A interação vírus e DNA: A integrase é a enzima que catalisa a ligação do DNA proviral ao DNA cromossômico da célula hospedeira, permitindo a formação do provírus. A integração do DNA proviral se dá em duas fases. A enzima integrase reconhece o DNA proviral, se liga a este e cliva a região 3 das LTR das duas extremidades, extraindo os dois últimos nucleotídios e expondo um novo grupo hidroxila. A segunda fase é da transferência de cadeia ou de ligação ao DNA do hospedeiro. O complexo de pré- integração alcança o núcleo e o DNA proviral é inserido dentro do genoma da célula hospedeira. A inserção do DNA proviral ocorre de maneira aleatória, mas parecem existir locais preferenciais para a integração. Com o DNA viral inserido no DNA da célula, a célula passa a transcrever o DNA produzindo várias moléculas de RNA viral. Essa transcrição ocorre com a RNA polimerase da célula, usando energia da célula, usando os nucleotídeos da célula. As moléculas de RNA migram para os ribossomos da célula para serem traduzidos. Parasitando a maquinaria celular. A tradução gera 3 grupos de proteínas: proteínas do envelope, do capsídeo, e a transcriptase reversa. As proteínas precursoras do envelope viral são produzidas no retículo endoplasmático As proteínas do envelope vão se dirigir para a membrana plasmática. Os capsômeros, que são as proteínas dos capsídeos, a enzima transcriptase reversa e as moléculas de RNA viral vão se unir para montar novos vírus. Como resultado a célula se torna uma fábrica de vírus, e perde sua função. Ela passa a seguir as regras do DNA viral. O vírus sai da células por brotamento, sem rompê-la, levando com ele as proteínas do envelope. Então o vírus sai levando um pedaço da membrana plasmática com as proteínas do envelope viral. Por isso a composição do envelope é semelhante a membrana plasmática, porque ele deriva da membrana. Esse vírus que sai é denominado vírion. Maturação: Durante ou logo após sua liberação a partir da membrana plasmática da célula hospedeira, o vírus sofre processo de maturação, sem o qual a partícula viral recém-formada não seria infectante. A enzima viral protease torna-se ativada e cliva as poliproteínas precursoras p55gag e p160gag-pol. 5. Explique o processo de infecção do HIV em indivíduos que não realizam o tratamento adequado: História natural da doença. 6. Explique o funcionamento dos antirretrovirais: O tratamento é recomendado para todas as pessoas HIV positivo, independente da contagem de linfócitos, com o objetivo de reduzir a transmissibilidade. A terapia inicial deve sempre incluir combinações de três antirretrovirais, sendo dois Inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos (ITRN)/Nucleosídeos análogos (ITRNt) associados a um inibidor de Transcriptase reversa não nucleosídeo (ITRNN). Basicamente, o tratamento do HIV consiste no uso de fármacos inibidores de enzimas: transcriptase reversa, integrase e protease. 7. Explique a resposta imune diante da infecção pelo vírus HIV: O vírus promove a destruição de linfócitos T CD4 de memória específicos contra o HIV, além de limitar a produção de linfócitos T CD4 naive. Os linfócitos T CD4 são destruídos por citotoxicidade celular dependente de anticorpos, autoimunidade, efeito citopático viral, formação de sincícios por aglutinação de células infectadas e não infectadas e por apoptose. A apoptose represente importante mecanismo de destruição de linfócitos T CD4+: linfócitos ativados expressam mais Fas e Fas-L (Fas-L induz a apoptose no TCD8); a protease do HIV inativa a proteína antiapoptótica Bcl-2 da célula hospedeira; Os linfócitos T CD4 + estão funcionalmente alterados pela infecção pelo HIV, havendo diminuição da produção de interleucina-2, diminuição da diferenciação celular, e tendência dos linfócitos de se diferenciarem no fenótipo TH0, produzindo citocinas formadas pelos clones TH1 (interleucina-2, fator de necrose tumoral- e interferona- ) e pelos clones TH2 (interleucina-4, interleucina-5, interleucina-10 e interleucina-13) Os linfócitos T CD8: Também se evidencia a apoptose nos linfócitos T CD8, uma vez que o aumento da expressão de Fas-L na superfície de linfócitos T CD4 leva-os a interagir com receptores Fas dos linfócitos T CD8, e as glicoproteínas do envelope viral interagem com receptor de quimiocina CXCR4 de linfócitos T CD8 não infectados induzindo-os à apoptose. Do mesmo modo, os linfócitos T CD8 apresentam redução de sua ação citotóxica por diminuição da produção de perforinas, menor expressão de Fas-L, induzindo menos apoptose em células infectadas, além de imunodesregulação, com diminuição das respostas citotóxica e supressora com expansão e desaparecimento de clones específicos. Para que as células dendríticas possam ser ativadas e exercer sua função de forma adequada, é necessária a interação com linfócitos T CD4, por intermédio do CD40-CD40 L. As T CD4 ativadas, expressam moléculas responsáveis pelo segundo sinal estimulatório para linfócitos T CD8. Portanto, a disfunção de linfócitos T auxiliares causada pelo HIV pode impedir a ativação adequada dos linfócitos T CD8 pelas células dendríticas. 8. O que é a janela imunológica do HIV? O períodoentre a transmissão e a identificação da soroconversão é denominado janela imunológica ou biológica. O HIV já pode ser transmitido, mesmo nos casos em que o resultado do teste que detecta anticorpos anti-HIV for não reagente. Tutoria 8 .Estudar os mecanismos imunológicos das reações de hipersensibilidade: .Conhecer a abordagem terapêutica diante das reações de hipersensibilidade: .Estudar as principais causas e manifestações clínicas: 1. O que é hipersensibilidade? Uma reação excessiva ou inadequada. 2. Diferencie a resposta imediata (TIPO 1) e tardia (TIPO 4): Hipersensibilidade imediata (tipo I): começa rápido, em minutos após o desafio com o antígeno em um indivíduo previamente sensibilizado. É causada por anticorpos IgE específicos para antígenos ambientais; Agrupadas como alergia ou atopia, e quando agudas anafilaxia, são normalmente causadas pela ativação de células Th2 produtoras de IL-4, IL-5 e IL-13, e pela produção de anticorpos IgE que ativam mastócitos e eosinófilos e induzem inflamação. Hipersensibilidade tardia: Hipersensibilidade mediada por células T. A lesão tecidual pode ser causada por linfócitos T que induzem inflamação ou matam diretamente as células-alvo. O principal mecanismo envolve a ativação de células T CD4 , as quais secretam citocinas que promovem inflamação e ativam leucócitos, principalmente neutrófilos e macrófagos. Os linfócitos T citotóxicos contribuem para a lesão tecidual em algumas doenças. 3. Explique cada uma das reações de hipersensibilidade: Reação de hipersensibilidade tipo 1: é imediata. Envolve a produção de IGE. Para ocorrer deve haver sensibilização. A célula dendrítica apresenta os alérgenos aos linfócitos T CD4 os quais se diferenciam em Th2 e Tfh. Os linfócitos Tfh ativam os linfócitos B. O linfócito B passa a produzir o IgE que liga-se a receptores Fc específicos presente nos mastócitos teciduais e ativa a célula mediante a ligação do mesmo antígeno que foi apresentado para a sensibilização. Reação de hipersensibilidade tipo 2 Doenças Causadas por Anticorpos contra Células Fixas e Antígenos Teciduais: doença pode ser causada por opsonização e fagocitose cujo os anticorpos que se ligam a antígenos da superfície celular podem opsonizar diretamente as células ou ativar o sistema complemento, resultando na produção de proteínas do complemento que opsonizam as células, sendo fagocitadas. Inflamação: Os anticorpos depositados nos tecidos ativam o complemento, levando à liberação de produtos de clivagem, como o C5a e o C3a, que recrutam neutrófilos e macrófagos, causam lesão, como por exemplo a glomerulonefrite. Funções celulares anormais: Os anticorpos se ligam a receptores das células, impedindo a função desse receptor, ou causando a ativação dele, como por exemplo a doença de Graves (anticorpo estimula receptor da tireoide na ausência de hormônio). Reação de hipersensibilidade tipo 3 por Imunocomplexos: complexos de anticorpos e antígenos podem ser formados na circulação e se depositar nas paredes dos vasos sanguíneos, onde induzem inflamação. Exemplo a doença do soro. Exemplo a doença do soro em que anticorpos ligam-se e formam complexos com o antígeno circulante os complexos induzem inflamação rica em neutrófilos Como os complexos são frequentemente depositados em pequenas artérias, glomérulos renais e sinóvia das articulações, as manifestações clínicas e patológicas mais comuns são vasculite, nefrite e artrite. Reação de hipersensibilidade tipo 4 causada por linfócitos: Os linfócitos T provocam lesão tecidual pela produção de citocinas que induzem inflamação ou pela destruição direta das células-alvo. TCD4 e subpopulação Th1 e Th17 e linfócito TCD8. 4. Comente sobre os fatores genéticos e ambientais que influenciam nas reações de hipersensibilidade: Susceptibilidade Genética: A propensão ao desenvolvimento de alergias é influenciada pela herança de vários genes. 5. Como é realizado o teste de alérgenos? 6. Explique como ocorre o choque anafilático: Tutoria 9 .Conhecer os processos que resultam na resposta autoimune: .Estudar os mecanismos gerais farmacológicos dos imunossupressores: .Entender os testes de diagnóstico apresentados no problema e o porquê foram utilizados 1. O que é a tolerância imunológica e qual a sua importância? 2. Diferencia a tolerância central e periférica das células T e B: 3. Qual a diferença na resposta das células B com alta avidez e baixa avidez? 4. Onde se desenvolvem as células Treg e como elas atuam na autoimunidade? 5. O que é anergia? 6. Explique como a lúpus se desenvolve: 7. Comente sobre o diagnóstico das doenças autoimunes:
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